PL120848B2 - Process for preparing novel derivatives of 1,3,3a,6,7,7a-hexahydrodibenzo(4,5:8,9)-3a,6-ethenisoindolesagidrodibenzo(4,5:8,9)-3a,6-ehtanoizoindola - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodi- benzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizondolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa. Zwiazki te oraz produkty posrednie powstajace w czasie ich syntezy sposobem wedlug wynalazkuJak np. aminoalkohole, wywieraja korzystne dzialanie terapeutyczne i moga znalezc zastosowanie w lecznictwie, a takze sluzyc do wytwarzania innych cennych polaczen.Sposobem wedlug wynalazku poddaje sie kwas 9-amino-metylo- lub 9-alkiloaminometylo-9,10-etano- 9,10-dihydro-12-antracenokarboksylowy reakcji redukcji, a otrzymany 9-aminometylo- lub 9-alkiloamino- metylo-12-hydroksymetylo-9,10-etano-9,10-dihydroantracen poddaje sie reakcji cyklizacji dzialaniem srodków odwadniajacych.Reakcje redukcji prowadzi sie przy uzyciu jako srodka redukujacego wodorku litowoglinowego. W przypadku stosowania tego zwiazku w okolo 2-3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego i prowadzenia reakcji redukcji w temperaturze ponizej 70°C uzyskuje sie 9-aminometylo- lub 9- alkiloaminometylo- 12-hydroksymetylo-9,10-etano-9,10-dihydroantracen, który poddaje sie nastepnie cyklizacji dzialaniem srodków odwadniajacych, jak pieciotlenek lub tlenochlorek fosforu. Natomiast uzycie wodorku litowoglinowego w co najmniej 3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego i prowadzenie reakcji redukcji, ewentualnie jej koncowego etapu, w temperaturze powyzej 70°C, powoduje odwodnienie otrzymanych w wyniku redukcji aminoalkoholi, wskutek czego uzyskuje sie w ten sposób bezposrednio zcyklizowany l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9-3a,6-etenoizoindol lub jego pochod¬ ne podstawione w polozeniu 2 grupa alkilowa.W przypadku otrzymania zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, zwiazek ten mozna w razie potrzeby poddac reakcji demetylowania, np. za pomoca fosgenu lub cyjanku bromu, a w przypadku otrzymania zwiazku niepodstawionego w grupie iminowej, zwiazek ten mozna w razie potrzeby poddac reakcji alkilowania dzialaniem srodków alkilujacych —takich,jak helogenki alkilowe albo siarczany dwualkilowe badz przy pomocy formaliny i kwasu mrówkowego.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]- 3a.6-etenoizoindolu uzyskuje sie w zaleznosci od sposobu ich wydzielania, w wolnej postaci lub w postaci ich soli. Sole tych zwiazków mozna przeprowadzic znanym sposobem w wolne zwiazki, a wolne zasady moga tworzyc mono- lub polisole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem solnym, jablkowym, cytrynowym, winowym itd.- 120848 Badania farmakologiczne zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wykazaly, iz zwiazki te powoduja uspokojenie u zwierzat, zmniejszenie wrazliwosci na dotyk, zmniejszenie ruchliwosci, wydluzenie czasu trwania narkozy, obnizenie cisnienia krwi i zwolnienie akcji serca, zwiekszenie amplitudy oddychania oraz poglebienie hipotermii rezerpinowej.Sposób wedlug wynalazku ilustruja, nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady, w których procenty ozanczaja procenty wagowe, a stopnie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 3gkwasu 9-metyloaminometylo-9,10-etano-9J0-dihydro-l2-antracenokarboksylowego rozpuszcza sie w 100 cm' tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór wkrapla do zawiesiny 0,8g wodorku litowoglinowego w 50cm3 tetrahydrofuranu, utrzymujac lagodne wrzenie mieszaniny reakcyjnej. Po 5 godzinach ogrzewania we wrzeniu mieszanine reakcyjna ochladza sie i nadmiar wodorku litowoglinowego rozklada woda. Nieorganiczny osad odsacza sie i przemywa eterem. Rozpuszczalniki oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza na goraco w 20cm3 metanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 3 cm3 stezonego kwasu solnego,a nastepnie 1 dcm3 wody i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje metanol. Otrzyman roztwór odbarwia sie na goraco weglem aktywowanym. Po odsaczeniu wegla przesacz chlodzi sie i wytraca produkt nadmiarem lugu sodowego. Osad odsacza sie, przemywa woda i po krystalizacji z metanolu otrzymuje z wydajnoscia 53% 9-metyloaminometylo-12-hydroksymetylo-9,l0- etano-9,10-dihydroantracen w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 141-142°.Chlorowodorek tego zwiazku wykazuje temperature topnienia z rozkladem okolo 200-205°. 0,84g 9-metyloaminometylo-12-hydroksymetylo-9,10-etano-9,10-dihydroantracenu rozpuszcza sie w 30cm3 tlenochlorku fosforu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna do wrzenia, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik do sucha na wyparce. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5% roztworze weglanu sodowego i ekstrahuje produkt eterem. Otrzymuje sie z wydajnoscia 99% 2-metylo-l,3-3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo- [4,5:8,9J-3a,6-etenoizoindoI w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 96,5-98°.Przyklad II. 3g kwasu 9-metyloaminometylo-9,10-etano-9,10-dihydro-12-antracenokarboksylowe- go redukuje sie sposobem opisanym w przykladzie I, a po 5 godzinach wrzenia dodaje do masy reakcyjnej jeszcze 0,8g wodorku litowoglinowego i ogrzewa calosc do wrzenia przez dalsze 5 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie wiekszosc tetrahydrofuranu, nadmiar wodorku rozklada eterem nasyconym woda i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie I. Po frakcjonowanej krystalizacji z metanolu otrzymuje sia z wydajnoscia 64% 2-metylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenozoindol w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 96,5-98° chlorowodorek tego zwiazku wykazuje temperature topnienia 202-204°.Przyklad III. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie I, po czym do roztworu 5,75 g otrzymanego tym sposobem 2-metylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindolu w 1200^ toluenu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 35cm3 benzenu, zawierajacego 3,3g fosfogenu.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 25 godzin, a nastepnie pozostawia na 10 godzin. Po odsaczeniu osadu chlorowodorku substratu przesacz oddestylowuje sie do sucha na wyparce obrotowej. Do pozostalosci dodaje sie 60cm3 wody, 30cm3 dioksanu, I dcm3 stezonego kwasu solnego i ogrzewa do lagodnego wrzenia przez 3 godziny. Po odbarwieniu weglem aktywowanym oddestylowuje sie 2/3 rozpuszczalnika. Po oziebieniu krystalizuje chlorowodorek l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindolu o temperaturze rozkladu 321-324°. Wydajnosc produktu po krystalizacji wynosi 72%. Po uwzglednieniu zregenerowanego substratu wydajnosc demetylowania wynosi powyzej 90%.Przyklad IV. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie III, po czym roztwór 2,5g otrzymanego tym sposobem l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9}-3a,6-etenoizoindolu w 15 cm3 kwasu mrówkowego i 1,5cm3 formaliny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze okolo 90°. Nastepnie dodaje sie 100cm3 wody i alkalizuje 50% lugiem sodowym. Wydziela sie olej, który ekstrahuje sie eterem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc krystalizuje sie z rozcienczonego metanolu, otrzymujac z wydajnoscia 84% bezbarwne krysztaly 2-metylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,93a,6-etenoizoin- dolu o temperaturze topnienia 96-98°.Przyklad V. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie III, po czym roztwór 2,5 g otrzymanego tym sposobem l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindolu i 1,7g siarczanu dwuetylowe- go w 30 cm3 absolutnego etanolu i ogrzewa do wrzenia przez 3 godziny. Po ochlodzeniu alkalizuje sie mase nadmiarem 5% lugu potasowego, oddestylowuje wiekszosc etanolu i produkt ekstrahuje eterem. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc krystalizuje sie z eteru etylowego, otrzymujac z wydajnoscia 73% 2-etylo- l,3-3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindol o temperaturze topnienia 105-107°. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku tego zwiazku wynosi 159-162°.Przyklad VI. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie III, po czym do roztworu 2,5g otrzymanego tym sposobem l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindolu w lOOcm3 izopropanolu dodaje sie 2g jodku izopropylu i 5g bezwodnego, sproszkowanego weglanu potasu.120 848 3 Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 5 godzin do wrzenia. Po oddestylowaniu izopropanolu na wyparce obrotowej pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i eterze. Warstwe eterowa przemywa sie woda i produkt ekstrahuje rozcienczonym kwasem solnym. Kwasny ekstrakt alkalizuje sie lugiem i produkt ekstrahuje eterem. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc krstalizuje sie i metanolu / woda, otrzymujac / wydajnoscia 65% 2-izoproplo-l,3,Aa,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4l5:8,9]-3a,6-etenoizoindol o temperatu¬ rze topnienia 108,5-109,5°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6- etenoizoindolu o ogólnym wzorze przedstwionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze kwas 9-aminometylo- lub 9-alkiloaminometylo-9,10-etano-9,10-dihydro- 12-antracenokarboksylowy poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym w okolo 2-3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego,prowadzac reakcje redukcji w temperaturze ponizej 70°C, a otrzymany 9-aminometylo- lub 9-alkiloaminometylo-12-hydroksymetylo-9lIO-etano-9lIO-dihydroantra- cen poddaje sie reakcji cyklizacji dzialaniem srodków odwadniajacych, po czym w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji demetylowania, a w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru, zwiazek ten poddaje sieewentualnie reakcji alkilowania. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5;8,9]-3a,6- etenoizoindolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze kwas 9-aminometylo- Iub9-alkiloaminometylo-9,l0~etano-9,10-dihydro- 12-antracenokarboksylowy poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym w co najmniej 3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego, prowadzac reakcje redukcji, ewentualnie jej koncowy etap, w temperaturze powyzej 70°C, po czym w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji demetylowania, a w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodorku, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji alkilowania.N-R PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6- etenoizoindolu o ogólnym wzorze przedstwionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze kwas 9-aminometylo- lub 9-alkiloaminometylo-9,10-etano-9,10-dihydro- 12-antracenokarboksylowy poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym w okolo 2-3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego,prowadzac reakcje redukcji w temperaturze ponizej 70°C, a otrzymany 9-aminometylo- lub 9-alkiloaminometylo-12-hydroksymetylo-9lIO-etano-9lIO-dihydroantra- cen poddaje sie reakcji cyklizacji dzialaniem srodków odwadniajacych, po czym w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji demetylowania, a w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru, zwiazek ten poddaje sieewentualnie reakcji alkilowania.
2. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5;8,9]-3a,6- etenoizoindolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze kwas 9-aminometylo- Iub9-alkiloaminometylo-9,l0~etano-9,10-dihydro- 12-antracenokarboksylowy poddaje sie redukcji wodorkiem litowoglinowym w co najmniej 3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego, prowadzac reakcje redukcji, ewentualnie jej koncowy etap, w temperaturze powyzej 70°C, po czym w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji demetylowania, a w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodorku, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji alkilowania. N-R PL