Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów j8- aminometylo-y-(p-chlorofenylo)-y-hydroksymaslowych o wzorze ogólnym 1, w którym Am ozna¬ cza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, natomiast R oznacza grupe aminowa lub hydrazynowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie deprymujace osrod¬ kowy uklad nerwowy i dzialanie przeciwzapalne, przy malej toksycznosci.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów /J-aminometylo-y-Cp- chlorofenylo)-y-hydroksymaslowych o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe pirolidy¬ nowa lub piperydynowa, natomiast R oznacza grupe aminowa lub hydrazynowa, polega na reakcji aminometylowania kwasu /J-(p-chlorobenzoilo)-propionowego, do którego dodaje sie 39% forma¬ line oraz pirolidyne lub piperydyne w obecnosci IH-rzedowego alkoholubutylowego w temperatu¬ rze 80-100°C. Takotrzymane /J-aminometylopochodne wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodorkiem sodowym w alkalicznym srodowisku wodno-alkoholowym w temperaturze powyzej 20°C, najkorzystniej w temperaturze 35-40°C, a tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 3 cyklizuje sie przez ogrzewanie w toluenie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w czasie 2-4 godzin, zas tak otrzymane 0- aminometylopochodne tetrahydrofuranonu-2 o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji amonolizy lub hydrazynolizy, dodajac 20% metanolowy roztwór amoniaku lub 100% wodzian hydrazyny w obecnosci metanolu lub etanolu, w temperaturze 15-20°C w czasie 2-5 dni.Z badan farmakologicznych wynika, ze ^-aminometylopochodne y-(p-chlorofenylo)— tetrahydrofuranonu-2 posiadaja slabe wlasciwosci deprymujace osrodkowyuklad nerwowy. Oka¬ zalo sie, ze jezeli te /3-aminometylopochodne podda sie amonolizie lub hydrazynolizie sposobem wedlug wynalazku, to otrzymuje sie zwiazki, które wykazuja dzialanie deprymujace osrodkowy uklad nerwowy, lecz silniejsze niz wyjsciowe aminometylolaktony i zarazem przeciwzapalne sa przy tym malo toksyczne. Toksycznosc ostra tych zwiazków, która oceniano metoda Litchfielda i Wilcoxona, po podaniu dootrzewnowym i doustnym (LDso) wahala sie w granicach 584-2000 mg/kg.2 W badaniu wplywu na ruchliwosc spontaniczna dzialanie deprymujace w dawce 0,1 LD* wykazaly amidy, natomiast hydrazydy w tym tescie nie wykazaly zadnego dzialania. Synergisty- cznie z heksobarbitalem w stopniu statystycznie znamiennym w dawce 0,025 LDso dzialaly wszyst¬ kie preparaty. Badane zwiazki znosily drgawki elektryczne i kardiazolowe. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazaly dzialanie przeciwserotoninowe, w dawce 0,1 i 0,063 LD50 znosily u badanych zwierzat objawy wywolane podaniem L-5-HTP.Preparaty te potegowaly tez dzialanie DOPA u zwierzat z zhamowana aktywnoscia MAO. Natomiast dzialanie przeciwzapalne amidów wykazano w tescie karaginowym. Badane amidy zapobiegaly obrzekowi lapy szczura o okolo 7(M0%.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w nastepujacych przykladach realizacji.Przyklad I. 2,61 g (0,012 mola) kwasu /J-(p-chlorobenzoilo)propionowego zawiesza sie w 12 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,46 g (0,034 mola) piroli- dyny i 1,72 cm3 39% formaliny (0,06 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc w postaci oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztwo¬ rem kwasu solnego do pH okolo 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 4,0 g chlorowodorkukwasu ^3-pirolidynometylo-)3-(p-chlorobenzoilo)-propionowego, z wydajnos¬ cia 98% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topi sie w temperaturze 159-161°C 3,95 g (0,012 mola) chlorowodorku kwasu j8-pirolidynometylo-/}- (p-chlorobenzoilo)propionowego rozpuszcza sie w 1,31 g (0,012 mola) weglanu sodu w 12 cm3 wody. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i przy mieszaniu mechanicznym wprowadza sie porcjami w ciagu 30-45 minut wodny roztwór 0,44 g (0,12 mola) barowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodu. Podczas wkraplania borowowodorku sodowego roztwór pieni sie— w celu usuniecia piany dodaje sie 30 cm3 etanolu. Po wkropleniu calej ilosci borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature w granicach 35-40°C. Po zakonczonej reakcji oddestylowuje sie etanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a roztwór wodny pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielony surowy, krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie okolo 3,15 g kwasu /3- pirolidynometylo-7-(p-chlorofenylo)-/-hydroksymaslowego, co stanowi 90% wydajnosci teorety¬ cznej, który po krystalizacji z wody topnieje w temperaturze 167-170°C 3,14 g (0,0105 mola) kwasu j8-pirolidynometylo-7-(p-chlorofenylo)-7-hydroksymaslowego zawiesza sie w 64 cm3 toluenu.Zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w nasadke Dean-Stearka az do uzyska¬ nia klarownego roztworu, w ciagu okolo 3-5 godzin. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie okolo 2,8 g oleistego )8- pirolidynometylo-y-(p-chorofenylo)-tetrahydrofuranonu-2, co stanowi 95% wydajnosci teorety¬ cznej. Do 2,8 g (0,01 mola) j3-pirolidynometylo-(p-chlorofenylo)-tetrahydrofuranonu-2 dodaje sie 16 cm3 20% metanolowego roztworu amoniaku. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w tempera¬ turze 15-20°C w ciagu 2 dni. Wydzielony surowy, krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa zimnym metanolem i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie okolo 2,7 g amidu kwasu /J- pirolidynometylo-7-(p-chlorofenylo)-7-hydroksymaslowego, co stanowi 90% wydajnosci teorety¬ cznej, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 172-173°C.Przyklad II. 3,05 g (0,0146 mola) kwasu j3-(p-chlorobenzoilo)propionowego zawiesza sie w 12 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 3,74 g (0,04 mola) piperydyny i 2,01 cm3 39% formaliny (0,072 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 4,21 g chlorowodorku kwasu ^8-pirydynometylo-/}-(p-chlorobenzoilo)-propionowego, z wydajnos¬ cia okolo 85% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topnieje w temperaturze 159-161°C. 4,21 g(0,012 mola)chlorowodorku kwasu122726 3 j8-piperydynometylo-/Hp-chlorobenzoiIo)-propionowego rozpuszcza sie w roztworze 1,34 g (0,012 mola) weglanu sodu w 12 cm3 wody. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i przy mieszaniu mechanicznym wprowadza sie porcjami w ciagu 30-4S minut wodny roztwór 0,45 g (0,012 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodu. Podczas wkroplania borowodorku sodowego roztwór pieni sie—w celu usuniecia piany dodaje sie 30 cm3 etanolu. Po wkropleniu calej ilosci borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature w granicach 35-40°C. Po zakonczonej reakcji oddestylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, w roztwór wodny pozostawia sie do krystalizacji. Wydzie¬ lony surowy krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie okolo 3,41 g monohydratu kwasu /^piperydynometylo-y^(p-chlorofenylo)-Y-hydroksymaslowegoz wydajnos¬ cia 85% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt po krystalizacji z wody topnieje w temperatu¬ rze 151-153°C. 3,41 g (0,0103 mola) monohydratu kwasu ^-piperydynometylo-y-(p-chlorofenylo)- -T^hydroksymaslowego zawiesza sie w 60 cm3 toluenu. Zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w nasadke Dean-Stearka, az do uzyskania klarownego roztworu wciagu 2-4 godzin. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany oleisty piperydynometylolakton po pewnym czasie zestala sie na krystaliczna mase.Uzyskuje sie 2,9 g /3-piperydynometylo-y-(p-chlorofenylo)-tetrahydrofuranonu-2, z wydajnoscia 95% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z eteru naftowego topnieje w temperatu¬ rze 86-87°C.Do 2,9 g (0,001 mola) j8-piperydynometylo-7^(p-chlorofenylo)-tetrahydrofuranonu-2 dodaje sie 27 cm3 20% metanolowego roztworu amoniaku. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze 15-20°C w ciagu 5 dni. Otrzymuje sie okolo 2,5 gamidu kwasu 0-piperydynometylo- y-(p-chlorofenylo)—y-hydroksymaslowego, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z mieszaniny metanol-woda topnieje w temperaturze 127-129°C.Przyklad III. 2,61 g (0,12 mola) kwasu /J-(p-chlorobenzoilo)-propionowego zawiesza sie w 12 cm3 IH-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,46 g (0.034 mola) pirolidyny i 1,72 cm3 39% formaliny (0,06 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc w postaci oleju rozpuszcza sie w niewielkkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH okolo 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 4,0 g chlorowodorku kwasu ^-pirolidynometylo-/3-(p-chlorobenzoilo)-propionowego z wydajnos¬ cia 98% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topnieje w temperaturze 159-161°C. 3,95 g (0,012 mola) chlorowodorku kwasu ^-pirolidynometylo-j8-(p-chlorobenzoilo)propio- nowego rozpuszcza sie w 1,31 g (0,012 mola) weglanu sodu w 12 cm3 wody.Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i przy mieszaniu mechanicznym wprowadza sie porcjami w ciagu 30-45 minut wodny roztwór 0,44 g (0,012 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilu kropli 2N wodorotlenku sodu. Podczas wkraplania borowodorku sodowego roztwór pieni sie — w celu usuniecia piany dodaje sie 30 cm3 etanolu. Po wkropleniu calej ilosci borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature w granicach 35-40°C. Po zakonczonej reakcji oddestylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, a roztwór wodny pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielony surowy, krystaliczny produkt odsacza, przemywa sie woda i suszy. Otrzymuje sie okolo 3,15g kwasu /3-pirolidynometylo-y-(p- chlorofenylo-7-hydroksymaslowego, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z wody topnieje w temperaturze 167-170°C. 3,14g (0,0105 mola) kwasu fi- pirolidynometylo-7-(p-chlorofenylo)-y-hydroksymaslowego zawiesza sie w 64 cm3 toluenu.Zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w nasadke Dean-Stearka, az do uzyskania klarownego roztworu, w ciagu okolo 3-5 godzin. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod* zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie okolo 2,8 g oleistego /J- pirolidynometylo--y-(p-chlorofenylo)-tetrohydrofuranonu-2, co stanowi 95% wydajnosci teore¬ tycznej. 2,8 g (0,01 mola) ^8-pirolidynometylo-7-(p-chlorofenylo)-tetrahydrofuranonu-2 rozpusz¬ cza sie w 6 cm3 etanolu, dodaje sie 0,6 cm3100% wodzianu hydrazyny i pozostawia sie w temperatu-4 122726 rze 15-20°C w ciagu 3 dni. Po tym czasie odsacza sie surowy, krystaliczny produkt, przemywa sie zimnym etanolem i suszy na powietrzu. Uzyskuje sie okolo 2,3 g hydrazydu kwasu j8- pirolidynometylo-7-(p-chlorofenylo)-7-hydroksymaslowego, co stanowi 75% wydajnosci teore¬ tycznej, który po krystalizacji z benzenu topnieje w temperaturze 109-110°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów /3-aminometylo-7-(p-chlorofenylo)-7- hydroksymaslowych o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, natomiast R oznacza grupe aminowa lub hydrazynowa, znamienny tym, ze kwas fi- (p-chlorobenzoilo)-propionowy poddaje sie reakcji aminometylowania, dodajac 39% formaline oraz pirolizydyne lub piperydyne, w obecnosci III-rzedowego alkoholu butylowego w temperaturze 80-100°C, a tak otrzymane /3-aminometylopochodne wyjsciowego kwasu, o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodorkiem sodowym w alkalicznym srodowisku wodno-alkoholowym w temperaturze powyzej 20°C, najkorzystniej w temperaturze 35-40°C, zas tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 3 cyklizuje sie przez ogrzewanie w toluenie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w czasie 2-4 godzin, a tak otrzymane /3-aminometylopochodne tetrahydrofuranonu-2 o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji amonolizy lub hydrazynolizy, dodajac 20% metanolowy roztwór amoniaku lub 100% wodzian hydrazyny w obecnosci metanolu lub etanolu, w temperaturze 15-20°C w czasie 2-5 dni.Pu,.-'W-rii.i ro}-r.r;iik/h:i 't \'Hl Naklul 120^:/ (Vn,i 100 zl122726 Cl CML- Am CH-CH-CMa-CO-R OM Gdzie / Am - -N V r -N R- ~NH2 -NHNH2 Wzór \ CL CM^-Am C-CH-CHj-COOM I 0 Gdzie f Am = -N V ¦N Wzór 2 /122726 CUa-Am I CH-CH-CMi-COOW I OH Gdzie: Am= —N V f N Cl Wzór 3 CU - CW-CHL-Am 0 CM, \7 6diie •• Am - - N r -N V Wzór k Pracownia Poligraficzna UI'1'RI. Naklad I 2(1 ikz. (ona 100 zl PL