Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-aimini0^6-;(2TpiTaEolmo)-l,3,5-triaiz;yin o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 oznaczaja wodór lufo alkil C1-C3, a R4 jest atomem wodoru, alkilem C1-C3, pirydylem, fenylem, wzglednie jed¬ no-, dwu- lub trójpodstawionym fenylem, który zawiera aitom chlorowca, grupe alkilowa C1-C3, aminowa, hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, sulfamylowa lub rózne kompisnacje tych podstaw¬ ników w pozycjach 2, 3, 4 i 5.Stwierdzono, ze nowe 2-amino-4-R4-6-(R,R1,R2,R3- ~2^ixazolino)-l,3,5-tiriazyny, w zaleznosci od rodza¬ ju podstawniików RjR1, R2,R3R4 wykazuja dzia¬ lanie hipoglikemizujace lub hiperglikemiizujace, diuretyczrae lub antydiuretycznie, a w rezultacie moga miec zastosowanie w przemysle farmaceu¬ tycznym i lecznictwie jako srodki regulujace gos¬ podarke weglowodanowa lub wodno-elektrolitowa ustroju, wzglednie jako pólprodukty w syntezie kolejnych ich nowych pochodnych o podobnym lub innym dzialaniu farmakologicznym.Zestawiajac w tabeli 1 przyklady poznanych wlasciwosci farmakologicznych wytwarzanych wed¬ lug wynalazku zwiazków o ogólnym wzorze 1 wskazuja, ze zwiazki te wyrózniaja sie zdolnoscia hamowania wydalania moczu, wzglednie podwyz¬ szania lub obnizania stezenia glukozy w krwi, na¬ tomiast ich dzialanie wzmagajace wydalanie moczu jest w okolo 20—30% slabsze od notowanego przy analogicznym podawaniu szczurom wspólczesnych 11 20 25 leków diuretycznych (chlorotiazyd, hydrochlorotia- zyd, furosemid).Wsród wymienionych kierunków wyrózniajacej sie aktywnosci farmakologicznej zwiazków otrzy¬ manych wedlug wynalazku na zwrócenie uwagi zasluguje wysoka aktywnosc antydiuretyczna 2-ami- no-4^(2-benzyloamino- 4-chloro-5 - sulfamylofenylo)- -6-(3,5,5-trójmetylo-2-piiiaizolino)-l,3,5-triazyny (Ta^ bela 1, Zwiazek 3), która stwarza mozliwosc wy¬ korzystania teglo zwiazku w leczeniu moczówki prostej (Diabeles inisipidus) i ewentualnego zasta¬ pienia stosowanych w tym celu naturalnych i syn¬ tetycznych hormonów przysadki mózgowej (Vaso- pressine, Vasopresin synth. — Sandoz, itp.), wy¬ magajacych wielokrotnego podawania droga iniek¬ cji, a ponadto obarczonych licznymi przeciwwska¬ zaniami oraz niepozadanym dzialaniem ubocznym, zwlaszcza powodujacym owrzodzenie zoladka i dwunastnicy, krwotoki mózgu, nudnosci, ataki dusznicy bolesnej i ostra niedomoge miesnia ser¬ cowego.Na zwrócenie uwagi zasluguje równiez wysoka aktywnosc hipoglikemizujaca otrzymanych wedlug wynalazku 2-amino-6-(3-metylo-2-pirazolinp)-1,3,5^- -triazyny oraz 2-amino-6-(5-metylo-2-pirazolino)- -1.3,5-triazyny i 2-amino-4-metylo-6-(5-metylo-2- -pirazolino)-l,3,5-triazyny, której nie mozna bylo przewidywac na podstawie wyników licznie bada¬ nych w tym kierunku innych pochodnych 1,3,5- -triiazyiny [J. Am. Chem. Soc: 81, 2223, 4635 (1959); 123 3953 123 395 4 J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed.: 48, 327 (1959); Helv. Chim. Acta: 48, 1940 (1965)]. Za wyzszoscia wlasciwosci farmakologicznych tych zwiazków przemawia przedstawione w tabeli 2 ich porówna¬ nie — w zakresie toksycznosci oraz zdolnosci obni¬ zania stezenia glukozy w krwi szczurów zdrowych lub z cukrzyca doswiadczalna (alloksanowa) — z wspólczesnie najaktywniejszym w leczeniu cuk¬ rzycy typu mlodzienczego zwiazkiem znanym, tj. chlorowodorkiem 2-fenyloetylobiguanidu (Phenfor- min.Dalsze badania farmakologiczne wykazaly, ze otrzymana sposobem wedlug wynalazku 2-amino-4- -metylo-6-(5-metylo-2-pirazolino)- 1,3,5-triazyna jest zwiazkiem wedlug klasyfikacji miedzynarodowej malo toksycznym. Przewlekle podawana sizozurom i myszom w okresie 6 tygodni, droga doustna i do¬ otrzewnowa, zachowuje dzialanie hipoglikemizujace, a równoczesnie nie powoduje statystycznie istotnych zmian iv ilosci krwinek czerwonych i krwinek plyt-r kowych oraiz nie wplywa na stan morfologiczny na¬ rzadów miazszowych. Podawana szczurom doustnie w dawkach 1/10 i 1/20 DL5o nie powoduje istotnych, zmian w ciezarze ciala i narzadów wewnetrznych szczurów. Przy dootrzewnowym podaniu szczurom w dawce 1/10 DL5o wykazuje slabe osrodkowe dzia¬ lanie depresyjne i hamujace aktywnosc lokomoto¬ ryczna, które sitopniowo zanika i ustepuje w 5 ty¬ godniu stosowania preriaratu. Podawana dozylnie kotom w dawkach 0,01—50 mg/kg powoduje nie¬ wielki i krótkotrwaly srjadek cisnienia krwi, bera zmian w oddychaniu.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 w którym R, R1, R2, Rs i R4 maja okres¬ lone wyzej znaczenie, otrzymuje sie w reakcjach pochodnych N-(2Hpirazolino-1-karbonimidoilo)-gua¬ nidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R8 oznacza wodór lub alkil C1-C3, a n = 1 lub 0, z estrajmi kwasów karboksylowych o budowie przedstawionej ogólnym wzorem 3, w którym R4 oznacza wodór, alkil C1-C3, pirydyl, fenyl, wzglednie jedno-, dwu- lub trójpodstawiony fenyl, który za¬ wiera atom chlorowca, grupa alkilowa C1-C3, ami¬ nowa, hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, sulfamylowa lub rózne kombinacje tych podstaw¬ ników w pozycjach 2, 3, 4 i 5, a R5 jest alkilem C1-C3, w temperaturze 50—90°C, w srodowisku alkoholowych roztworów alkoholanów sodowych za¬ wierajacych do 3 atomów wegla w lancuchu weglo¬ wodorowym.Przeprowadzajac reakcje .sposobem wedlug wy¬ nalazku okazalo sie, ze przebiegaja one bez zna¬ czacego udzialu innych prawdopodobnych prze¬ mian substratów, jak równiez pierwotnych i wtór¬ nych produktów kondensacji estrowej, czy tez roz¬ kladu lub izomeryzacji uzytych pochodnych 2-pira- zoliny, których udzial zaznacza sie obnizeniem wy¬ dajnosci i czystosci pozadanego produktu przy re¬ akcjach przeprowadzonych w temperaturze powy¬ zej 90°C.Okazalo sie takze, ze reakcje te nie przebiegaja z uzyteczna wydajnoscia w pozadanym kierunku bez udzialu alkoholanu sodowego uzytego w ilosci ckolo dwukrotnie wiekszej od wymaganej do prze¬ prowadzenia chlorowodorku pochodnej N-(2-pira- zolino-1-karbonimidoilo)-guanidyny w wolna za¬ sade, jak równiez w temperaturach +20 dio —40°C, zalecanych w analogowych reakcjach innych po- 5 chodnych biguanidu z estrami kwasów karboksy- lowych [J. Am. Chem. Soc: 79, 941, 5064 (1957); 81, 2223 (1959); J. Med. Chem.: 12, 39 (1989); 13, 1081 (1970)].Przeprowadzajac reakcje sposobem wedlug wy- 10 nsalazku zauwazono, ze ich wydajnosc z. estrami niektórych kwasów karboksylowych, zwlaszcza po¬ datnych do kondensacji estrowej, jest korzystniej¬ sza po uprzednim przeprowadzeniu reagujacego clilorowodcrku pochodnej N-(2-pirazoliino-l-ka[rbo- 15 nimidoilo)-guanidyny w wolna zasade,, bez ko¬ niecznosci jej oddzielania od powstajacego ubocz¬ nie chlorku sodowego.Stwierdzono takze, ze otrzymane sposobem wed¬ lug wynalazku pochodne 2-amino-4-(2,4-dwuchloro- 20 -5nsulfamylofenylo)- 6-(2 - pirazolino)-1,3,5 - triazyny reaguja z aminami tworzac produkty podstawienia atomu chloru w pozycji 2, identyczne z otrzymy¬ wanymi w bezposrednich reakcjach pochodnych N-(2-pirazoHno-l-karbonaiimidoiilo)-guanidyny z est- 25 rami odpowiednich kwasów 2-amino-4-chloiro-5- -sulfamylobenizoesowych.Ponizsze przyklady wyjasniaja dokladniej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 10,2 g (0,05 mola) chlorowodorku N-(3-metylo-2-pirazolino-l - karbonimidoilo) - guani¬ dyny wprowadza sie do roztworu metanolanu sodo¬ wego otrzymanego z 2,8 g (0,12 mola) sodu i 100 cms bezwodnego metanolu, dodaje sie 7,6 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu pirydyno-3-karboksylowego i mieszajac ogrzewa sie 15 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu do temperatury 20°C do¬ daje sie 150—200 cm8 wody, 5 godzin miesza sie w zwyklej temperaturze i poddaje filtracji. Odsa¬ czony osad surowej 2-amiino-4-<3-pirydylo)-6-(3-me- tylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny przemywa sie woda do zaniku reakcji na jony chlorkowe, a po wysusze¬ niu (wyd. 7,7 g tj. 60%; temp. topnienia 282—284°C) oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny 80 cm8 dwumetyloformamidu i 10 cm8 wody. Wy¬ dajnosc 6 % (47%). Temperatura topnienia 280— —281°C.Analogicznie — wprowadzajac do procesu 0,05 mola estru etylowego kwasów octowego (4,4 g), 50 maslowego (5,8 g), benzoesowego (7,5 g), 4-amino- benzoesiowego (8,3 g), 4^chlorobenzoesowego (9,2 g), 3-chlorobenizoesiowego (9,2 g), 2-chlorobenzoesowego (9,2 g), 4-metylobenizoesowego (8,4 g), 3-metylo- benizoesowego (8,4 g), 2^metylobenzoesowego (8,4 g) „ lub pirydyno-4^karboksylowego (7,6 g), wzglednie 55 estry metylowe kwasów 2-hydroksybenzoesowego (7,6 g), 2^metaksybenizoesowego (8,3 g), 3,4,5-trój- metoksybenzoesowego (11,3 g) lub 2-metoksy-5- -chlorobenzoesowego (10,0 g) — uzyskuje sie wy¬ go mienione dalej produkty w stanie surowym o tem¬ peraturach topnienia obnizonych w stosunku do zwiazków czystych o 1—3°C, z wydajnoscia 59— —43%, z których po krystalizacji z metanolu, eta¬ nolu lub mieszanin dwumetyloformamidu z woda « otrzymuje sie odpowiednio;5 123 395 6 3,8 g (39,5%) 2-amino-4-metylo-6-(3-metylo-2-pi- razolkio)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 245—246°C; 4 g (36,5%) 2^aminjo-4-propyljo-6-(3-metylrO'-2-pi- razol'ino)-l,3,5-tiiiazyny o temperaturze topnienia 181—182°C; 5,6 g (44%) 2^amino-4-fen/ylo-6-(3-metylo-2-pira- zolijno)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 272—273°C; 7 g (48%) 2-ami!no-4-(4-chlorofenylo)-6-(3-metylo- -2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnie¬ nia 306^307°C; 6.6 g (4G%) 2-amino-4-(3-chlororfemylo)-6-(3-me- tylo-2-pirazol]ino)-l,3,5-triazyny o temperaturze top¬ nienia 288—289°C; 5.7 g (39%) 2-amiino-4-(2-chlo!rofenylo)-6-(3-me- tylo-2-piraziolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze top¬ nienia 246—247°C; 2.2 g (16,5%) 2-amino-4-(4-metylofenylol)-6-(3-me- tylo~2-pirazQlino)-l,3,5-triaaytny o temperaturze top¬ nienia 303—310°C; 1.3 g (9,8%) 2Hamino-4-(3-metylofenylo)-6-(3-me- tylO'-2-piraz3olinio)-l,3,5-triiaziyrny o temperaturze top¬ nienia 232—233°C; 1,5 g (11%) 2-amama-4-(2-metylofenylo)-6-(3-me- tylo-2-pirazolinio)-1,3,5-traazyny o temperaturze top¬ nienia 231—232°C; 5.8 g (45%) 2-amino-4-(4-pirydylo)-6-(3-metylo-2- -pirazolino)-l,3,5-triaizyny o temperaturze topnienia 293—294°C; 5,2 g (39%) 2-aimino-4-(2-hydrok9yfenylo)-6-(3- -metylo-2-pirazoliinio)-l,35-triazyiniy o temperaturze topnienia 287—288°C; 6.8 g (47%) ' 2-amino-4-(2-metoksyfenylo)-6-(3- -metylo-2Hpira:zoliiio)-l,3,5-tiriazyn,y o temperaturze topnienia 253—254°C; 7,5 g (47%) 2-amioo-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)- -6-(3-metylo-2-pirazolioo)-l,3,5-triazyiny o tempera- turze topnienia 271—272°C; 6.9 g (40%) 2-amino-4-(3,4,5-trójimetoksyfenylo)- *6-(3-metylo-2ipiraaolin]o)-l,3)5-triazyny o tempera¬ turze topnienia 268—269°C W analogiczny sposób — przy wprowadzeniu do procesu jednego z chlorowodorków N-(5-metylo-2- -piirazolinjo-l-kairb'onimidioilo)-guaniidyny, N-(5-etylo- -4-metyio-2-piraizolinio-1 nkarbonimidoilo)- guanidyny lub N-(3,5,5-to-ójimetylol-2-ipirazo']ino-l-karbooimido- ilo)-guainiidyny i estru odpowiedniego kwasu karbo- ksylowego — uzyskuje sie produkty surowe z wy¬ dajnoscia 85—30%, z których po krystalizacji z me¬ tanolu, etanolu, tiizopropanolu, wzglednie mieszanin dwumetyloforma,midu lub metanolu z woda, otrzy¬ muje sie: 2,9 g (28,1%) 2-aniinK-4-etylo-6-(5Hmetylo-2-pira- zolinio)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 213—214°C; 7,7 g (60,5%) 2-amiin!0-4-fenylo-6-(5-metylo-2- -pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnie¬ nia 277—278°C; 3,4 g (24%) 2-amimo-4-(2-metoksyfenylo)-6-(5-me- tylo-2^pirazoliino)-l,3,5-triazyny o temperaturze top¬ nienia 262—263°C; 6 g (47,3%) 2-aimiino-4-(4-pirydylo)-6-(5-metylo-2- -pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 242—244°C; 3.2 g (26%) 2-amiino-4-propylo-6-(5-etylo-4-me- tylo-2-pirazolinio)-l,3,5-triazyny o temperaturze top¬ nienia 153—155°C; 5.7 g (40,5%) 2-amino-4-fenylo-6-(5-etylo-4-me- 5 tylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze top¬ nienia 216—218°C; 5.3 g (35%) 2-amiino-4-(4-aminofenylo)-6-(5-etylo- -4-metylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperatu¬ rze topnienia 277—278°C; 7.5 g (47%) 2-amino-4-(3-chlorofenylo)-6-(5-etylo- -4-metylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperatu¬ rze topnienia 192,5—193,5°C; 6.8 g (43%) 2-amino-4-(2-chlorofenylo)-6-(5-etylo- 15 -4-metylo-2-piraiZolijnO')-l,3,5-triazyny o temperatu¬ rze topnienia 211—212°C; 7.6 g (49%) 2-am,ino-4-(2-metoksyfenylo)-6-(5- -etylo-4-metylo-2-pirazoliino)-l,3,5-triazyny o tem¬ peraturze topnienia 199—201°C; 20 10,9 g (63%) 2-amino-4-(3-chloro-5-metoksyfe- nylo)-6-(5-etylo-4-metylo-2-pirazolino)- 1,3,5 - triazy- ny o temperaturze topnienia 218—220°C; 8,2 g (44%) 2-amino-4-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)- -6-(5-etylo-4-metylo-2^piraizolino)-l,3,5-triazyny o 25 temperaturze topnienia 274^-275°C; 6.7 g (45%) 2-amino-4-(4-metylofenylo)-6-(5-etylo- -4jmetylo-2-pirazplino)-l,3,5-triazyny o temperatu¬ rze topnienia 252—254°C; 30 4,9 g (33%) 2-aminO-4-(3-metylofenylo)-6-(5-etylo- -^-metylo1-2-pirazoliino)-l,3,5-triazyny o temperatu¬ rze topnienia 200—202°C; 3.2 g (22,5%) 2-amiino-4-(2-metylofenylo)-6-(5- -etylo-4-metylo-Z-pirazolinto)-!,3,5-triazyny o tern- 35 peraturze topnienia 188—190°C; 5.3 g (37%) 2-amiino-4-(4-piryd!ylo)-6--(5-etylo-4- -metylo-2-piraizoli,njo)'e-l,3,5*triazyny o temperaturze topnienia 235—237°C; 6.8 g (48%) 2-amino-4-(3-pirydylo)-6-(5-etylOr4- 40 -metylo-2-pirazolino)-l,3,5-tr:ijazyny o temperaturze topnienia 230—232°C; 3,8 g (34,5%) 2-ami!nio-4-metylo-6-(3,5,5-trójmety- lo-2-pirazolinjo)-l,3,5-triazyiny o temperaturze top¬ nienia 254—257°C; 45 4 g (34,1%) 2-amino-4-etylo-6-(3,5,5-trójmetylo-2-< -pirazolino)-1,3,5-triazyny o temperaturze topndenia 231—234°C; 5.8 g (46,7%) 2-aminjo-4-propylo-6-(3,5,5-trójme- tylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze top- 50 nienia 203—205°C; 3.9 g (27,6%) 2-amino-4-fenylo-6-(3,5,5-trójmetylo- -2-pirazoliinlo)-l,3,5-triazyuiy o temperaturze topnie¬ nia 247—248°C; 5,8 g (36,6%) 2-amioo-4-(4-chlorofenylo)-6-(3,5,5- -trójmetylO'-2^piirazolino)-l,3,5-triazyny o tempera¬ turze topnienia 277—280°C; 5,2 g (32,8%) 2-amijno-4-(3-chlorofenylo)-6-(3,5,5- -trójmetylo-2-ptirazoiino)-l,3,5-triazyny o tempera¬ turze topnienia 255—257°C; 60 4,8 g (30,3%) 2-amino-4-(2-chlor -trój;metylo-2-pirazoliino)-l,3,5-triazyny o tempera¬ turze topnienia 225—227°C; 4,6 g (32,2%) 2-amino-4-(2-hydroksyfenylo)-6- -(3,5,5-trójmetylo-2Hpiirazolino)-l,3,5-triazyny o tern- 65 peraturze topnienia 264—265°C;123 395 4.1 g (26,2%) 2-amiino-4-(2-metcksyfenylo)-6-(3,5,5- -trójmetyio-2-pirazioMjriio)-l,3,5-triazjniiy o tempera¬ turze topnienia 212—215°C; 8.2 g (47,3%) 2-aonino-4-(5-chloro-2-metoksyfe- nylo)-6-(3,5,5-trójmetylo-2-pirazolino)-l,3,5 -triazyny o temperaturze topnienia 246—247°C; Przyklad II. 1.1,6 g (0,05 mola) chlorowodor¬ ku N-(5-etyLo-4-metylo-2-pirazolino-l-karboni'mido- ilo)-guanidyny wprowadza sie do metanolowego roztworu metaniolanu sodowego, otrzymanego z 2,8 g (0,12 mola) sodu i 100 cm8 bezwodnego metanolu, a nastepnie mieszajac ogrzewa sie 4 godziny w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 30°C dodaje sie 5,1 g (0,05 mola) estru ety¬ lowego kwasu pnopioinowegio, ponownie ogrzewa sdc 6 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochladza sie do temperatury 20°C, dodaje sie 150 cm8 wody i po uplywie 5 godzin mieszania w zwyklej temperaturze odsacza sie osad mieszaniny produktu reakcji z chlorkiem sodowym. Po< prze¬ myciu woda do zaniku reakcji na jony chlorkowe i wysuszeniu otrzymuje sie 6 g (51,7%) czystej 2-amino-4-etylo-6 -(5-etylo-4-metylo - 2 - pirazolino)- -1,3,5-triazymy o temperaturze 191,5—192,5°C.W analogiczny sposób, wprowadzajac do procesu estry innych kwasów karboksylowych oraz oczysz¬ czajac uzyskane z wydajnoscia 34—66% produkty reakcji przez krystalizacje z metanolu lub rozpusz¬ czenie w metanolu ii stracenie woda, otrzymuje sie: 4 g (39%) 2-amino-6-(5-etylo-4-metylo-2-pirazo- lino)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 243— —245°C; 4.3 g (39%) 2-amiino-4-metylo-6-(5-etylo-4-metylo- -2-pirazolin0)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnie¬ nia 219—221°C; 3,6 g (29%) 2-amino-4-propylo-6-(5-etylo-4-me- tylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze top¬ nienia 154—155°C; 7.3 (46%) 2-amimo-4-(4-chlorofe^ylo)-6-(5-etylol-4- -metyloi-2-pirazolinio)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 228—231°C; 1,9 g (13%) 2-amino-4-(2-hydroksyfeirLylo)-6-(5- -etylo-4-metylO'-2-piirazolinio)-l,3,5-triazyiny o tem¬ peraturze topnienia 213—215°C.Tym samym sposobem z chlorowodorku N-(5- -metylo-2-pirazolinjO-l - karbonimidoilo) - guanidyny i estrów metylowych kwasów 2-hydroksybenzoeso- wego lub 5-chloro-2-metoksybenzoesowego otrzy¬ muje sie odpowiednio: 2.4 g (17,7%) 2-amino-4-(2-hydroksyfenylo)-6-(5- -metylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazynjy o temperaturze topnienia 231—231,5°C; 6 g (37,6%) 2-amino-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)- -6-(5^metylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o tempera¬ turze toipnienia 211—212°C.Przyklad III. Do roztworu metanolami sodo¬ wego, przygotowanego z 2,8 g (0,12 mola) sodu i 100 om8 bezwodnego metanolu, wprowadza sie 11,6 g (0,05 mola) chlorowodorku N-(5-etylo-4-me- tylo-2-pirazolino-l-karbonimddoilo)-guaniidyniy, do¬ daje sie 3,7 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu mrówkowego i mieszajac 16 godzin ogrzewa sie w temperaturze wrzenia. Nastepnie oddestylowuje sia 60—65 on8 metanolu, ochladsa sie do tempera- 10 19 20 35 40 45 50 55 66 tury 20°C i dodaje sie 100 cm8 wody. Po uplywie 4—5 godzin mieszania odsacza sie osad, który po przemyciu woda i wysuszeniu (wyd. 7 g tj. 67%; t t. 239—241°C) oczyszcza sie przez krystalizacje z metanolu. Otrzymuje sie 5,2 g (50%) 2-amino-6- -(5-etylo-4-metylo-2 - pirazolino) - 1,3,5 - triazyny o temperaturze topnienia 243—245°C.Analogicznie, wprowadzajac do procesu 4,4 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu octowego, otrzy¬ muje sie 3,8 g (34%) 2-amin,o-4-metylo-3-(5-etylo- -4-metylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperatu¬ rze topnienia 220—221°C.Tym samym sposobem — stosujac chlorowodorek N-(3-metylo-2-pira2olino-l - karbonimidoilo) - guani¬ dyny oraz estry etylowe kwasów mrówkowego i propionowegO', wzglednie chlorowodorek N-(5- -metylo-2-pirazoiino-l - kairbommidoilo) - guanidyny i estry etylowe kwasów mrówkowego, octowego lub maslowego — otrzymuje sie odpowiednio: 2,5 g (28%) 2-aminio-6-(3-metylo-2-pirazolintD)- -1,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 261—262°C; 4,5 g (43,5%) 2-amino-4-etylo-6-(3-metylo-2-pira- zolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze toipnienia 207—208°C; 2 g (22,5%) 2-amino-6-(5-metylo - 2 - pirazolino)- -1,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 228,5— —229,5°C; 4,3 g (44,7%) 2-amino-4-metylo-6-(5-metylo-2- -pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 254^255°C; 2,9 g (26,3%) 2-amiino-4-propylo-6-(5-metylo-2- -pirazolino)-l,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 147—148°C.Przyklad IV. 11,6 g (0,05 mola) chlorowodór-* ku N-(3,5,5-trójmetylo-2^razoli'no-l-karbonim.ido- ilo)-guanidyny wprowadza sie do roztworu meta- • nolanu sodowego uzyskanego z 5,6 g (0,24 mola) sodu i 7,4 g (0,1 mola) estru etylowego kwasu mrówkowego, a nastepnie mieszajac ogrzewa sie 13 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 20°C, dodaje sie 100 cm3 wody, 5 godzin miesza sie w zwyklej temperaturze, po czym odsacza sie osad, który po przemyciu woda i wysuszeniu (wyd. 7,4 g; t. t. 240—290°C) oczyszcza sie przez ekstrakcje zanieczyszczen 150 cm8 wrzacego metanolu. Otrzymuje sie 5,2 g (50,4%) 2-amino-6-(3,5,5-trójmetylo-2-pirazolino)- -1,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 299—301°C.Przyklad V. 11,6 g (0,05 mola) chlorowodorku N-(3,5,5-trójmetylo-2-pirazolino -1 - karbonimidoiloi)- -guanidyny i 14,9 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu 2,4 - dwuchloro - 5 - sulfamylobenzoesowego wprowadza sie kolejno do roztworu metanolami so¬ dowego, przygotowanego z 2,8 g (0,12 mola) sodu i 100 cm8 bezwodnego metanolu. Mieszanine ogrze¬ wa sie 14 godzin w temperaturze wrzenia, po czym dodaje sie 250 cm8 wody i 1 g wegla aktywnego.Po przesaczeniu i zobojetnieniu filtratu 2% kwa¬ sem solnym do pH 7,4 odsacza sie wytracony osad (9,7 g; t. t. 260—276°C), z którego usuwa sie roz¬ puszczalne zanieczyszczenia przez ekstrakcje (30 min.) 75 cm8 wrzacego metanolu. Pozostaly osad surowego produktu reakcji (7,5 g; t. t. 276— —280°C) oczyszcza sie dodatkowo przez rozpusz¬ czenie w 25 cm8 dwunietylofonnainidu (90°C) oraa123 395 9 10 ponowne wytracenie 16 om8 wody (90°C). Po ochlo¬ dzeniu, odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 5,3 g (25%) 2-amino-4-(2,4-dwuchlo- ro-5-sulfamylofenylo) -6- (3,5,5-trójmetylo-2- piraizoli-i no)-l,3f5-triazyny topniejacej w temperaturze 283— —285°C.Przyklad VI. 8,6 g (0,02 mola) 2-amiino-4- -(2,4-dwi-ichloiro-5-sulfamylofenylo)- 6-(3,5,5 - trójme- tylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny (opisanej w przy¬ kladzie V) i $,18 mola aminy pierwszo- lub drugo- rzedowej ogrzewa sie 3 godziny na wrzacej lazni wodnej. Po ochlodzeniu (20°C) zakwasza sie 10% kwasem octowym do pH 4,6—5. Wytracony osad produktu surowego odsacza sie, przemywa woda i po wysuszeniu poddaje sie oczyszczaniu.Wprowadzajac do procesu 13,2 g butyloaminy i oczyszczajac produkt surowy (8,5 g; t. t. 271— —281°C) dwukrotnie przez rozpuszczenie w 40 cm8 dwumetyloforamidu i ponowne stracenie dodaniem 28 om8 wody otrzymuje sie 6,9 g (74%) 2-aimdn0-4- -(2 - butyloamino-4 - chloro - 5 - sulfamylofenylo) - 6- -(3,5,5-trójmetylo-2-pira2olino)-l,3,5-triazyny o tem¬ peraturze topnienia 275—277°C.Stosujac 15,3 g piperydyny i oczyszczajac surowy produkt reakcji (12,8 g; t. t. 278—280°C) dwukrot¬ nie, przez kolejne rozpuszczalnie w 160 i 120 cm3 dwumetyloformamidu oraz kazdorazowe ponowne stracanie dodawaniem 110 i 80 om8 wody, uzyskuje sie 5,7 g (60%) 2-amino-4-(2-piperydynio-4-chlorO'-5- -sulfamylofenylo)-6-(3,5,5-trójmetylo -2 - pirazolino)- -1,3,5-triazyny topniejacej w temperaturze 326— —328°C.Wprowadzajac do reakcji 15,7 g morfoliny i oczyszczajac produkt surowy (8,2 g; t. t. 340— —354°C) przez ekstrakcje zanieczyszczen 100 cm8 ogrzanego do 90°C dwumetyloformamidu, otrzymu¬ je sie 4 g (42%) 2-amino-4-(2-morfolino-4-chloro- -5-sulfamylofenylo)-6-(3,5,5-tr6jnietylo-2-piraz(Olino)- -1,3,5-triazyny o temperaturze topnienia 348— —351°C.Przeprowadzajac reakcje z 12,8 g pirolidyny oraz oczyszczajac produkt surowy (8,5 g; t. t. 300— —340°C) przez rozpuszczenie w 1500 cm8 dwuime- tyloformamiidu i ponowne stracenie dodaniem 1000 om8 wody otrzymuje sie 4,2 g (45%) 2-amino- ii 15 25 30 40 45 -4-(2-pirolidyno-4-chloiro-5-sulfamylofenylo)-6-(3,5,5- -trójmetylo-2-pirazolino)-l,3,5-triazyny o tempera¬ turze topnienia 328—330°C.Wprowadzajac do procesu 17,5 g furfuryloaminy oraz oczyszczajac produkt surowy (8,1 g; t. t. 160— —260°C) przez rozpuszczenie w 24 cm8 dwumetylo¬ formamidu i ponowne stracenie dodianiem 16 cm3 wody otrzymuje sie. 3,6 g (37%) 2-amino-4-(2-fur- furyloamino-4-chloro-5 - sulfamylofenylo) - 6 - (3,5,5- - trójmetylo-2-pirazolino)-1,3,5-triazyny o tempera - turze topnienia 285—287°C.Przyklad VII. Do roztworu metanolainAi so¬ dowego, otrzymanego z 100 cm8 bezwodnego meta¬ nolu i 3 g (0,13 mola) sodu, wprowadza sie 11,6 g (0,05 mola) chlorowodorku N-(3,5,5-trójmetylo^2- -pirazoMno-2-karboniniidoilo)-g!uahidyiny i ' 18 " g (0,05 mola) estru etylowego kwasu 2-furfuryloami- no-4-chloro - 5 - sulfamylobenizoesowego. Mieszajac ogrzewa 14 godzin w temperaturze wrzenia. £o ; ochlodzeniu do temperatury 20°C dodaje sie 250 cm3 wody, a nastepnie 10% kwas solny do pH 8. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa woda i po wy¬ suszeniu (5,1 g; t. t. 260—273°C) oczyszcza sie dwu¬ krotnie przez rozpuszczanie w ogrzanym do 90°C dwumetyloformamidzie i ponowne stracanie woda, stosujac na 1 g osadu po 3 cm8 dwumetyloformami¬ du i wody. Otrzymuje sie 2,4 g (25%) 2-amino-4- -(2-furfuryloamino-4-chloro-5 - sulfamylofenylo) - 6- - (3,5,5-trójmetylo-2-pirazolinjo)-l,3,5-triazyny o tem¬ peraturze topnienia 285—287°C.Przyklad VIII. 10,2 g (0,05 mola) chlorowo¬ dorku N-(5-metylo-2-pirazolino-1-karbonimidoilo)- -guanidyny i 5,1 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu propionowego wprowadza sie kolejno do roztworu etanolami sodowego, otrzymanego z 120 cm3 bezwodnego etanolu i 2,8 g (0,12 mola) sodu, a nastepnie mieszajac ogrzewa sie 12 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu (20°C) dodaje sie 180 cm3 wody i po uplywie 5 godzin mieszania odsacza sie osad, który po przemyciu woda i wysuszeniu (5,1 g; t. t. 206—209°C) poddaje sie oczyszczaniu przez dwukrotna krystalizacje, kolejno z 35 i 30 cm3 metanolu. Otrzymuje sie 3 g (29,l°/o) 2-amino-4-etylo-6-(5-metylo-2-pirazolino)- -1,3,5-triazyny o temperaturze 213—214°C.Tabela 1 L.P- 1 1 R4 R2 ^ ^ R tK II 1 R —'—N \ y 2 N R 2 CH3 R1 3 H R2 4 H R3 5 H R4 6 H Daw¬ ka do^ ustna mg kg 7 200 % zmiany stezenia glu¬ kozy uj kriri szczurcir z cukrzyca do¬ swiadczalna (alloksano- uia) po uply- ujie 3 godz. od podania prepaialu obni¬ zenie 8 37 pod¬ wyz¬ szenie 9 — Diureza u szczurów 1 cm3 3 godz Too~g cieza¬ ru ciala 10 — % wy¬ dalonego moczu w stosuniku do obcia¬ zenia 11 — % obni¬ zenia (—) lub pod¬ wyzsze¬ nia (+) . w sto¬ sunku do grupy kontrol- 1 nej 12 -^123 395 11 12 c.d. tabl. 1 [ 1 2 3 4 2 CH3 CH3 H 3 H H CH3 4 CH3 CH3 H 5 CH3 CH3 G2H5 6 Cl-j/^S-NHCH2 C1-<^3^"0CH3 7 50 50 200 8 — — — 9 57 iO 3,5 1,2 — 11 12 117 41 — +35 —54 — Tabela 2 L.P- 1 2 3 O a R4 R" R° ,/S, Dl \/ N NN R R R CH3 H H v 1 Ri H H H HIA N R2 H H H R3 H CH3 CH3 R4 H H CH3 1 Lek porównawczy: PHENFOR- 1 MIN tj. chlorowodorek 2-fenylo- -etylobiguanidu DI50 mg/kg myszy do¬ ustnie 1860 2150 1920 710 doot- rzew- nowo 455 — 460 1 szczury do¬ ustnie 3080 3440 3200 185 650 doot¬ rzew¬ nowa 460 — 475 140 do¬ zylnie 410 1 430 110 % obnizenia staz. glukozy w krwi szczurów w czasie od podania doustnej dawki 200 mg/kg szczury zdrowe (syte) 1 godz 3godiz 18 15 17 15 , 20 18 19 16 szczury cukrzy¬ cowe (alloksa- nowe) 3 godz. 37 33 35 | 34 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-amino-6-(2-pi- 55 razolirno)-l}3,5-triazyn o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R, R1, R2, R3 oznaczaja wodór lub alkil Ci-C3, a R4 jest wodorem, alkilem Ci-C3, pirydylem, feny¬ lem wzglednie jedno-, dwu- lub trójpodstawionym fenylem, który zawiera atom chlorowca, grupe al- 60 kilowa Ci-C3, aminowa, hydroksylowa, metoksylo- wa, etaksylowa, sulfamylowa lub rózne kombinacje tych podstawników w pozycjach 2, 3, 4 i 5, zna¬ mienny tym, ze N-(2-pirazioliruo-l-karbondmddt)ilo)- -guanidyny o wzorze ogólnym 2,'w którym R, R1, 65 R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, a n jest liczba 1 lub 0, poddaje sie reakcji z estrami kwa¬ sów kairboiksylowych o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R4 ma okreslone wyzej znaczenie a R5 jest alkilem Ci-C3, w srodowisku alkoholowym roztwo¬ rów alkoholanów sodowych w temperaturze 50— —90°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku alkoholo¬ wym roztworów alkoholanów sodowych zawiera¬ jacych do 2 atomów wegla w lancuchu weglowo¬ dorowym,123 395 R2 R* R- N R4 I 1=N ;• Jl /"-"It Ifedrl R2 R3 jJ-C-NH-C-NH2.(HC/)n =U / Wzór 2 R4-C00R5 Wzór 3 PL