PL125675B1 - Process for preparing optically active derivative of 1,3,2-oxazaphosphorinane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej 1,3,2-oksazafosforina- nu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub acylowa, a zwlaszcza grupe 2-chloroetylowa.Wytwarzane wedlug wynalazku enancjomeryczne pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu oprócz cyklofosfa- midu sa zwiazkami nowymi. Cykliczny uklad 1,3,2- -oksazafosforinanu jest z farmakologicznego punk¬ tu widzenia istotnym elementem budowy grupy cy- totoksycznych leków alkilujacych, takich jak 2-[bis- -(2-chloroetylo)amino]-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (cyklofosfamid), 2-(2-chloroetyloamino)-2-okso-3-(2- -[bis-(2chloroetylo)amino]-2-okso-3-(2-chloroetylo)- -1,3,2,-ok^azafosforinan (Trofosfamid).Szereg nowych polaczen wprowadzonych do lecz¬ nictwa badz znajdujacych sie w stadium badan kli¬ nicznych, jak np. 2-(2-metanosulfonoksyetyloamino)- -2-okso-3-(2-chloroetylo)-l,3,2-oksazafosforinan (sul- fosfamid) równie charakteryzuje sie obecnoscia u- kladu 1,3,2-oksazafosforinanowego. Znane sa przy¬ klady leków, których enancjomery wykazuja zróz¬ nicowana aktywnosc farmakologiczna. Stosowany w terapii nowotworów lek L-3-p-bis-(2-chloroetylo)- -aminofenyloalanina wykazuje wysoki stopien ak¬ tywnosci, podczas gdy odmiana prawoskretna nie jest czynna. Wstepne badania enancjomerów cyklo- fosfamidu prowadzone na przeszczepialnych nowo¬ tworach zwierzecych wykazaly wieksza aktywnosc 10 20 25 30 cytotoksyczna jednego z enancjomerów tego leku.Znane sa z opisów patentowych nr 100390, 109108 metody wytwarzania optycznie czynnych enancjo- merycznych zwiazków pochodnych 1,3,2-oksazafos¬ forinanu polegajace na syntezie optycznie czynnych diastereoizomerycznych pochodnych 1,3,2-oksazafos- farinanu zawierajacych chiralny podstawnik przy egzo- lub endocyklicznym atomie azotu, który jest usuwany po rozdzieleniu optycznie czynnych diaste¬ reoizomerycznych zwiazków. Optycznie czynne dia- stereoizometryczne pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu wytwarza sie w tym przypadku w reakcjach dwu- chlorobezwodników kwasu fosforowego z optycznie czynnymi N-podstawionymi 3-aminopropanolami.W kazdej z tych reakcji otrzymuje sie po rozdzie¬ leniu równe ilosci optycznie czynnych diastereoizo- merów, z których jeden jest niepozadanym pro¬ duktem ubocznym, poniewaz wytwarzany z niego optycznie czynny enancjomer posiada nizsza war¬ tosc farmakologiczna.Celem wynalazku jest opracowanie nowej stereo- . selektywnej metody syntezy optycznie czynnych zwiazków zawierajacych uklad 1,3,2-oksazafosfori¬ nanu pozwalajacej na zwiekszenie zawartosci poza¬ danego optycznie czynnego diastereoizomeru, w mie¬ szaninie poreakcyjnej do 60% w porównaniu do do¬ tychczasowych stosowanych metod, w których osia¬ ga sie do 50% zawartosci tego produktu. Badanie aktywnosci przeciwnowotworowej na przeszczepial- nym nowotworze ADJ/PC6 u myszy wykazaly, ze 125 675125 675 3 4 lewoskretna forma (—)-[bis(2-chloroetylo)amino]-l,3, •2-oksazafosforinanu [(—)Cyklofosfamid] posiada dwukrotnie wieksza aktywnosc od formy prawo- : skretnej. i Stwierdzono, ze? wedlug wynalazku otrzymuje sie ' ..enancjomery -o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 ^* maja wyzej podane znaczenie poprzez reakcje op¬ tycznie czynnego zwiazku o wzorze 2, gdzie Rx oznacza chiralny podstawnik ulegajacy wodorolizie, np. l-(2-naftylo)-etylowy, l-(l-naftylo)etylowy naj¬ korzystniej podstawnik metylo-benzylowy z PC?3 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na tak otrzymana mieszanine optycznie czynnych dia¬ stereoizomerów o wzorze 3, gdzie Rx ma wyzej po¬ dane znaczenie, dziala sie chlorowodorkiem aminy lub amina o wzorze ogólnym HNRiR2, w której R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub acylowa a zwlaszcza 2-chlofoetylowa. Tak otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji utleniania za po¬ moca wodoronadtlenku t-butylu wedlug znanych za¬ sad, a nastepnie po wyodrebnieniu optycznie czyn¬ nego diastereoizomeru wystepujacego w przewadze poddaje sie go katalitycznej redukcji wodorem w znany sposób. Izolowanie optycznie czynnego diaste¬ reoizomeru wystepujacego w przewadze prowadzi sie jedynie w przypadku, gdy konieczne jest aby wytworzony zwiazek posiadal 100% czystosci optycz¬ nej. W przypadku redukcji mieszaniny optycznie czynnych diastereoizomerów otrzymuje sie enancjo¬ mery o stopniu czystosci optycznie zaleznej od sto¬ sunku diastereoizomerów w mieszaninie.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie wy¬ stepowaniem zjawiska indukcji asymetrycznej.W wyniku reakcji otrzymuje sie mieszanine optycz¬ nie czynnych diastereoizomerów, z których jeden wystepuje w przewadze co prowadzi do otrzyma¬ nia zwiekszonej ilosci pozadanego enancjomeru w porównaniu do znanych metod. Otrzymane wedlug wynalazku zwiazki mozna poddac alkilowaniu, acy- lowaniu lub acylowaniu i redukcji w sposób ana¬ logiczny jak to opisano w patencie nr 119971, co umozliwia otrzymanie szeregu optycznie czynnych zwiazków charakteryzujacych sie wysoka aktyw¬ noscia cytotoksyczna lub immunosupresyjna mie¬ dzy innymi, takich jak enancjomery cyklofosfami- du, izofosfamidu, trofosfamidu i sulfosfamidu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna poddac redukcji, acylowaniu, alkilowaniu, reakcji z diboranem lub otwarciu pierscienia ety- lenoiminowego, w celu otrzymania dalszych optycz¬ nie czynnych pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do mieszanego.roztworu trójchlor¬ ku fosforu (13,6 g) w chlorku metylenu (200 ml) wkroplono w temperaturze 0—5° roztwór (—)-N-(l) S(-fenyloetylo)-3-aminopropanolu-l [17,9 g [a]^ = = —41,5° (c 5,9 benzen)] i trójetyloaminy (20,2 g) w chlorku metylenu (100 ml). Mieszanie kontynuo¬ wano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Odsaczono chlorowodorek trójetyloaminy a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Dodano n- -heksan (100 ml), ponownie odsaczono chlorowodo¬ rek trójetyloaminy i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt destylowano otrzymujac 2-chloro-3-(l)S(-fenyloetylo)-l,3,2-oksa- zafosforinan bezbarwna ciecz: 15,9 g, 65%, t.w. 117—120°C/13,3—0,67 Pa (diastereoizomery w stosun- 5 ku a : b = 6 : 4, óa31p = 155,6 ppm benzen), 6b31p = = 158,7 ppm (benzen).Widmo masowe: m/e 228 (100%), 243 (25% jon mo¬ lekularny). Pobrano 4,85 g 2-chloro-3-(l)S(-fenylo- etylo (-1,3,2-oksazafosforinanu, który umieszczono w 10 chlorku metylenu (50 ml) dodano chlorowodorek bis-(2-chloroetylo)aminy (3.54 g) i wkroplono trój- etyloamine (5,5 ml). Mieszanie kontynuowano w tem¬ peraturze pokojowej przez 1 godzine i odsaczono chlorowodorki amin. Roztwór zatezono, dodano n- 5 -heksan (25 ml), odsaczono ponownie chlorowodorki amin i zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w ben¬ zenie (25 ml) i powoli wkraplano wodorotlenek t-butylu az do momentu zmetnienia roztworu. Mie¬ szanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem 0- 2 trzymujac surowy produkt, który oczyszczono me¬ toda chromatografii kolumnowej (silica gel, benzen- -aceton-chloroform 8:2: 1). Zebrano frakcje zawie¬ rajaca szybciej migrujacy diastereoizomer otrzymu¬ jac (— )-2-2(bis-)2-chloroetylo)amino-2-okso 3-(l)S(- 25 -fenyloetylo)-l,3,2-oksazafosforinan po oddestylowa¬ niu rozpuszczalników bezbarwna oleista substancje 2,9 g 65% [a]^5 = -62,0° (c 4,0 benzen), Rf = 0,28, S3ip = 13,0 ppm (benzen). 30 Widmo masowe: m/e 105 (100%), 364 (5%, jon mo¬ lekularny). {—)-2[bis-(2-chloroetylo(amino]-2-okso-3- -[(S)fenyloetylo]-l,3,2-oksazafosforinan 2,9 g, [ = —62° (c 4,0, benzen) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i wkroplono do mieszanej w atmosferze wodo- 35 ru zawiesiny katalizatora (0,4 g, 10% pallad na we¬ glu aktywnym) w etanolu (50 ml). Mieszanine reak¬ cyjna mieszano w temperaturze 50—60°C kontro¬ lujac postep reakcji za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji odsaczono 40 katalizator, przesacz zatezono. Otrzymano krysta¬ liczny produkt ( +)-2-[bis(2-chloroetylo)amino]-2-ok- so-l,3,2-oksazafosforinan (cyklofosfamid) 1,6 g (88%) t.t. 65°C [a]£ = +2,2° (c 7,2 metanol), 531p = 13,2 ppm (metanol). 45 Przyklad II. Do mieszanego roztworu trój¬ chlorku fosforu (13,6 g) w chlorku metylenu (200 ml) wkroplono w temperaturze 0—5° roztwór (—)- -N-(l)S(-fenyloetylo)-3-arninopropanolu-l 17,9 g, 50 fa]2D = ~~ 41'5° 9 benzen) i trójetyloaminy (20,2 g) w chlorku metylenu (100 ml). Mieszanie konty¬ nuowano przez 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Odsaczono chlorowodorek trójetyloaminy a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Do- 55 dano n-heksanu (100 ml), ponownie odsaczono chlo¬ rowodorek trójetyloaminy i oddestylowano rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt de¬ stylowano otrzymujac 2-chloro-3-(l)S(-fenyloetylo)- -1,3,2-oksazafosforinan bezbarwna ciecz: 15,9 g, 65%. 60 Pobrano: 4,9 g 2-chloro-3-(l)S(fenyloetylo)-l,3,2- -oksazafosforinanu, który umieszczony w benzenie (50 ml) i do tak sporzadzonego roztworu dodano roz¬ twór etylenoiminy (0,85 g) i trójetyloaminy (2,1 g)' w benzenie (10 ml). Mieszanie kontynuowano przez 65 1 godzine, odsaczono chlorowodorek trójetyloaminy,125 675 przesacz zatezono i pozostalosc rozpuszczono w benzenie (50 ml).Do roztworu benzenowego wkroplono w trakcie mieszania wodoronadtlenek t-butylu w ilosci powo¬ dujacej zmetnienie rozworu. Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy produkt (diastereoizomery w stosunku a : b = 6 : 4 fta31p = 17,1 ppm (benzen), 5b31 = 16,6 ppm (benzen) Surowy produkt krystalizowano z mieszaniny czte¬ rochlorek wegla — n-heksan. Otrzymano (—)-2-Ety- lenoimino-2-okso-3-(l)S(-fenyloetylo)-l,3,2-oksaza- fosforinan 1,5 g (50%) bezbarwnego krystalicznego zwiazku o t.t. 121—123°C, [a]2^ = -30,1° (c 4,1 me¬ tanol) 83ip = 17,1 ppm (benzen). Widmo masowe: m/e 251 (100%), 266 (20%, jon molekularny). (~)-2- -Etylenoimino-2-okso-3-(l)S(fenyloetylo)-l,3,2-oksa- zafosforinan (1,5 g) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i wkroplono do mieszanej w atmosferze wodoru za¬ wiesiny katalizatora (0,4 g, 10% pallad na weglu aktywnym) w etanolu (50 ml). Mieszanine reakcyj¬ na utrzymywano w temperaturze 50—60°C, kontro¬ lujac postep reakcji za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej. Otrzymano krystaliczny produkt (—)-2-Etyloamino-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan 0,78 10 15 20 g (85%, [a]2^ = -16,3° (c 3,2 metanol). Widmo ma¬ sowe: m/e 44 (100%), 164 (21%, jon molekularny).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania optycznie czynnych pochod¬ nych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, arylo- alkilowa lub acylowa a zwlaszcza 2-chloroetylowa, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Rx oznacza chiralny podstawnik ulegajacy wodorolizie, najkorzystniej podstawnik metylobenzylowy, poddaje sie reakcji z PC13 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na tak o- trzymana mieszanine optycznie czynnych diastereo- izomerów o wzorze 3 dziala sie amina lub chloro¬ wodorkiem aminy o wzorze ogólnym HNRiR2, gdzie R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a nastepnie poddaje sie go reakcji utleniania za pomoca wo- doronadtlenku t-butylu wedlug znanych zasad, po czym po wyizolowaniu diastereoizomeru wystepu¬ jacego w przewadze poddaje sie go katalitycznej re¬ dukcji wodorem w znany sposób.NH /* *n; WZÓR 1 OH NH WZÓR 2 I R* ;P—CL WZÓR 3 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania optycznie czynnych pochod¬ nych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, arylo- alkilowa lub acylowa a zwlaszcza 2-chloroetylowa, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Rx oznacza chiralny podstawnik ulegajacy wodorolizie, najkorzystniej podstawnik metylobenzylowy, poddaje sie reakcji z PC13 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na tak o- trzymana mieszanine optycznie czynnych diastereo- izomerów o wzorze 3 dziala sie amina lub chloro¬ wodorkiem aminy o wzorze ogólnym HNRiR2, gdzie R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a nastepnie poddaje sie go reakcji utleniania za pomoca wo- doronadtlenku t-butylu wedlug znanych zasad, po czym po wyizolowaniu diastereoizomeru wystepu¬ jacego w przewadze poddaje sie go katalitycznej re¬ dukcji wodorem w znany sposób. NH /* *n; WZÓR 1 OH NH WZÓR 2 I R* ;P—CL WZÓR 3 PL