PL118501B1 - Process for the preparation of novel derivatives of heterocyclic carboxylic acidskh karbonovykh kislot - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych heterocyklicz¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksylowa lub jon soli zasadowej, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza nizszy rodnik alkanokarbonylowy lub benzoilowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, suma m + n wynosi 2 lub 3, p oznacza liczbe 0 lub 1, przy czym jesli X oznacza atom tlenu to m oznacza liczbe 2 a n oznacza liczbe 1.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pochodne kwasu tiazolidyno-, tiomorfolino- i morfolinokarboksylo- wego.Zwiazki o wzorze 1 sa niepodstawicnymi lub podsta¬ wionymi nizszym rodnikiem alkilowym kwasami karbo- ksylowymi o 5- (tzn. tiazolidynowym) lub 6-czlonowym (tzn. tiomorfolinowym lub morfolinowym) pierscieniu heterocyklicznym zawierajacym jeden atom azotu i jeden atom tlenu lub siarki, a pozostalymi czlonami pierscienia sa atomy wegla, tzn. sa to kwasy tiazolidyno-, tiomorfolino- i morfolonokarboksylowe. Lancuchem bocznym, przy¬ laczonym do atomu azotu w pierscieniu heterocyklicznym jest rodnik merkaptoalkanokarbonylowy podstawiony rod¬ nikiem alkanokarbonylowym lub benzoilowym.Nizszymi rodnikami alkilowymi sa rodniki weglowodo¬ rowe o prostym i rozgalezionym lancuchu od metylowego do heptylowego, na przyklad metylowy, etylowy, propy¬ lowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, III-rz..-bu¬ ty]owy, pentylowy, izopentylowy i podobne. Korzystne 10 15 20 25 30 sa rodniki o 1—4, a zwlaszcza o 1—2 atomach wegla.Nizszymi rodnikami alkanokarbonylowymi sa rodniki acylowe nizszych kwasów tluszczowych zawierajacych do 7 atomów wegla, np. acetylowy, propionylówy, butyrylowy i podobne, przy czym korzystny jest rodnik acetylowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich korzystne podgrupy mozna wytwarzac róznymi metodami syntezy.Wedlug korzystnej metody kwas o wzorze 2, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o wzorze 3, jednym ze znanych sposobów, przy czym kwas o wzorze 3 aktywuje sie, przed reakcja z kwasem o wzorze 2, tworzac mieszany bezwodnik, symetryczny bezwodnik, chlorek kwasowy lub aktywny ester. Mozna takze stosowac od¬ czynnik Woodwarda K, N,N'-karbonylodwuimidazol, N- -etoksykarbonylo-2-etoksy-l, 2-dihydrochinoline i podobne.Metody sprzegania opisano w „Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl) tom XV, czesc 1 i 2 (1974).Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, a R2, X i m maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o ogólnym wzorze 3, w którym R3, Ra i p maja wyzej po¬ dane znaczenie, w postaci reaktywnej, takiej jak chlorek kwasowy i ewentualnie otrzymany produkt, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, traktuje sie zasada, otrzy¬ mujac produkt, w którym R oznacza jon soli zasadowej.Zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jeden, albo moga miec do czterech asymetrycznych at mów wegla. Atomy te zaznaczono gwiazdkami we wzorze 1. Zatem zwiazki 118 501118 501 3 te wystepuja w postaci diastereoizomerów lub ich mie¬ szanin racemicznych. Sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie wszystkie te odmiany. W opisanym powyzej procesie jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie; raccmat lub jeden z enancjomerów. W przypadku gdy stosuje sie ra- cemat,v otrzymana mieszanine stereoizomerów mozna roz¬ dzielac za pomoca typowych metod chromatograficznych lub krystalizacji frakcyjnej. Na ogól korzystna odmiana izomeryczna jest izomer L w odniesieniu do atomu wegla w aminokwasie. ^wiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac jako sole zasado¬ we z róznymi zasadami nieorganicznymi i organicznymi.Naleza' do'nich' sole amonowe, sole metali alkalicznych, korzystnie sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak wapniowa i magnezowa, sole z za- sa&mi orpMMCznyrni, np. z dwucykloheksyloamina, benza- |yna,' r^-metylo^EhglakRmina i nydrobamina, sole z amino- Jcwasami, takimi jak arginina, lizyna i podobne. Korzystne j&iWtf&fNC?00* fizjologicznie dopuszczalne sole,, chociaz Jir» lib oczyszczanw produktu, :jak np.-«ei« dwucykloheksylo¬ amina.Sole wytwarza sie w znany sposób przez reakcje wolnego kwasu z jednym lub kilkoma równowaznikami odpowied¬ niej zasady tworzacej zadany kation, w rozpuszczalniku lub srodowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna, i fil¬ tracje, albo w wodzie i usuniecie wody przez liofilizacje.Zobojetniajac sól nierozpuszczalnym kwasem, jak zywica katfónitówa w formie wodorowej [np. sulfonowana zywica Dowex 50 (patrz Mikes, „Laboratory Handbook of Chro- matographic Methods, Van Nostrand, 1961, str. 256)] i ekstrahujac rozpuszczalnikiem orgariicTnym, np. octanem etylu, dwuchlorometanem lub podobnym, mozna otrzymac wolny kwas, i w razie potrzeby, wytworzyc inna sól.Dalsze szczególy preparatywne podane sa w przykladach, stanowiacych korzystne warianty realizacji sposobu wedlug wynalazku i sluzacych jako model dla wytwarzania innych przedstawicieli omawianej grupy zwiazków.Zwiazki o, wzorze 1 hamuja przemiane dekapeptydu angftHensyny I w angiotensyne II i dlatego nadaja sie do zmniejszania lub lagodzenia nadcisnienia zaleznego od angkHensyny. W wyniku dzialania enzymu reniny na angio¬ tensyne, czyli pseudoglobuline, w plazmie krwi, powstaje angiotensyna I, która pod dzialaniem enzymu przeksztal¬ cajacego angiotensyne (ACE) ulega przemianie w angio¬ tensyne II. Ta ostatnia jest aktywna substancja bedaca czynnikiem wywolujacym rózne postacie nadcisnienia u róznych gatunków zwierzat, np. szczurów, psów i innych.Zwiazki o wzorze 1 oddzialuja na cykl przemian angio- -ticasinogen -—• angiotensyna I — angiotensyna II, hamujac dzialanie enzymu przeksztalcajacego angiotensyne i tym samym zmniejszajac lub calkowicie hamujac pow¬ stawanie substancji wywolujacej nadcisnienie, angioten- syny n.Zdolnosc hamowania enzymu przeksztalcajacego angio¬ tensyne przez zwiazki o wzorze 1 mozna oznaczac in vitro, na wyizolowanym enzymie pluc królików, postepujac metoda opisana przez Cushman*a i Cheung'a w Biochem.Pharmacol, 20, 1637 (1971), albo,.Ba wyizolowanych miesniach gladkich w tescie opisanym przez E. Q'Keefe'a i wsp. w Federation Proc,, 31, 5U (1972). W doswiadcze¬ niach tych wykazano, ze zwiazki o wzorze 1 sa silnymi inhibitorami aktywnosci skurczowej angiotensyny I i sub¬ stancjami wzmagajacymi dzialanie skurczowe bradykininy.Podawanie preparatu zawierajacego jeden lub kilka zwikazów o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli ssakom z nadcisnieniem, lagodzi lub obniza zalezne od angiotensyn nadcisnienie.1 bzienna dawka, lub korzyst¬ nie dwie do czterech podzielonych dawek dziennych, 5 wynosi okolo 5 do 1000 mg na kilogram ciezaru ciala, korzystnie okolo 10 do 500 mg na kilogram, jest odpowied¬ nia dla obnizenia cisnienia krwi. Wskazówka moga byc modelowe doswiadczenia na zwierzetach, opisane przez S. L. Engel'a, T. R. Schaeffera, M. H. Waugh'a i B. Ru- io birfa w Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 113, 483 (1973).Substancje czynna korzystnie podaje sie doustnie, lecz mozna takze podawac ja pozajelitowo, np. podskórnie, domiesniowo, dozylnie lub dóotrzewnowo.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do obnizenia cisnie- 15 nia krwi w postaci srodków takich jak tabletki, kapsulki lub eliksiry do podawania doustnego albo jalowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego. Okolo 10 do 500 mg zwiazku lub zwiazków o wzorze 1, lub ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, laczy sie z fizjologicznie 20 dopuszczalnym nosnikiem^ zaróbka, lepiszczem, srodkiem konserwujacym, stabilizujacym, smakowo-zapachowym itp., w postaci dawki jednostkowej zgodnie z przyjeta praktyka farmaceutyczna. W srodkach lub preparatach farmaceu¬ tycznych stosuje sie taka ilosc substancji, która zapewnia 25 otrzymanie odpowiedniej dawki we wskazanym zakresie.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, stanowiace szczególnie korzystne warianty jego realizacji. Tempera¬ ture podano w stopniach Celsjusza.Przyklad!. Kwas 3-(3-benzoilotiopropionyló)-L- 30 -tiazolidynokarboksylowy-4.Do roztworu 6,6 g kwasu L-tiazolidynokarboksylowego-4 w 50 ml normalnego roztworu wodorotlenku sodowego, chlodzac w kapieli lodowej, dodaje sie kolejno 25 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego i 8,5 g chlorku 3-ben- 35 zoilotiopropionylu, energicznie mieszajac. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, saczy, prze¬ sacz zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym, a na¬ stepnie ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna suszy sie i zateza do "sucha. Pozostalosc oczyszcza sie 40 poddajac chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine benzen-kwas octowy 7:1. Oczyszczony pro¬ dukt krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-eter etylowy- -heksan, otrzymujac kwas 3-(3-benzoilotiopropionylo)-L- -tiazolidynokarboksylowy-4 o temperaturze topnienia 105— 45 —106°C. Produkt ten rozpuszcza sie w wodzie i dodaje sie równowazna ilosc roztworu wodorotlenku sodowego.Nastepnie roztwór liofilizuje sie otrzymujac sól sodowa.Przykladu. Kwas 3-acetylotio-2-metylopropionowy.Mieszanine 50 g kwasu tiooctowego i 40,7 g kwasu 50 metakrylowego ogrzewa sie w ciagu jednej godziny na lazni parowej a nastepnie pozostawia w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje o tem¬ peraturze wrzenia 128,5—131 °C/346,6 Pa. 55 Kwas 3-acetylotio-2-metylopropionowy mozna takze wyodrebnic pozostawiajac do krystalizacji mieszanine reakcyjna rozcienczona heksanem. Otrzymany produkt ma temperature topnienia 40—42 °C.Przyklad III. Kwas 3- (3-acetylotio-2-metylopro- 63 pkmyio)-L-tiazplidynokarboksylowy-4.Roztwór 5,4 g chlorku kwasu 3-acetylotio-2-metylopro- pionowego, sporzadzonego z kwasu 3-acetylotio-2-metylo- propylowego i chlorku tionylu (temperatura wrzenia 80 °C), w 15 ml £N roztworu wodorotlenku sodowego, 65 dodaje sie do roztworu 4,2 g kwasu L-tiazolidynokarboksy-118 501 5 lowego-4 w 30 ml normalnego roztworu wodorotlenku sodowego, chlodzac w kapieli lodowej. Calosc miesza sie w ciagu trzech godzin w temperaturze postojowej, po czym ekstrahuje eterem etylowym. Faze wodna zakwasza sie i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna suszy sie" nad siarczanem magnezowym i zateza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otr:ymujac kwas 3-(3-acetylotio-2- -metylopropionylo)-L-tiazolidynokarboksylowy-4. Jego sól z dwucykloheksyloamina, po krystalizacji z acetonitrylu, ma temperature topnienia 172—186°C (spiekanie 130°C).Przyklad IV. Kwas 3- (D-3-acetylotio-2-metylopro- pionylo)-L-tiazolidynokarboksylowy-4. 5,1 g soli kwasu 3-(3-acetylotio-2-rhetylopropionylo)-L- -tiazolidynokarboksylowego z dwucykflbheksyloamina i 250 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie i saczy. Krystaliczny produkt rekrystalizuje sie z izopropanolu otrzymujac 2 g soli kwasu 3- (D-3-acetylotio-2-metylopropionylo)-L-tiazolidyno - kar- boksylowego-4 z dwucykloheksyloamina o temperaturze topnienia 202—204° i [a]™ = —124,5° (c = 2, metanol).Sól przeksztalca sie w wolny kwas, poddajac rozdzialowi pomiedzy 10% roztwór wodorosiarczanu potasowego i octan etylu. Warstwe organiczna zateza sie do sucha a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-hek- san, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 104— —105° i [o]d = —203,6° (c = 1,0, metanol).Przyklad V. Kwas 4-(acetylotiapropionylo)-L-l,4- -tiomorfolinokarboksylowy-5.Do roztworu 6,6 g (0,036, mola) chlorowodorku kwasu L-tiomorfolinokarboksylowego-3 w 150 ml dwumetylo- acetamidu dodaje sie 5,97 g (0,036 mola) chlorku 3-acety- lopropionylu. Temperatura wzrasta do 28°C. Do tego roztworu dodaje sie 10,9 g (0,108 mola) N-metyJomorfoliny.Temperatura wzrasta do 42°C i nastepnie wypada bialy osad. Calosc ogrzewa sie w ciagu jednej godziny na lazni parowej, a nastepnie pozostawia w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej. Osad odsacza sie otrzymujac 9,7 g kwasu 4- (3-acetylotiopropionylo)L-l, 4-tiazanokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 202—204 °C. Rozpuszczalnik usuwa sie otrzymujac gesta pozostalosc, która uciera sie z woda i 20% kwasem chlorowodorowym. Wytracony olej ekstrahuje sie 3 x 150 ml octanu etylu a ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie otrzymujac 7,5 g gestej pozostalosci krystalizujacej po jakims czasie. Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 122—125 °C.Przyklad VI. Kwas DL-3-(3-acetylotiopropionylo)- -tiazolidynokarboksylowy-2.Do mieszaniny 56 ml wody i 63 ml tetrahydrofuranu, chlodzonej w kapieli solankowo-lodowej, dodaje sie 7 g kwasu tiazolidynokarboksylowego-2 i 9,1 g wodoroweglanu sodowego. Nastepnie dodaje sie 5 ml chlorku 3-acetylo- tiopropionylu, energicznie mieszajac mieszanine w kapieli lodowej i utrzymujac pH okolo 7 przez dodawanie stalego wodoroweglanu sodowego. Po godzinie mieszanine za¬ kwasza sie normalnym kwasem chlorowodorowym i eks¬ trahuje octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy (Na2SO0 i zateza do sucha pod próznia.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym, stosujac mieszanine rozpuszczalników chloroform-metanol-kwas octowy (20 :2 :1). Oczyszczony produkt w ilosci 9,3 g przeksztalca sie w sól z dwucyklo¬ heksyloamina (13 g) o temperaturze topnienia 197—198°.Sól mozna przeksztalcic ponownie w wolny kwas, poddajac rozdzialowi pomiedzy 0,2N kwas siarkowy i octan etylu.Rf = 0,47 (zel krzemionkowy, CHCb — CH3OH — CH3- COOH, 12:2 :1). 5 Przyklad VII. Kwas DL-4- (3-acetylotiopropionylo)- -morfolinokarboksylowy-3.Do roztworu 3,9 g kwasu morfolinokarboksylowego-3 w mieszaninie 50 ml wody i 2,2 g weglanu sodowego dodaje sie 3,9 g chlorku 3-acetylotiopropionylu i utrzymuje sie 10 pH 8—8,2 dodajac wodny roztwór weglanu sodowego.Po póltorej godziny mieszanine zakwasza sie zatezonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje octanem etylu.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i zateza do sucha. Pozostalosc, rozpuszczona w acetonitr$^prze- 15 ksztalca sie w sól z dwucykloheksyloamina (5,7 j0j&;j&m- peraturze topnienia 187—189°. Sól przeksztalca sie po¬ nownie w kwas poddajac rozdzialowi pomiedzy 10% roz¬ twór wodorosiarczanu potasowego i octan etylu. Otrzymany produkt ma temperature topnienia 110—112°. 20 Przyklad VIII. Kwas 3-(3-acetylotiopropionylo)- -2-nietylo-L-tiazolidynokarboksylowy-4.Do roztworu 1,70 g kwasu 2-metylo-L-tiazolidynokar- bofoylowego-4 i 2,7 g weglanu sodowego w 25 ml wody, wkapieli lodowej, dodaje sie chlorek 3-acetylotiopropionylu 25 a calosc energicznie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu dwóch godzin. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, warstwe wodna zakwasza sie i ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna suszy sie i zateza do sucha otrzymujac kwas 3-(3-acetylotiopropionylo)-2-metylo-L- 30 -tiazolidynokarboksylowy-4 o temperaturze topnienia 119— —122°C.Zwiazki o wzorze 1, wytworzone w przykladach I, III—VIII, zestawiono w ponizszej tablicy. Przyklad II - dotyczy wytwarzania zwiazku wyjsciowego. 35 Tablica Przy¬ klad | I 1 m 1 IV 1 V 1 ^ | vn 1 viii R4 benzoil acetyl acetyl acetyl acetyl acetyl acetyl R3 H CH3 CH3 H H H H R2 H H H H H H CH3 R OH sól OH OH OH OH OH m 1 1 1 2 2 2 1 n 1 1 1 1 0 1 1 P 1 1 1 1 1 1 1 X s s s s s 0 s Zastrzezenie patentowe Sposób Wytwarzania nowych pochodnych heterocyklicz¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksylowa lub jon soli zasadowej, 55 R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza nizszy rodnik alkanokarbonylowy lub benzoilowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, suma m + n wynosi 2 60 lub 3, a p oznacza liczbe 0 lub 1, przy czym jesli X oznacza atom tlenu to m oznacza liczbe 2 a n oznacza liczbe 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, a R2, X i m, n maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o ogólnym wzorze 3, 65 w którym R3, R4 i p maja wyzej podane znaczenie, w po-118 501 7 8 staci reaktywnej, takiej jak chlorek kwasowy, i ewentualnie Iowa, traktuje sie zasada otrzymujac produkt, w którym R otrzymany produkt, w którym R oznacza grupe hydroksy- oznacza jon soli zasadowej.RfS-fCH^p-CH-CO-fij— CH-CO-R Wzór i (R2-CH)m {CH2Jn HN CH-COR Wzór 2 R^S-CCH^p-CH-COOH Wzór 3 LDD Z-d 2, z. 25/1400/83, n. 90+20 egz.Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób Wytwarzania nowych pochodnych heterocyklicz¬ nych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksylowa lub jon soli zasadowej, 55 R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza nizszy rodnik alkanokarbonylowy lub benzoilowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, suma m + n wynosi 2 60 lub 3, a p oznacza liczbe 0 lub 1, przy czym jesli X oznacza atom tlenu to m oznacza liczbe 2 a n oznacza liczbe 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, a R2, X i m, n maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o ogólnym wzorze 3, 65 w którym R3, R4 i p maja wyzej podane znaczenie, w po-118 501 7 8 staci reaktywnej, takiej jak chlorek kwasowy, i ewentualnie Iowa, traktuje sie zasada otrzymujac produkt, w którym R otrzymany produkt, w którym R oznacza grupe hydroksy- oznacza jon soli zasadowej. RfS-fCH^p-CH-CO-fij— CH-CO-R Wzór i (R2-CH)m {CH2Jn HN CH-COR Wzór 2 R^S-CCH^p-CH-COOH Wzór 3 LDD Z-d 2, z. 25/1400/83, n. 90+20 egz. Cena 100 zl PL