PL119667B1 - Process for preparing aminoacid derivatives of 1-nitroacridine or their saltsktridina ili ikh solejj - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania aminokwasowych pochodnych 1- nitroakrydyny lub ich soli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru; niepodstawiony alkil o dlugosci lancucha od Ci-CJub podstawiony grupami: fenylowa, hydroksylowa, aminowa, tioeterowa; karboksylowa lub pochodnymi grupy karboksylowejJak estry, amidy, sole; heterocykl z jednym lub dwoma atomami azotu, a R1 oznacza atom wodoru, alkil o dlugosci lancucha od C1-C4, atom sodu lub potasu, grupe N-metylomorfolinowa, trójetyloaminowa, zas n jest równe 0 lub 1.Dotychczas znane sa z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1093847 l-nitro-9- dwualkiloaminoalkiloaminokrydyny o wzorze ogólnym 2, w którym R1, jest równy R2 i oznacza grupe metylowa lub etylowa, zas n = 2,3. Zwiazki te charakteryzuja sie identycznymi podstawni¬ kami przy N . Sposób otrzymywania tych zwiazków polega na kondensacji l-nitro-9- chloroakrydyny o temperaturze topnienia 150-151°C z dwualkiloaminoalkanoamina w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, np. fenolu lub krezolu, w temperaturze 20-100°C, a nastepnie wydzielaniu uzyskanego produktu ze srodowiska reakcji znanymi sposobami, np. przez ekstrakcje.Znane sa l-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyny o wzorze ogólnym 3, w którym R ozna¬ cza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, izopentyl, benzyl lub cykloheksyl, zas n jest równe 2 lub 3.Sposób otrzymywania tych zwiazków polega na kondensacji chlorku (l-nitroakrydylo-9)- pirydyniowego lub l-nitro-9-chloroakrydyny lub l-nitro-9-fenoksyakrydyny zalkiloaminoalkiloa- mina, w temperaturze 50-120°C, w srodowisku fenolu. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wylewa sie do niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, nie mieszajacego sie z woda, zas wytracony osad monochlorowodorku l-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyny wydziela sie ze srodowiska reakcji znanymi sposobami, np. przez krystalizacje.Znane sa l-nitroro-9-dwualkiloaminoizoalkiloaminoakrydyny o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza nizszy alkil jak metyl, etyl, R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza to samo co R1, przy czym R1 nie jest równe R2, zas n = 0 lub 2. Sposób otrzymywania tych zwiazków polega na kondensacji chlorku (l-nitroakrydylo-9)-pirydyniowego lub l-nitro-9-fenoksyakrydyny zdwual- kiloaminoizoalkiloamina w srodowisku fenolu, w temperaturze 50°C-120°C.2 119667 Mieszanine poreakcyjna wylewa sie do niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, nie mie¬ szajacego sie z woda, a wytracony osad l-nitro-9-dwualkiloaminoizoalkiloaminoakrydyny wydziela sie ze srodowiska reakcji znanymi sposobami, np. przez krystalizacje.Niedogodnoscia opisanych zwiazków jest ich wysoka toksycznosc, nietrwalosc, szczególnie w srodowisku wodnym, kwasne oddzialywanie ich wodnych roztworów (pH~4), co powoduje ujemne dzialanie uboczne preparatów, jak efekt drazniacy w miejscu wprowadzenia oraz nudnosci i wymioty.Sposób otrzymywania aminokwasów pochodnych 1-nitroakrydyny lub ich soli, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru; niepodstawiony alkil o dlugosci lancucha od C2-C4 lub — podstawiony grupami: fenylowa, hydroksylowa, aminowa, tioeterowa, karboksylowa lub pochodnymi grupy karboksylowej, jak estry, amidy, sole; heterocykl z jednym lub dwoma atomami azotu, a R1 oznacza atom wodoru, alkil o dlugosci lancucha od C1-C4, atom sodu lub potasu, grupe N-metylomorfolinowa, trójetyloaminowa, zas n jest równe O lub 1, wedlug wynalazku, polega na tym, ze l-nitro-9-fenoksyakrydyne rozpuszcza sie w fenolu, dodaje aminokwasu lub pochodnej aminokwasu i calosc ogrzewa do temperatury 10-100% a nastepnie, po oziebieniu do temperatury pokojowej, mieszanine poreakcyjna wylewa sie do nadmiaru suchego niepolarnego rozpuszczal¬ nika organicznego, ewentualnie zakwaszonego chlorowodorkiem, zas wytracony osad monochlo- rowodorku aminokwasowej pochodnej 1-nitroakrydyny saczy sie i krystalizuje z bezwodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny.Drugi sposób otrzymywania aminokwasowych pochodnych 1-nitroakrydyny lub ich soli, o wzorze ogólnym 1 w którym R, R1 i n maja podane wyzej znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze chlorek (l-nitroakrydylo-9)-pirydyniowy miesza sie z fenolem, ogrzewa do temperatury od 60 do 80°C, ochladza i dodaje aminokwasu, lub pochodnej aminokwasu, calosc, po wymieszaniu ponownie ogrzewa do temperatury 60-100°C, a nastepnie mieszanine poreakcyjna oziebia i wylewa do nadmiaru suchego niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, zas wytracony osad monochlo- rowodorku aminokwasowej pochodnej 1-nitroakrydyny saczy sie i krystalizuje z bezwodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny.Przedmiotowe zwiazki róznia sie od znanych pochodnych akrydyny, wykazanych wyzej, podstawnikiem w pozycji 9. Zawieraja one zamiast lancucha dwuaminowego w tej pozycji, odpo¬ wiedni aminokwas lub pochodna aminokwasu.Wlasciwosci przeciwnowotworowe przedmiotowej grupy aminokwasowych pochodnych 1- nitroakrydyny lub ich soli badano wielokrotnie nizej opisanymi testami in vitro oraz in vivo i uzyskano wysoka aktywnosc przeciwnow otworowa przy niskiej toksycznosci.I. Metody in vitro. Hamowanie kielkowania nasion rzezuchy (test wzrostowy).Na plytce Petriego o srednicy 80mm, umieszcza sie mozliwie równomiernie 20-25 nasion rzezuchy na dwóch warstwach bibuly. Nastepnie, na plytki nalewa sie 30ml roztworu badanego zwiazku, o stezeniu 1 mg/ml, a na plytke kontrolna — wode destylowana. Plytki inkubuje sie w ciagu doby w temperaturze 20-30°C, po czym mierzy sie dlugosc kielków. Efekt hamowania wyraza sie w procentach zmniejszenia sredniej dlugosci kielków badanych, w stosunku do kontrol¬ nych. Procent hamowania kielkowania nasion rzezuchy dla przedmiotowej grupy zwiazków wyno¬ sil odpowiednio od 58-84%.II. Metody in vivo. Hamowanie wzrostu mysiego miesaka Croekera (Sa-180).Do doswiadczen stosowano myszy w wieku okolo 3 miesiecy i wadze okolo 25 g. Szczepiono je skrawkiem nowotworu (Sa-180) i dzielono na grupy:jednakontrolna — 10 sztuk i dwie do czterech grup „leczonych", po 7 sztuk kazda. Badane zwiazki w odpowiednich dawkach podawano doo- trzewnowo, po uprzednim oznaczeniu maksymalnej dawki tolerowanej (MTD).Jako kryterium oceny dzialania przeciwnowotworowego badanych zwiazków przyjmuje sie procentowa róznica miedzy srednimi ciezarami guzów myszy kontrolnych i otrzymujacych prepa¬ raty, uwzgledniajac przy tym efekty toksyczne badanego preparatu. Ocena toksycznosci obejmuje: ubytek wagi zwierzat leczonych w porównaniu z kontrolna, liczba zwierzat padlych, w porównaniu z kontrola oraz mikroskopowe badania histopatologiczne.Za aktywne przyjmuje sie te zwiazki, które co najmniej dwukrotnie hamowaly wzrost guzów nowotworowych powyzej 40%, nie wywolujac przy tym: padania zwierzat (2sztuki)ani srednich strat ciezaru (4g).119667 3 Badania in vivo poszczególnych zwiazków przedmiotowych przeprowadzano wielokrotnie. I np. dla preparatu o symbolu kodowym C-878, tj. chlorowodorku N(l-nitroakrydylo-9)-DL- fenyloalaniny stwierdzono hamowanie wzrostu miesaka Crockera (Sa-180), w zaleznosci od dawki, nastepujace: przy dawkach 50-100mg/kg — % hamowania wynosil odpowiednio 50-64.Podobne wyniki uzyskano dla innych zwiazków z tej grupy,jak pochodnych: metioniny, j8-alanin, tryptofanu i innych — procent hamowania wynosil odpowiednio od 52-88.Zaleta sposobu, wedlug wynalazku, jest mozliwosc uzyskania nowych zwiazków, charaktery¬ zujacych sie wysoka aktywnoscia przeciwnowotworowa, przy niskiej toksycznosci, w odróznieniu od innych wykazanych w stanie techniki pochodnych akrydyny, potwierdzona przez przeprowa¬ dzone testy in vitro i in vivo.Sposób otrzymywania aminokwasowych pochodnych 1-nitroakrydyny lub ich soli ilustruja podane nizej przyklady.Przyklad I. l,6g l-nitro-9-fenoksakrydyny rozpuszczono w 10 g swiezo przedestylowanego fenolu i dodano 0,7ghistydyny. Mieszanine ogrzewano w ciagu 0,5 godziny w 80°C. Po oziebieniu do temperatury pokojowej, mieszanine poreakcyjna wylano do nadmiaru suchego eteru, zakwa¬ szonego chlorowodorem. Wydzielony osad chlorowodorku N(l-nitroakrydylo-9)-DL-histydyny przemyto kilkakrotnie suchym eterem i krystalizowania z absolutnego propanolu. Temperatura topnienia 174°C, Rf 0,35 na zelu krzemionkowym w ukladzie butanol: kwas octowy:woda (4:1:2).W podobny sposób kondensowane inne aminokwasy z pochodnymi 1-nitroakrydyny.Przyklad II. l,6g l-nitro-9-fenoksyakrydyny rozpuszcza siew lOml fenolu, dodaje sie 1,3 g chlorowodorku estru etylowego-DL-tryptofanu i ogrzewa sie w ciagu 20 minut w 50°C. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine poreakcyjna rozciencza sie eterem i wylewa do nadmiaru suchego eteru. Wytracony osad, po odsaczeniu i kilakrotnym przemyciu eterem, krystalizuje sie z bezbarwnego etanolu.Otrzymuje sie 2,25 g chlorowodorku N(l-nitroakrydylo-9)-estru etylowego DL-tryptofanu o temperaturze topnienia 190°C z rozkladem. Wydajnosc 92%.Analiza chromatograficzna na bezwodnym tlenku glinu w ukladzie: benzen : octan etylu : a- moniak (15:59:1), Rf=0,7. Analiza elementarna dla wzoru C26H23N4O4CI obliczono: 63,6% C, 4,7% H, 11,4% N; znaleziono: 63,2% C, 4,7% H, 11,3% N.Przyklad III. l,6g l-nitro-9-fenoksyakrydyny rozpuszcza sie w 10gswiezo destylowanego fenolu, dodaje sie 1,2 g chlorowodórku estru etylowego-DL-etioniny i calosc ogrzewa sie w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Nastepnie, po uprzednim oziebieniu, mieszanine poreakcyjna rozcien¬ cza sie suchym eterem a nastepnie wylewa sie powoli do nadmiaru suchego eteru. Wytracony zólty osad odsacza sie i krystalizuje sie z suchego metanolu. Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek N(l-nitroakrydylo-9)DL-estru etylowego etioniny o temperaturze topnienia 189°Cz rozkladem.Analiza chromatograficzna (TLC) na zelu krzemionkowym w ukladzie butanol: kwas octowy- :woda (4:1:1) —Rf=0.Analiza elementarna dla wzoru: C2iH26N304SClXH20 obliczono: 54,01% C, 5,61% H, 9,00% N znaleziono: 54,2% C, 5,3% H, 8,98% N.Przyklad IV.l,7g chlorku (l-nitroakrydylo-9)pirydyniowego i lOg fenolu ogrzewa sie w ciagu 10 minut w temperaturze 80°C. Nastepnie, calosc oziebia sie, dodaje 0,5g DL-seryny i ponownie ogrzewa 1,5 godziny w 60°C. Mieszanine poreakcyjna oziebia sie i wylewa do oziebio¬ nego, suchego eteru. Wytracony osad saczy sie, przemywa kilkakrotnie suchym eterem i krystali¬ zuje z mieszaniny suchego metanolu i eteru. Otrzymuje sie w ten sposób 1,5 g chlorowodorku N(l-nitroakrydylo-9)-DL-seryny o temperaturze topnienia 230°C z rozkladem.Analiza chromatograficzna (TLC) na zelu krzemionkowym w ukladzie butanol: kwas octowy; :woda (4:1:1) —Rf= Analiza elementarna dla wzoru: C16H14N3O5CI obliczono: 52,79% C, 3,89% H, 11,55% N znaleziono: 52,9% C, 4,0% H, 11,7% N.4 119667 Przyklad V. 3,4g chlorku (l-nitroakrydylo-9)pirydyniowego i 15 g fenolu ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze 80°C. Po oziebieniu, dodaje sie 2,2g estru etylowego-DL- fenyloalaniny i calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie, wylewa sie mieszanine poreakcyjna do nadmiaru eteru, a wytracony osad krystalizuje z bezwodnego metanolu. Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek N(l-nitroakrydylo-9)-DL-estru etylowego fenylolaniny o temperaturze topnienia 195°C. Analiza chromatograficzna na bezwodnym tlenku glinu w ukladzie: benzen:octan etylu:amoniak (15:59:1) — Rf=0,25.Analiza elementarna dla wzoru: C24H22N3040 obliczono: 63,7% C, 4,9% H, 9,3% N znaleziono: 63,4% C, 4,8% H, 9,4% N.Dalsze przyklady ujete sa w ponizszej tabeli, w której Rf oznaczono w ukladzie — buta¬ nol: kwas octowy: woda = 4:1:1,na plytach z zelem krzemionkowym.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania aminokwasowych pochodnych 1-nitroakrydyny lub ich soli, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru; niepodstawiony alkil o dlugoscilancucha od Ci-C4lub — podstawiany grupami: fenylowa, hydroksylowa, aminowa, tioeterowa, karboksylowa lub pochodnymi grupy karboksylowej jak estry, amidy, sole; heterocykl z jednym lub dwoma atomami azotu, a R1 oznacza atom wodoru, alkil o dlugosci lancucha od d-C* atom sodu lub potasu, grupe N-metylomorfolinowa, trójetyloaminowa, zas n jest równe 0 lub 1, w reakcji kondensacji, znamienny tyra, ze l-nitro-9-fcnoksyakrydync rozpuszcza sie w fenolu, dodaje ami¬ nokwasu lub pochodnej aminokwasu i calosc ogrzewa do temperatury 10-100°C, a nastepnie po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszanine poreakcyja wylewa sie do nadmiaru suchego niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, ewentualnie zakwaszonego chlorowodorem, zas wytracony osad monoachlorowodorku aminokwasowej pochodnej 1-nitroakrydyny saczy sie i krystalizuje z bezwodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny. 2. Sposób otrzymywania aminokwasowych pochodnych 1-nitroakrydyny lub ich soli, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru: niepodstawionyalkil o dlugosci lancucha od Nr przy kladu 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII R 2 CH3 CH2C«H5 CH2CH2S-CH3 CH2C6H4OH CHaCHaS-CH3 M CH3 / °%l H CH2CH(CH3)2 CH2CONH2 CH2—HC = CH 1 | hnn:c^n H H CH2CH2CONH2 CH(CH3)CH2CH3 R, 3 C2H5 H CiHs C2Ui H H ^H )H CH3 H H CH3 H H n 4 0 0 i 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Wzór czasteczkowy 5 C,bH18N304C1 C22H,gN|04Cl C20H22N3O4SC1 C24H26N3O7CI CHuNiO*^ CuHi4N3Cl H2O Ci6HuH304Cl C24H19N4O4CI C20H2204N3C1 C17H15N4O5CI C19H,6N504C1 C,6H,3N304CI CigHl7N405Cl Ci9H2oN304Cl Czas reak¬ cji min 6 15 60 20 30 30 45 20 60 15 60 45 20 60 40 Temp. reak¬ cji °C 7 30 80 80 60 100 80 20 100 40 80 60 10 80 80 Temp. tapnie- nia °C 8 230 178 188 186 185 145 240 180 204 180 174 94 135 235 Rr 9 0,7 0,4 0,6 0,7 0,55 0,3 0,35 0,45 0,8 0,3 0,35 0,45 0,2 0,1 Wy¬ daj¬ nosc 10 93 88 90 94 78 82 80 73 75 68 58 64 52 59 obli¬ czone otrzy¬ mane %C 11 57,5 62,3 55,0 57,1 52,3 52,6 55,2 60,5 59,6 57,7 55,1 55,7 53,-2 58,7 12 57,9 62,5 55,1 57,2 52,1 52,9 55,3 60,7 59,9 57,5 55,3 55,7 53,0 58,9 Analiza obli¬ czone % 13 4,8 4,3 5,1 5,2 4,5 4,4 4,2 4,4 5,5 4,8 3,9 3,8 4,2 5,2 otrzy¬ mane H 14 4,6 4,3 5,0 5,1 4,4 4,4 4,1 4,7 5,6 4,9 4,0 3,9 4,1 5,1 obli¬ czone otrzy¬ mane %N 15 11,2 9,9 9,6 8,3 10,3 11,4 12,13 11,6 10,4 15,8 16,9 12,1 13,8 10,8 16 11,3 9,8 9,7 8,4 10,1 11,3 12,0 11,6 10,1 15,6 16,7 12,2 13,9 11,0 Me to da 17 A B A A B A A B A B B A B B119 667 5 C1-C4 lub —podstawiony grupami: fenylowa, hydroksylowa, aminowa, tioeterowa, karboksy¬ lowa lub pochodnymi grupy karboksylowej jak estry, amidy, sole; heterocykl z jednym lub dwoma atomami azotu, a R1 oznacza atom wodoru, alkil o dlugosci lancucha od C1-C4, atom sodu lub potasu, grupe N-metylomorfolinowa, trójetyloaminowa, zas n jest równe 0 lub 2, w reakcji kondensacji, znamienny tym, ze chlorek (l-nitroakrydylo-9)-pirydyniowy miesza sie z fenolem, ogrzewa do temperatury 60-80°C, ochladza i dodaje aminokwasu lub pochodnej aminokwasu, calosc po wymieszaniu ponownie ogrzewa do temperatury 60-10(PC, a nastepnie mieszanine poreakcyjna oziebia i wylewa do nadmiaru suchego niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, zas wytracony osad monochlorowodorku aminokwasowej pochodnej 1-nitroakrydyny saczy sie i krystalizuje z bezwodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny.R 1 no2 nh-(ch) -ch-coor' wz Ór1 NQ NH(CH)nN /R NR* wzor 2119 667 NQ NHfCHJ N / H wzór J .1 -.2 R' R NH-CH-CH-(CH)-N wzór i Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania aminokwasowych pochodnych 1-nitroakrydyny lub ich soli, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru; niepodstawiony alkil o dlugoscilancucha od Ci-C4lub — podstawiany grupami: fenylowa, hydroksylowa, aminowa, tioeterowa, karboksylowa lub pochodnymi grupy karboksylowej jak estry, amidy, sole; heterocykl z jednym lub dwoma atomami azotu, a R1 oznacza atom wodoru, alkil o dlugosci lancucha od d-C* atom sodu lub potasu, grupe N-metylomorfolinowa, trójetyloaminowa, zas n jest równe 0 lub 1, w reakcji kondensacji, znamienny tyra, ze l-nitro-9-fcnoksyakrydync rozpuszcza sie w fenolu, dodaje ami¬ nokwasu lub pochodnej aminokwasu i calosc ogrzewa do temperatury 10-100°C, a nastepnie po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszanine poreakcyja wylewa sie do nadmiaru suchego niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, ewentualnie zakwaszonego chlorowodorem, zas wytracony osad monoachlorowodorku aminokwasowej pochodnej 1-nitroakrydyny saczy sie i krystalizuje z bezwodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny.
2. 2. Sposób otrzymywania aminokwasowych pochodnych 1-nitroakrydyny lub ich soli, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru: niepodstawionyalkil o dlugosci lancucha od Nr przy kladu 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII R 2 CH3 CH2C«H5 CH2CH2S-CH3 CH2C6H4OH CHaCHaS-CH3 M CH3 / °%l H CH2CH(CH3)2 CH2CONH2 CH2—HC = CH 1 | hnn:c^n H H CH2CH2CONH2 CH(CH3)CH2CH3 R, 3 C2H5 H CiHs C2Ui H H ^H )H CH3 H H CH3 H H n 4 0 0 i 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Wzór czasteczkowy 5 C,bH18N304C1 C22H,gN|04Cl C20H22N3O4SC1 C24H26N3O7CI CHuNiO*^ CuHi4N3Cl H2O Ci6HuH304Cl C24H19N4O4CI C20H2204N3C1 C17H15N4O5CI C19H,6N504C1 C,6H,3N304CI CigHl7N405Cl Ci9H2oN304Cl Czas reak¬ cji min 6 15 60 20 30 30 45 20 60 15 60 45 20 60 40 Temp. reak¬ cji °C 7 30 80 80 60 100 80 20 100 40 80 60 10 80 80 Temp. tapnie- nia °C 8 230 178 188 186 185 145 240 180 204 180 174 94 135 235 Rr 9 0,7 0,4 0,6 0,7 0,55 0,3 0,35 0,45 0,8 0,3 0,35 0,45 0,2 0,1 Wy¬ daj¬ nosc 10 93 88 90 94 78 82 80 73 75 68 58 64 52 59 obli¬ czone otrzy¬ mane %C 11 57,5 62,3 55,0 57,1 52,3 52,6 55,2 60,5 59,6 57,7 55,1 55,7 53,-2 58,7 12 57,9 62,5 55,1 57,2 52,1 52,9 55,3 60,7 59,9 57,5 55,3 55,7 53,0 58,9 Analiza obli¬ czone % 13 4,8 4,3 5,1 5,2 4,5 4,4 4,2 4,4 5,5 4,8 3,9 3,8 4,2 5,2 otrzy¬ mane H 14 4,6 4,3 5,0 5,1 4,4 4,4 4,1 4,7 5,6 4,9 4,0 3,9 4,1 5,1 obli¬ czone otrzy¬ mane %N 15 11,2 9,9 9,6 8,3 10,3 11,4 12,13 11,6 10,4 15,8 16,9 12,1 13,8 10,8 16 11,3 9,8 9,7 8,4 10,1 11,3 12,0 11,6 10,1 15,6 16,7 12,2 13,9 11,0 Me to da 17 A B A A B A A B A B B A B B119 667 5 C1-C4 lub —podstawiony grupami: fenylowa, hydroksylowa, aminowa, tioeterowa, karboksy¬ lowa lub pochodnymi grupy karboksylowej jak estry, amidy, sole; heterocykl z jednym lub dwoma atomami azotu, a R1 oznacza atom wodoru, alkil o dlugosci lancucha od C1-C4, atom sodu lub potasu, grupe N-metylomorfolinowa, trójetyloaminowa, zas n jest równe 0 lub 2, w reakcji kondensacji, znamienny tym, ze chlorek (l-nitroakrydylo-9)-pirydyniowy miesza sie z fenolem, ogrzewa do temperatury 60-80°C, ochladza i dodaje aminokwasu lub pochodnej aminokwasu, calosc po wymieszaniu ponownie ogrzewa do temperatury 60-10(PC, a nastepnie mieszanine poreakcyjna oziebia i wylewa do nadmiaru suchego niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, zas wytracony osad monochlorowodorku aminokwasowej pochodnej 1-nitroakrydyny saczy sie i krystalizuje z bezwodnego polarnego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny. R 1 no2 nh-(ch) -ch-coor' wz Ór1 NQ NH(CH)nN /R NR* wzor 2119 667 NQ NHfCHJ N / H wzór J .1 -.2 R' R NH-CH-CH-(CH)-N wzór i Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz. Cena 100 zl PL