Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 3^cefemokarboksy- lowego-4 podstawionych w pozycji 7 oraz farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli tych kwasów. Zwia¬ zki te maja doskonale wlasciwosci przeciwbakte- ryjne i sa skuteczne przeciwko róznym chorobo¬ twórczym mikrorganizmom, w tym równiez prze¬ ciwko bakteriom Gram-ujemnyim i Gram-dodatnim.Z opisu .patentowego PRL nr 10/29215 znane jest wytwarzanie pochodnych cefalosporyn o zblizonej budowie i dzialaniu biologicznym, polegajace na acylowaniu grupy aminowej w pozycji 7 odpowie¬ dniej kwasu 3-cefemokarboksylowego-4.(Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki cefemowe o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza grupe aminowa, trityloamiino- wa, chlorowcoalkanoiloaiminowa lub alkanoiloami- nowa, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy,, nizszy rodnik alkenylowy, rodnik cykloalkilo- wy, nizszy rodnik alkinylowy, nizszy rodnik chlo- rowcoalkilowy, grupe karboksyalkilowa zawieraja¬ ca nizszy rodnik alkilowy lub grupe alkoksykarbo- nyloalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkoksylowy i nizszy rodnik alkilowy, a R5 oznacza grupe kar¬ boksylowa, grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa ewntualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aralkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze io 15 25 30 zwiazek o wzorze 3, w którym R7 oznacza rodnik arenosulionylowy, alkainosuilfonylowy lub alkanoilo- wy, a R1, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji z zasada, po czym w powstalym zwiazku zawierajacym grupe chlorowcoalkanoiloaimiinowa lub alkanoiloaminowa ewentualnie usuwa sie grupe chlorowcoalkaaioilowa lub alkanoilowa zabezpieczajaca grupe aminowa i ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub gru¬ pe aralkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa stanowiaca podstawnik R5 w grupe karboksylowa.W opisie i zastrzezeniach stosuje sie nastepujace okreslenia. Wzór 4 obejmuje zwiazki odpowiadaja¬ ce obu izomerom o wzorach 4' i 4" przy czym S przy wzorze 4' oznacza izomer syn, zais A przy wzorze 4" oznacza izomer anty. Zgodnie z tym, izomery o czesciowej strukturze wedlug wzoru 4' okresla sie dalej jako izomery syn, a izomery o cze¬ sciowej strukturze wedlug wzoru 4" jako izomery anty. Budowa tych zwiazków ma wplyw na ich wlasciwosci przeciwbakteryjne i zwiazki o wzorze 1 bedace izomerami syn sa znacznie aktywniejsze pod tym wzgledem niz odpowiadajace im izome¬ ry anty.Grupa tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, moze jak wiadomo wy¬ stepowac jako tautomeryczna grupa tiazolinylowa o wzorze 2', w którym R6' oznacza grupe iminowa, ewentualnie zabezpieczona. Tautomeryzm ten przed- 120 128120 128 3 4 stawia schemat 1, przy czym symbole R« i R8' wy¬ stepujace we wzorach w tym schemacie maja wy¬ zej podane znaczenie. Nalezy przeto rozumiec, ze obie te grupy sa zasadniczo takie same i odpo¬ wiednie tautomery sa z punktu widzenia ich wy¬ twarzania takimi samymi zwiazkami, okreslanymi w opisie ogólnie jako zwiazki tiazolilowe, a jedy¬ nie dla uproszczenia stosuje sie grupe o wzorze 2.(Stosowane w opisie okreslenie „nizszy" obej¬ mujace grupy o 1—'8 atomach wegla, o ile nie za¬ znaczono inaczej. oznacza rodniki proste lub rozgalezione r stnie o 1^4 atomach wegla. f„Alkeny 1" oznacza; proste lub rozgalezione rod- fikfc alkenowe zawierajace do 12 atomów wegla, yrstnie nizsze rodniki, mianowicie rodnik winy¬ lowy, aliilowy, Inprtfpanylowy, izopropenyilowy, bu- tenylowy, izobutenylowy, pentenylowy, heksenylo- wy itp., a najkorzystniej rodniki zawierajace do 4 atomów wegla.„AlkimyiT oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkinowy majacy do Ii2 atomów wegla, korzystnie nizszy, nip. „rodnik etynylowy, propargilowy, 1-pro- pynylowy, &nbutynylowy, 2-ibutynylowy, 4-penty- nylowy, 3npentynylowy, 2^pentynylowy, 1-pentyny- lowy i S^heksynylowy, a zwlaszcza rodniki zawiera¬ jace do 4 atomów wegla.„Cykloalkil" oznacza rodniki cykloalkanowe za¬ wierajace do 8 atomów wegla, korzystnie nizsze, takie jak rodnik cyklcpropyIowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cykloheksylowy, a najkorzystniej cyloheksylowy.Te alifatyczne rodniki weglowodorowe moga za¬ wierac jeden lub wieksza liczbe podstawników, ta¬ kich jak atomy chlorowców, grupy karboksylowe lub zestryfikowane grupy karboksylowe. Moga to byc atomy chloru, bromu, jodu i fluoru, a estryfi¬ kowane grupy karboksylowe moga byc grupami al- koksykarbonylowymi zawierajacymi rodniki alkilo¬ we, alkenylowe, alkinylowe lufo cykloalkilowe jak podano wyzej, korzyistnie nizsze. iBrzyklatlami tych rodników alkilowych, alkenylo- wych, alkinylowych i cykloalkilowych podstawio¬ nych chlorowcem sa rodniki takie jak chlorometylo- wy, bromometylowy, jodometylowy, fluorometylo- wy, trójchiorometyIowy, trójfluorometylowy, 2^chlo- roetylowy, l,i2-dwuchloroetylowy, 2,2,2-trójfluoro- etylowy, 3-chlloropropylowy, 4-jodobutylowy, 5-flu- orapentylowy, 6-bromoheksylowy, S-fluaroallilowy* 3^chloropropargilowy i 4-fluorocykloheksylowy.Przykladami rodników karboksyalkilowych, kar- boksyalkenylowyich, karboksyalkinylowych i kar- boksycykloalkilowych sa rodniki takie jak karbo- ksymetylowy, 1-karboksyetylowy, 2-karboksyetylo- wy, 1-karboksypropylowy, 3-karboksypropylowy, 4-karboksybutylowy, 5-karboksypentylowy, 6-kar- boksyheksylówy, 1-karboksyizopropylowy, 1-etylo -1-karboksyetylowy, 2Minetylo^karboksypropylowy, 3-karfooksyallilowy, 3-karboksyproparigilowy i 4- -karboksycykloheksylowy.Korzsytnymi przykladami zestryfikowanych rod¬ ników karboksyalkilowych, karboksyalkenytawjrch, karboksyalkinylowych i karbóksycykloalkilowych sa nizsze rodniki alkoksykarbonylóaikilowe, takie jak rodnik metoksyarbonylornetyIowy, etoksykarbo- nylometylowy, propoksykarbonylometylowy, III- -butoksykarbonylometylowy, 2(-etoksykarbonyloety- lowy, 2-etoksykarbonylopropylowy, 4-etoksykarbo- 5 nylobutylowy, l-in-rz.-*butoksykarbonyloizopropylo- wy, 1-III-rzed.-butoksykarbonylo-1-metylopropyIo¬ wy, 4-III-rzed.butoksykarbonylobutylowy, 5-III- -rzed.butoksykarbonylapentyilowy i 8-butoksykarbo- nyloheksylowy, nizsze rodniki alkoksykarbonyloal- io kenylowe, takie jak 3-Tnetoksykarbonyloallilowy, nizsze rodniki alkoksykarbonyloalkinylowe, takie jak 3-metoksykarbonylopropargilowy i nizsze rod¬ niki alkoksykarbonylocykloalkilowe, takie jak np. 4-metoksykarbonylocykloheksylowy.L5 Farmakologicznie dopuszczalnymi solami zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa sole ze znanymi, nietoksycznymi zasadami lub kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, takie jak sole z metalami alkalicznymi, np. sole potasowe lub sodowe, z metalami ziem al- 20 kalicznych, np. sole wapniowe lub magnezowe, so¬ le amonowe, chlorowodorki, bromowodorki, siar¬ czany, weglany, wodoroweglany, sole trójmetylo- aminowe, trójetyloa»minowe, pirydynowe, prokaino¬ we, pikolinowe, dwucyfkloheksyloaminowe, N,N'- 25 -dwubenzyloetylenodwuaminowe, N-metylogluka- minowe, dwuetanoloaminowe, trójetanoloaminowe, trój!(hydroksymetyloamino)-metanowe, fenyloetylo- benzyloaminowe, octany, maliniany, mleczany, wi¬ niany, metyloisulfoniany, benzenosulfoniany, i to- 30 sylany, arginiany, asparaginiany, glutaminiany, sole z lizyna, seryna itp.Jak wiadomo, jezeli jakis srodek leczniczy ma niepozadane wlasciwosci fizjologiczne lub farma¬ kologiczne, takie jak rozpuszczalnosc, trwalosc, zdol- 35 nosc absorbowania go przez organizm, wówczas prze¬ ksztalca sie go w zmodyfikowana pochodna o wla¬ sciwosciach lepszych, przy czym ta pochodna jest w orgnizmie przeksztalcana we wlasciwy lek. Zgo¬ dnie z tym, stosowane w opisie okreslenie „far- 40 makologicznie dopuszczalne bioprekursory" oznacza wszystkie takie zmodyfikowane pochodne o wzo¬ rach strukturalnych innych niz wzory zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, ale przeksztalcanych w organizmie w zwiazki takie, jak 45 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Jak wspomniano powyzej, sposobem wedlug wy¬ nalazku, zwiazek o wzorze 3, w którym R7 ozna¬ cza rodnik arenosulfanylowy, alkanosulfonylowy lub alkanoilowy, a R1, R2 i R5 maja wyzej podane 50 znaczenie lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji z zasada (co ilustruje schemat 2), po czym w po¬ wstalym zwiazku zawierajacym grupe chlorowco- alkanoiiloaminowa lub alkanoiloaminowa ewentu¬ alnie usuwa sie grupe chlorowcoalkanoilowa lub w grupe alkanoilowa zabezpieczajaca grupe aminowa co ilustruje schemat 3 i ewentualnie przeprowadza sie grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aral- koksykarbonylowa ewentualnie podstawiona gru- 60 pa nitrowa stanowiaca podstawnik R5 w grupe karboksylowa (co ilustruje schemat 4).We wzorach wystepujacych w schematach 2—4 R5 oznacza grupe alkanoiloksyalkoksykarboinylowa ewentualnie podstawiona gropa nitrowa lub grupe .W aralkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona120 128 5 6 grupa nitrowa, R6 oznacza grupe trityloaminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa, R1, R2 i R5 maja podane wyzej znaczenie, a R7 oznacza nizszy rodnik alkanoilowy, np. formylowy, acetylowy, propionylowy, butyrylowy, izobutyrylo- wy, izobutyrylowy, izowalerylowy i piwaloilowy, nizszy rodnik alkanosulfonylowy, np. metanosulfo- nylowy, etanosulfonylowy, lHmetyloetanosulfonyIo¬ wy, propanosulfonylowy, i butanosulfonylowy lub rodnik arenosulfonylowy, np. benzenosulfonowy.Jako zasade korzystnie stosuje sie taka zasade nieorganiczna jak wodorotlenek metalu, np. wodo¬ rotlenek sodowy luib potasowy, weglan lub wodoro¬ weglan metalu, np. weglan lub wodoroweglan so¬ dowy albo potasowy lub weglan magnezowy, albo tez zasade organiczna, taka jak trzeciorzedowe ami¬ ny, np. trójmetyloamina, trójetyloamina lub piry¬ dyna, alkanolany metali alkalicznych, np". metano- lan sodowy lub etanolan sodowy, itp.Reakcje zwykle prowadzi sie w zwyklym rozpu¬ szczalniku, takim jak alkohol, dwumetyloformaimid, chloroform, chlorek metylenu lub inny, nie wply¬ wajacy ujemnie na przebieg reakcji, przy czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie lub stosuje tem¬ perature pokojowa albo nieco podwyzszona.Zgodnie z procesem przedstawionym na schema¬ cie 2 zwiazki o wzorze la lub ich sole wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 5 lub ich soli przez usu¬ wanie grupy zabezpieczajacej grupe aminowa R^ Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 odpowiadaja zwiaz¬ kom o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tia- zolilowa o wzorze 2", w którym R^ oznacza zabez¬ pieczona grupe aminowa, a R2 ma wyzej podane znaczenie. Zwiazki te mozna wytwarzac poddajac reakcji zwiazek o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 7, w którym R1 oznacza odpowiednia grupe o wzorze 2" ,a takze odpowiednie reaktywne pochod¬ ne zwiazków o wzorze 6 i 7.Grupe zabezpieczajaca usuwa sie droiga hydroli¬ zy. Hydrolize mozna prowadzic za pomoca kwasu lub zasady.Hydroliza kwasowa jest uzyteczna przy usuwa¬ niu acylowych grup zabezpieczajacych, np. podsta¬ wionych lub nie podstawionych nizszych grup al- kanoilowych.Jako kwasy do hydrolizy kwasowej stosuje sie kwasy organiczne lub nieorganiczne, np. kwas mrówkowy, trójfluorooctcwy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, solny oraz kationowe wymie¬ niacze zywiczne itp. Korzystnie stosuje sie taki kwas, który mozna latwo oddzielic od produktu re¬ akcji, np. przez zobojetnienie lub destylacje pod zmniejszonym cisnieneim, np. kwas mrówkowy, trójfluorooctowy lub solny. Kwas dobiera sie w za¬ leznosci od chemicznych wlasciwosci produktu wyj¬ sciowego oraz od rodzaju grupy zabezpieczajacej, która trzeba usunac. Hydrolize kwasowa prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub bez niego. Od¬ powiednimi sa rozpuszczalniki organiczne i woda lub ich mieszaniny. Jezeli hydrolize prowadzi sie za pomoca kwasu trójfluorooctowego, to jej prze¬ bieg mozna przyspieszyc dodajac anizolu.Hydrolize zasadowa stosuje sie do usuwania ta¬ kich grup zabezpieczajacych jak grupy acylcwe, zwlaszcza grupy chlorowcoalkanoilowe, np. grupa trójfluoroacetylowa. Odpowiednie do tego celu sa zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak wo¬ dorotlenki metali alkalicznych np. sodu lub pota¬ su, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wa- 5 pnia lub magnezu, weglany metali alkalicznych np. sodu, lub potasu, weglany metali zieim alkalicz¬ nych, np. wapnia lub magnezu, wodoroweglany me¬ tali alkalicznych, np. sodu lub potasu, fosforany metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magne- u zu, wodoroweglany metali alkalicznych, np. wodoro- fosforan dwusodowy lub wodorofosforan dwupota- sowy/ octany metali alkalicznych, np. sodu luib po¬ tasu, trójalkiloaminy, np. irójmetyloamina lufo trój¬ etyloamina, pikolina, N^metylopirolidyna, N-imety- 15 lomorfolina, l,&-diazabicyiklo-[4.3.€]-i5-noen, 1,4-dia- zabicyklo [2JLi]-oktw, l,5-diazaibicyklo[5.4.0]-7-un- deoen, anionowe wymieniacze, zywiczne itp.Hydrolize zasadowa czesto prowadzi sie w sro¬ dowisku wody lub zwyklego rozpuszczalnika orga- 20 nicznego.Temperatura reakcji nie ma zasadniczego znacze¬ nia i stosuje sie ja odpowiednio do wlasciwosci pro¬ duktu wyjsciowego i produktu reakcji oraz rodza¬ ju grupy zabezpieczajacej. Korzystnie jednak pro- 25 wadzi sie reakcje w lagodnych warunkach, to jest w temperaturze nizszej od pokojowej, w tempe¬ raturze pokojowej lub nieco wyzszej.Proces ten obejmuje tez przypadki, w których funkcyjnie zmodyfikowana grupa karboksylowa R5 30 jest równoczesnie przeksztalcona w wolna grupe karboksylowa w toku jej reakcji, ale mozna to tez prowadzic jako zabieg dodatkowy.Proces usuwania grupy chlorowcoalkanoilowej lub alkanoilowej ze zwiazku o wzorze 5 umozli- _35 wia wytwarzanie bardzo aktywnycji zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe aniinotiazo- lilowa wedlug jednego z procesów opisanych po¬ wyzej lub ponizej. Proces ten umozliwia wytwarza¬ nie zwiazków z wolna grupa karboksylowa o wzo- 40 rze lfo lub ich soli, a zwlaszcza zwiazków o wzo¬ rze Ib, w którym R1 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze ft, w którym R6 ma wyzej podane zna¬ czenie, majacych ogólnie biorac wlasciwosci prze- ciwbakteryjne silniejsze niz zwiazki o wzorze 8, 45 w których grupa karboksylowa jest funkcyjnie zmo¬ dyfikowana.Sposób ten polega na tym, ze zmodyfikowana grupe karboksylowa w zwiazkach o wzorze 8 prze¬ prowadza sie w wolna grupe karboksylowa, przy 50 czym jako zmodyfikowana grupa karboksylo¬ wa R^ w zwiazkach o wzorze 8 wystepuje zestry- fikowana grupa karboksylowa, taka jak grupa R5 w zwiazkach o wzorze 1. Uwalnianie grupy karbo¬ ksylowej prowadzi sie droga hydrolizy, redukcji 55 lub ianymi znanymi sposobami.W procesie hydrolizy stosuje sie kwa$, zasade lub enzyim. Jako kwas lub zasade stosuje sie od¬ powiednie zwiazki omówione wyzej i sama reak¬ cje równiez prowadzi sie w podobny sposób. 60 Jako enrym korzystnie stosuje sie esteraze lub jej preparaty oddzialywujace tak jak estaraza, np. brzeczke z hodowli mikroorganizmów, produkty wytworzone przez mikroojggnizmy preparaty z tka¬ nek zwierzecych lub roslinnych itp. Korzystnie sto- 65 suje sie brzeczke z nodowli mikroorganizmów albo120 128 7 8 produkty z niej wytworzone. Do enzymatycznej hy¬ drolizy mozna stosowac esteraze czysta lub w sta¬ nie surowym.Eesteraza jest enzymem dosc rozpowszechnionym, np. wystepuje w róznych mikroroganizmach lub 5 mozna ja wyosobniac z próbek gleby znanymi spo¬ sobami. Jest ona równiez dostepna w licznych insty¬ tucjach przechowujacych kultury hodowlane, np.ATCC, NRRL, LAM, IPO, IID i FERM.Z mikroorganizmów przejawiajacych aktywnosc 10 esterazy nalezy wymienic np. mikroorgnizmy z ro¬ dzaju Bycillus, Corynebacterium, Micrococcum, Flarobacteriuim, Salmonella, Staphylococcus, Vibrio, Microbacteriuim, Nacherichio, Arthrobacter, Azoto- bacter, Alcaligenes, Rhizobium, Brevibacterium, p.5 Kluyvera, Proteus, Sarcina, Psaudomonae, Kantho- monas, Prota Przykladanie tych mikroorganizmów sa: Bacillus subtilis, IAM-1069, IAM-llOtf, IAM-1214, Bacillus sphaericus LAM-1286, Corynebacterium equi LAM- 20 1308, Mirococcum varians IAM-1314, Flavobacterium rigeus IAM-1238, Salmonella tytphimurium IAM- -1405, Staphylococcus epidermidis* Microbacterium flavum IAM-li64)2, Alcaligenes faecalis ATCC-8750, Arthrobater simplex ATCC-<69(46, Azotobacter vi- 35 nalandii IAM-1078, Escherichia coli IAM-llOl, Rhi¬ zobium japonicum IAM^0801, Vibrio metohnikovii IAM-10139,, Breviibacterium helvolum IAM-1G37, Pro- taminobacter aliboflavium IAM-1'040, Comamonas terrigena IPO-lft'^}, Sarcina lutca IAM-10*39, Pseu- 30 domonas schwylkrlliensis IAM-l'0l!!5 i Xanthomonas trifolii ATCC-112297.W procesie enzymatycznej hydrolizy esteraze mozna korzystnie stosowac w postaci brzeczki ho¬ dowlanej, otrzVmanej przez hodowanie w zwykly 35 sposób mikroorganizmów majacych aiktywnosc este¬ razy, albo w postaci' produktów z tej brzeczki. Ho¬ dowle mikroorganizmów mozna prowadzic znany¬ mi sposobami, stosujac pozywke zawierajaca zró¬ dla przyswajalnego wegla i azotu oraz sole mine- 40 ralne.Jako zródla wegla stosuje sie np. glikoze, sacha¬ roze, laktoze, cukry, gliceryne i skrobie, a jako zródlo azotu np. wyciagi z miesa, pepton, maczke glutenowa, kukurydziana, z nasion bawelny lub soi, 45 namok kukurydziany, wyciagi drozdzowe, produk¬ ty hydrolizy kazeiny i aminokwasy, a takze nie¬ organiczne i organiczne zwiazki azotu, takie jak sole amonowe, np. siarczan, azotan lub fosforan amonowy, azotan sodowy, a w razie potrzeby jako 50 sole mineralne, stosuje sie weglan .wapniowy, fos¬ foran sodowy lub potasowy, sole magnezu, sole miedzi, a takze rózne witaminy.Wartosc pH pozywki i temperatura oraz czas pro¬ wadzenia hodowli zaleza od rodzaju mikrorganiz- 55 mu, przj* czym wartosc pH wynosi zwykle 5l—8, temperatura okolo 20^35°C i czas trwania hodo¬ wli 210^-1120 godzin.Otrzymana brzeczke hodowlana lub otrzymany z niej produkt majacy dzialanie esterazy wieksze 60 niz brzeczki, stosuje ."sie do procesu hydrolizy.Aktywnosc esterazowa brzeczki hodowlanej wyste¬ puje w komórkach i poaaanimi.Jezeli.*aktywnosc ta wystepuje glównie w komór¬ kach, wówczas korzystnie jest oddzielic surowe ko- 65 morki w znany sposób od brzeczki, np. przez od¬ saczenie lub odwirowanie, wysunac te surowe ko¬ mórki znanym sposobem, np. przez liofilizacje lub pod zmniejszonym cisnieniem, po czym z komó¬ rek uwalnia sie wyciag mielac te komórki lub pod¬ dajac je w znany sposób dzialaniu ultradzwieków, a nastepnie roztwór enzymu oddziela sie równiez w znany sposób od pozostalosci komórek.Jezeli aktywnosc esterazowa przejawia sie glów¬ nie poza komórkami, to ciecz oddziela sie z brzecz¬ ki przez dekantacje lub saczenie w znany sposób, otrzymujac roztwór enzymu.Enzymatyczna hydrolize zwiazków o wzorze 8 prowadzi sie dzialajac na zwiazek wyjsciowy en¬ zymu w srodowisku wodnym, ewentualnie z dodat¬ kiem roztworu buforowego, np. fosforanowego, ko¬ rzystnie w obecnosci srodka powierzchniowo czyn¬ nego. Niekiedy stosuje sie przy tym mieszanie.Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej, stezenie Numer 1 7. 8. 9. 10.Nazwa 2 12.Kwas 7-[i2-(2-amino-4-tiazolilo)^2i- -metoksyimino-acetyloamiino]-3-ce- femokarboksylowy (izomer syn).Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2- hydrcksyimino-acetyloamino]-3-ce- femokarboksylowy-4 (izomer syn).Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2- - etoksyiminoacetyloamino]^3-cefe- mokarboksylowy-4 (izomer syn).Kwas 7-[2- ^n-propaksyiminoacetyloamino]-3- -cefemokarboksylowy-4 (izomer syn) Kwas 7-[2-iC2-amino-4^tiazolilo)-2- -n^butoksyiminoacety 1©amino]-3- cefemokarboksylowy-4 (izomer syn).Kwas 7-[2-(£i-amino-4-tiazolilo)- -2-alliloksyiminoacetyloamino]-3-ce- femokarboksylowy-4 (izomer syn).Kwas 7-[2-(,2-amino-4-tiazolilo)-2- -prapargiloksyiminoacetyloamino]-3- -cefemokarboksyIowy-4 (izomer syn).Kwas 7-[2-(2-amino-4^tiazalilo)-2- ^n-pentyloksyiminoacetyloamino]- - 3-cefemokarboksy!owy-4 (izomer syn).Kwas 7-[2-(i2-amino^4-tiazoililo)-2h -n-heksyloksyimiinoacetyloamino]- -3-cefemokarboksy'lowy-4 (izomer syn).Kwas 7-[2~<2i-amino-4-tiazolilo)-2- -cykloheksyloksyiminoacetyloami- noJ-S-cefemolkarboksylowy^ (izo¬ mer syn).Kwas 7-[2-(2-amino-4^tiazoiilo)-2- -(2-chloroetoksyimino)-acetyloami- no]-3-cefemokarboksylowy-4 (izo¬ mer syn).Kwas 7-['2-(2-amino-4^tiazolilo)-2- - (2,2^2i-trójfluoroetoksyimiinoacetylo¬ amino]^3-cefemokarboksyIowy^4 (izomer syn).120 128 9 10 skladników reakcji, czas trwania reakcji i tempe¬ ratura zaleza od cech brzeczki hodowlanej i rodza¬ ju zwiazku o wzorze 8, ale korzystnie stosuje sie wartosc pH 4—10, zwlaszcza 6—8, temperature 20— ^50°C, zwlaszcza 25—35°C i proces prowadzi w ciagu 1—100 godzin. Stezenie zwiazku o wzorze 8 w mieszaninie wynosi 0,1—100 mg/ml, korzystnie 1—i2'Q mg/ml.Uwalnienie grupy karboksylowej droga reduk¬ cji prowadzi sie np. za pomoca borowodorku me¬ talu alkalicznego, takiego jak wodorek borosodowy albo znana metoda katalitycznego uwodornienia.Jak wspomniano wyzej, uwalnianie grupy karbo¬ ksylowej mozna prowadzic równoczesnie z opisa¬ nym wyzej procesem odszczepiania grupy amino¬ wej, albo jako zabieg dodatkowy.We wszystkich wyzej opisanych procesach wytwo¬ rzone zwiazki wyosabnia sie i oczyszcza znanymi sposobami. Jezeli otrzymany zwiazek ma wolna grupe karboksylowa R5 i/albo wolna grupe amino¬ wa, R6, to zwiazki te mozna w znany sposób prze¬ prowadzac w farmakologicznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole i bioprekursory tych zwiazków prze¬ jawiaja silne dzialanie przeciw bakteriom choro¬ botwórczym, w tym równiez przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym i moga byc uzy¬ teczne jako srodki przeciwbakteryjne.Przydatnosc zwiazków o wzorze 1 jako srodków 10 15 25 przeciw bakteriom wykazano w opisanych próbach. 1. Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro. (1) Opis prób. Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro oznaczano opisana nizej metoda dwukrotnego rozcienczania na plytce agarowej.. Krople stokrot¬ nie rozcienczonej kultury kazdego z badanych szczepów, hodowanej w ciagu nocy na pozywce tryptykazowo-sojowej umieszczano na plytce aga¬ rowej (agar HI) zawierajacej ustopniowane steze- .nia badanego zwiazku i poddawano hodowli w tem¬ peraturze 37°C w ciagu 20 godzin, okreslajac naj¬ nizsze stezenie inhibitujace (MIC) wyrazone w mi- krogramach/ml. (2) Badane zwiazki.Wyniki prób podano w tabeli 1. i2. Badanie dzialania przeciwko zakazeniom u my¬ szy.O) Opis prób. Samce myszy ICR w wieku 4 ty¬ godni, o masie ciala 18,5—21,5 podzielono na gru¬ py liczace po 10 sztuk. Bakterie stosowane w pró¬ bie hodowano na pozywce tryptykazowo-sojowo- -agarowej w ciagu nocy w temperaturze 37°C, po czym zmieszano z 5% mucyna, wytwarzajac zawie¬ sine. Myszy zakazano dootrzewnowo 0,5 ml tej za¬ wiesiny i po uplywie 1 godziny od zakazenia po¬ dawano myszom podskórnie rózne dawki badanych srodków i po 4 dniach okreslano dila kazdej dawki wartosc ED50 na podstawie liczby myszy, które po¬ zostaly przy zyciu.Tabela 1 MIC (ng/ml) Badany zwia¬ zek Nr.Szczep 1 1 Staphylococcus aureus 2i09P 1 JC-1 Escherichia coli NIBJ JC-2 Proteus vulga- ris IAM- 10i25 Klebsiella pneumoniae 20 Proteus mira- bilis 18 Pseudomonus aoruginosa HCTC-10490 Serratia mar- cescens 35 | 1 2 <6,2i5 0,025 0,025 0,025 0,025 0,39 1,56 2 3 0,39 0,1 0,1 0,0'2'5 0,025 6,25 12,5 3 4 3,13 0,05 0,025 0,025 0,015 1,56 0,78 4 5 1,56 0,2 0,025 0,025 '0,1 1,56 3,13 5 6 0,78 0,39 0,03 0,2 0,2 1,56 6y25 . | 6 7 1,56 0,2 0,025 0,025 0,025 1,56 1,56 7 8 1,56 0,1 0,025 0,0215 0,025 1,56 3,13 8 9 0,39 3,13 0,39 0,2 1,56 3,13 3,13 9 10 1,56 1,56 0,2 0,05 0,7'8 1,56 12,5 10 11 0,39 3,13 0,78 0,39 1,56 1,56 1,25 11 12 1,56 0,1 0,025 0,1 0,2 1,56 12,5 12 13 1,56 0,2 0,02 0,05 0,2 1,56 6.2511 120 128 12 Badane bakterie Escherichia coli 54 Klebsiella pneumo- niae 3*9 Proteus rettgeri 24 Serratia Marcescens 58 Zakazenie liczba komórek na 1 mysz 1,1 X10'7 0X1'08 9,9XlOfl 1,2X107 Tabela 2 EDI* mg/kg Badane zwiazki Nr 0,95 0,9fl 0,39 3,56i2*3 znany 2,8 0,995 1,171 31,427*3 MIC (Lig/ml) Wielkosc szcze¬ pionki 10° « 10-2*2 10° 10-2 10° 10-2 10° 10-2 Badane Nr 1 0,7'8 0,05 0,39 0,026 1,56 0,025 2l5 0,39 zwiazki znany 3,13 0,1 3,13 0,05 50 0,1 50 1,56 | ** oznacza hodowle w ciagu nocy *2 oznacza stokrotne rozcienczenie hodowli *3 oznacza tratkowanie w 2 dawkach, a mianowicie po uplywie 1 godziny i 3 godzin od zarazenia (2) Badane zwiazki i wyniki Zwiazek nr i Kwas 7-[:2K2-amino-4-tiazolilo)-2- -metoksyiminoacetyloamino]-3- -cefemokarboksylowy-4 {izomer syn) Zwiazek znany Kwas 7-[2i-(2-amino-4i-tiazolilo)-2L- ^metoksyiminoacetyloamino]-ce- falosporanowy (izomer syn)..Wyniki podano w tabeli 2 3. Ostra toksycznosc i(l) Opis prób. W kazdej z grup stosowalno po 10 samców i 10 samic szczura ICI-SD — w wieku 6 tygodni. Badany zwiazek rozpuszczano w destylo¬ wanej wodzie i podawano szczurom podskórnie i dozylnie. Zwierzeta obserwowano w ciagu 7 dni i ustalono wartosci LD50 na podstawie liczby mar¬ twych zwierzat, stosujac metode Litchfield-Wilcoxon (2) Badany zwiazek i wyniki.Kwas 7-[2-i(2-amino -4-,tiazolilo)-:2-metoksyiimino- acetyloamino]^3-cefemokarboksylowy 4 (Wyniki badan podano w tabeli 3 3adane zwierze Szczur Szczur Tab€ Plec zwie¬ rzecia meska zenska ila 3 LDgo podskórnie 8000 8000 m'g/kg | dozylnie okolo 8000 9000 4. Zdolnosc absorpcji przez organizm (1) 0|pis prób. Badany zwiazek podawano doust¬ nie grupie 5 samcom szczura JCI-SD w wieku 6 tygodni, wyglodzonym i gromadzono próbki zólci i moczu w okresach €—6 i 6h-<24 godzin, oznacza¬ jac w nich stezenie zwiazku biometoda (metoda krazka), stosujac jako mikroorganizm testowy Ba- cillum suibtilis ATCC-6633. (2) Badany zwiazek i wyniki. Badaniom podda¬ wano izomer syn kwasu 7-[i2- -2Hn^pentyloksyiminoacetyloamino]-3!-cefemo(karbo- ksyIowego-4. Po uplywie 24 godzin w zólci i mo¬ czu odzyskano lacznie 22,0% zwiazku.Do celów profilaktycznych i leczniczych zwiazki 25 ao 35 40 45 50 55 60 65 o wzorze 1 stosuje sie w postaci preparatów wy¬ tworzonych znanymi sposobami i zawierajacymi te czynna substancje w mieszaninie z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi nosnikami. Moga to byc nosni¬ ki organiczne lub nieorganiczne, stale albo ciekle, nadajace sie do podawania doustnego, pozajelito-, wego lub zewnetrznego.Preparaty moga miec postac, kapsulek, tabletek, drazetek, masci, czopków, roztworów, zawiesin lub emulsji. W razie potrzeby preparaty te moga za¬ wierac substancje pomocnicze, takie jak utrwala¬ cze, substancje zwilzajace lub emulgujace, buforu¬ jace i inne znane dodatki.Dawka srodka zalezy od wieku i stanu pacjenta, rodzaju schorzenia i stopnia nasilenia zakazenia oraz rodzaju zwiazku o wzorze 1, ale srednia daw¬ ka jednostkowa, wystarczajaca przy traktowaniu schorzen wywolanych chorobotwórczymi bakteriami wynosi okolo 50—6I0O mg czynnego zwiazku o wzo¬ rze 1. Ogólnie biorac, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w ilosciach 1—100 mg/kg, korzystnie 5*—5V0 mig/kg. iSposób wedlug wynalazku ilustruja przyklady.Przyklad I. 1) Do zawiesiny 1 g estru 4-nitrobenzylowego izo¬ meru syn kwasu 7-[i2-(2-formamido-4-tiazolilo)-2- -metQksyiminoacetyloamino]-i3-hydroksy-3-cefemo- karboksylowego^4, 3 ml kwasu octowego i 1 ml wo¬ dy z 10 ml czterowodorofuranu, ochlodzonej do temperatury 0°'C dodaje sie w ciagu 10 minut 160 mg wodorku borosodowego i miesza w temperatu¬ rze 0^3°C w ciagu 515 minut, po czym dodaje wo¬ dy i ekstrahuje roztwór octanem etylu.Wyciag plucze sie nasyconym roztworem wod¬ nym chlorku sodowego, nasyconym roztworem wo¬ dnym wodoroweglanu sodowego i ponownie nasy¬ conym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem dwuetyilowym, otrzymujac 0,77 g estru 4-ni¬ trobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[;2MC2Mforma- mido^^tiazolilo^-a-metoksyiminoacetyloajmino]^^ -hydroksycefemokarboksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 172—1715°C120 128 13 14 Widmo IR v™j£l 3250, 1775, 1745, 1660 cm"* Widmo NMR 6 ppm (DMSO^d6): 2,76 (1H, dd, J = = 14Hz, 3Hz), 3,17 (1H, dd, J = = 14Hz, 13Hz), 3,92 (3H, s), 4,09 (1H, m), 4,72 (1H, d, J-= = 6Hz), 5,24 (1H, d, J = 4Hz), 5,37 (2H, s), 5,56 (1H, dd, J = = 9Hz, 4Hz), 6,07 (1H, d, J = = 4Hz), 7,44 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8Hz), 8,27 (2H, d, J = = 8Hz), 8,54 (1H, s), 9,67 (1H, d, J = 9Hz). 2) Do mieszaniny 1 g estru 4-nitrobenzylowego izo¬ meru syn kwasu 7-[2-(2-formamido-4i-itiazolilo)-2- -metoksyimiinoaceityloamino]-3-hydroksycefamokar- boksylowego-4, 10 ml N,N-dwumetyloformamidu i 0,732 g weglanu potasowego wkrapla sie w tem¬ peraturze 0—5°C w ciagu 2 minut 0,40»8 g chlorku metylosulfonylu i miesza w pokojowej temepera- turze w ciagu 2,5 godzin, po czym dodaje octanu etylu i wody i esktrahuje roztwór octanem etylu.Warstwe wodna ekstrahuje sie ponownie octanem etylu, polaczone wyciagi plucze sie nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z 30 g zelu krzemionkowgo, eluujac mie¬ szanina chloroformu z octanem etylu. Eluat odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 0,12 g estru 4^nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido-4-tiazolilo)-2-metoksyimi- noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4, topnie¬ jacego z objawami rozkladu w temperaturze 224°C.Przyklad II.Stosujac tok postepowania podany w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1. Izomer syn chlorowodorku kwasu 7-[2-(2-ami- notiazoliilo-4)-i2kmetoksyiminoacetaimido]-3-cefemo- karboksylowego-4 Widmo IR v™J£s 3300, 1770, 17110, 1660, 1630 cm-1 / Widmo NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,64 (2H, szero¬ ki s), 3,95 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 5Hz), 5,82 (1H, t, J = 4Hz), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = = aHz). 2. Izomer syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazoliluo-4)-2- Hmetoksyiminoacetamido]-3-cefemokarboksylowe- go-4 Wodmo IR \^s : 3470, 3280, 3200, 1730, 1695, 1655, 16212 cm"1 Widmo NMR 8 ppm (DMSO-cM: 3,60 (2H szero¬ ki s), 3,84 (3(H, s), 5,12 (1H, dd, J = 5Hz), 5,84 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 6,52 (1H, szeroki t), 6,76 (1H, s), 7,26 (2H, szeroki s), 9,65 (1H, d, J = 8Hz). 3. Izomer syn 7-[2-»(2-aminotiazolilo-4-)-2-meto- ksyiminoacetamido]-3-cefemokarboksylowego-4 sodu Widmo IR v [JJ1^ 3360U-310O, 1760, 1670, 1595, 15&) cm"1 25 30 iWidmo NMR 8 ppm (DMSO-d6): 3,50 (2H szero¬ ki s), 3,83 (3H, s), 5,00 (1H, d, J = 5Hz), 5,68 (1H, dd, J = = 5Hz, 8Hz), 6,13 (1H, szero- 5 ki s), 6,73 (1H, s), 7,3 (2H, sze¬ roki s), 9,60 (1H, d, J = 8Hz). 4. Izomer syn kwasu 7-12^2-formamidotiazolilo- -4)-2-metoksyiminoacetamido]-3^cefemokarboksylo- wego^4 Widmo IR Y^j^ 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 cm-1 Widmo NMR 8 (DMSO-d6, ppm): 3,63 (2H, d. J = = 4Hz), 3,93 (3H, S), 5,10 (1H. ,ii3 <* J = 5Hz), 5,90 (1H, q, J = = 5, 8Hz), 6,53 (1H, t, J = = 4Hz), 7,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 8Hz), 12,63 (1H, s). 20 5. Izomer syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2i- -cykloheksyloksyiminoacetamido]^3-cefemokarbo- ksylowego-4 Widmo IR vJJJ^J 3350, 1775, 1665, 1620, 1540 cm"1 Widmo NMR 8 (DMSO-d6, ppm): 0,8 2,2 (10H, im), 3,60 (2H, szeroki s), 4,04 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,45 <1H, t, J = 4Hz), 6,67 (1H, s), 7,19 (2H, s), 9,84 (1H, d, J = = 9Hz). 6. Izomer syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4-2- -alliloksyiiminoacetamido]-3Mcefemokarboksylowe- go-4 35 widmoIRvm^s 33()0 17W' 16G0» 16a0 cm~1 Widmo NMR 8 (DMSO-d6, ppm): 3,67 (2H, d, J = = 4Hz), 4,67 <2H, m), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,25 (1H, s), 5,50 (1H, m), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 40 8Hz), 6,03 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,50 (2H, m), 9,68 (1H, d, J = '8Hz). 7. Izomer syn kwasu 7-*[2^(2-aminotiazolilo-4)^2- propargiloksyi,minoacetaimido]^3-.cefemokarboksylo- 45 wego-4 Widmo IR v jjjjjj^ 3500, 3300, 1780, 17f20, 1660, 1630 cm"1 Widmo NMR 8 (DMSO-d«, ppm), 3,4)8 (1H, s), 3,67 (2H, m), 4,80 (2H, d, J = 2Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,88 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,5i5 (1H, m), 6,85 <1H, s), 7,33 (2H, m), 9,75 (1H, d, J = iHHz). 55 8. Izomer syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2- -(2-chloroetoksyimino)aeetamido]-3-cefemokarbofcsy- lowego-4 Widmo mv^^ 3440, 3300, 3070, 1780, 1660, 1625, 1555 cm"1 w Widmo NMR 8 (DMSO-d6, ppm): 3,60 (2H, s), 3,80 (2H, t, J = 6Hz), 4,30 (2H, t, J = GHz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,47 (1H, s), 6,7« (1H, s), 7,24 (2H, s), 9,58 (1H, d, J = 9Hz). 50 65120 128 15 16 9. Izomer syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2- -karbok:symetoksyiminoacetamido]-3<-cefemokaTbo- ksylowego-4 Widmo IR yJJJJ^ 3300 (szerokie), 3200 (szeroikie), ' 1TT5, 1-670, 1935 am"1 Widmo NMR § (-2H, s), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,86 (1H, dd, J = 5lHz, 7Hz), 6,49 (1H, t, J = 4Hz), 6,B2 (1H, s), 7,33 (2H, s), 9,5)7 (1H, d, J = = 9Hz). 10. Izomer syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2- -etQksykarbonylometoksyiminoacetamido]-3^cefemo- karboksylowego-4 Widmo IR vn^ 3250, 3050, 17175, 1720, 1650, 1*630, 15G0 cm"1 Widmo NMR 8 (DMSO-d6, ppm): 1,21 (3H, t, J = = 7Hz), 3,59 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7!Hz), 4,66 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 <1H, dd, J = 5Hz, flHz), 6,47 (1H, sze¬ roki s), 6,7(8 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,52 (1H, d, J = 8Hz).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 3-cefeimokarboksylowego-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, chlorowco- aikanoiloamiinowa, alkanoiloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik allkenylowy lub niz¬ szy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony gru¬ pa karboksylowa lub (grupa ailkoksykarbonylowa zawierajaca nizszy rodnik alkoksylowy, a R5 ozna¬ cza grupe karboksylowa, grupe alkanoiloksyalko- ksykanbonylowa, ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupe aralkoksykarbonylowa ewentu¬ alnie podstawiona grupa nitrowa, jak równiez far¬ makologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R7 oznacza rodnik arenosulfonylowy, alkanosulfo- nylowy lub alkanoiilowy, a R1, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji z zasada, po czym w powstalym zwiaz¬ ku zawierajacym grupe chlorowcoalkanoiloamino- wa lub alkanoiloaiminowa ewentualnie usuwa sie grupe chlorowcoalkanoilowa lub alkanoilowa za¬ bezpieczajaca grupe aminowa i ewentualnie prze¬ prowadza sie grupe alkanoiloksyalkoksyikarbonylo- wa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aralkoksykarbonylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa niitrowa stanowiaca podstawnik R5 w grupe karboksylowa. 12. Sposób wytwarzania izomeru syn kwasu 7-[2- -(2-aminotiazolilo-4D-)2Umetoksyimiinoacetamid!o] -<3- -cefemoka.rboksylowego-4), jak równiez jego farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze izomer syn kwasu 7-[2-(2-aminótiazolilo-4)i2-me- toksyiminoacetamido]-3-a(renosuilfonyloksy- lub 3- -alkanosulfonyloksy- lub ^3-alkanoiiloksyceifamokar- boksylowego-4 lub jego sól poddaje sie reakcji z za¬ sada. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 3-cefemokarboksylowego-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza grupe aminowa, trityloami- 5 nowa, Chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoilo¬ aminowa, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa lub grupa alko¬ ksykarbonylowa zawierajaca nizszy rodnik alkoksy- io Iowy albo nizszy rodnik alkinylowy lub rodnik cy¬ kloalkilowy, a R5 oznacza grupe karboksylowa, gru¬ pe alkanóiloksyalkoksykanbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aralkoksy¬ karbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitro- 15 wa, przy czym gdy R6 oznacza grupe aminowa, chlorowcoa.lkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa to wówczas R2 oznacza rodnik cykloalkilowy lub nizszy rodnik alkinylowy, jak równiez farmakologi¬ cznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamien- 20 ny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R7 ozna¬ cza rodnik arenosulfonylowy, alkanosulfonylowy lub alkainoilowy, a R1, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie lub isól tego zwiazku, poddaje sie reak¬ cji z zasada, po czym w powstalym zwiazku za- 25 wierajacym grupe trityloaimdnowa, chlorowcoalka- noiloaminowa lub alaknoiloaminowa ewentualnie usuwa sie grupe tritylowa, chlorowcoalkainoilowa lub alkanoilowa zabezpieczajaca grupe aminowa i ewentualnie przeprowadza sie grupe alkanoilok^y- 30 alkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa nitrowa lulb grupe aralkoksykarbonylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa nitrowa stanowiaca pod¬ stawnik R5 w grupe karboksylowa. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa- 35 su 3-cefemokarboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, grupe trityloaiminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiiloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, nizszy 40 rodnik alkenylowy, rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik alkinylowy,, nizszy rodnik cMorowcoalkilo- wy, grupe karboksyalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy lub grupe alkokisykarbonyloalkilo- wa zawierajaca nizszy rodnik alkoksylowy i nizszy 45 rodnik alkilowy, a R5 oznacza grupe karboksylo¬ wa, grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aral¬ koksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa, z wyjatkiem przypadku, w którym R1 50 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze 2, w kt:rym R6 oznacza grupe aminowa, chlorowcoalkainoiloami- nowa lub alkanoiloaminowa, R2 oznacza atom wo¬ doru ,nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa karboksy- 55 Iowa lub grupa alkoksykarbonylowa zawierajaca nizszy rodnik alkoksylowy, a R5 oznacza grupe kar¬ boksylowa, grupe alkanoiloksyaDkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe araloksykarbonylowa ewentualnie podistawiona gru- 60 pe nitrowa oraz przypadku, w którym R1 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, trityloaminowa, chloroweoalkamo- iloaminowa lub alkanoiloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik 65 alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa karbo-120 128 17 18 ksylowa lub grupa alkoksykarbonylowa zawieraja¬ ca nizszy rodnik alkoksylowy albo nizszy rodnik alkinylowy lub rodnik cykloalkilowy, a R5 oznacza grupe karboksylowa, v grupe alkanoiloksyalkoksy- karbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitro¬ wa lub grupe aralkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa, przy czym gdy R8 ozna¬ cza grupe aminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa to wówczas R2 oznacza rodnik cykloalkilowy lub nizszy rodnik alkinylowy, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R7 oznacza rodinik arenosulfony- 10 Iowy, alkanosulfonylowy lub alkanoilowy ,a R1, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie lub sól tego zwiazku poddaje sie reakcji z zasada, po czym w powstalym zwiazku zawierajacym grupe trityloami- nowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoilo¬ aminowa ewentualnie usuwa sie grupe tritylowa, chlorowcoalkainoilowa lub alkamoilowa zabezpiecza¬ jaca grupe aminowa i ewentualnie przeprowadza sie gruipe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aral¬ koksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa mitrowa stanowiaca podstawnik R5 w grupe kar¬ boksylowa. s R5 0-R2 Wzór 1 R'*-& ^ Wzór 2 Wzór 2" tf-C-CO- N-O-R2 [SI Wzór 4' R'-C-C0- k s 0-R2 Wzór 4 R^C-CO- R2-0 -N LA] Wzór 4" ¦N-r-r5! R5 Wzór 6 Rt-C-COOH 6-R2 Wzór 7120 128 RasJf- — R^s^ Schemat 1 R1- C-CONHr-rs ii N 2 RD S' „ D5 Wzór 3 Schemat 2 °-R ^ Ó-R2 R jyza/- / S R5 S 0 D5 0-R2 0-R2 lVzdr5 fVrdr /<* .Schemat 3 R1- C- CONH-r—i^i R1- C-CONH n—A n o^r1- -fi- 0™ A , R 0-R2 a 0-R2 Wzór8 Wzór ib Schemat 4 ZGK O'5'4'3/l l€'078f3 — 90 egz.Cena zl 100,— PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL