PL117239B1 - Process for preparing novel derivatives of pyranoquinolinone - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of pyranoquinolinone Download PDFInfo
- Publication number
- PL117239B1 PL117239B1 PL21017378A PL21017378A PL117239B1 PL 117239 B1 PL117239 B1 PL 117239B1 PL 21017378 A PL21017378 A PL 21017378A PL 21017378 A PL21017378 A PL 21017378A PL 117239 B1 PL117239 B1 PL 117239B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- rsa
- pattern
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- LYYKXLNKDJVDPU-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-h]quinolin-2-one Chemical class O1C=CC=C2C3=NC(=O)C=CC3=CC=C21 LYYKXLNKDJVDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 methoxy, propyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKVRYOUJKEBAL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C=CC(N)OC2=C1 ZGKVRYOUJKEBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFDQNWPNDZEX-UHFFFAOYSA-N 3,6-Dihydro-2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1CC=CCO1 VREFDQNWPNDZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSUWFHLRVBXQV-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrano[3,2-g]quinoline Chemical compound O1C=CC=C2C=C3CC=CN=C3C=C21 FKSUWFHLRVBXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCBUWQFUFNEDL-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(=CC=C2C=C3CC=C(N=C3C=C21)C(=O)O)C(=O)O NXCBUWQFUFNEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGOZYUDCZKQGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(N)C=C2 KMGOZYUDCZKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IQFUDEPKMVKJPN-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,7-dicarboxylic acid Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=C(C=C12)C(=O)O)C(=O)O IQFUDEPKMVKJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009158 reflex pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piranochinolino¬ nu o wzorze 1, w którym dwa sasiadujace ze soba podstawniki R5, R6, R7 i Rs tworza lancuch -COCH!= =CE-0-, zas pozostale z podstawników R5, R6, R7 i Rs moga byc identyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkilowa, atom chlo¬ rowca, grupe alkenyiowa, alkoksylowa lub grupe o wzorze -NRiR2, w którym Rx i R2 moga byc iden¬ tyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa, Rg oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa, alkenyiowa lub fenylo-alkilowa zas E oznacza grupe 'karboksylowa i dopuszczalnych farmaceuty¬ cznie pochodnych tych zwiazków.
Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1. lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie pochodnych we¬ dlug wynalazku, polega na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Rg ma wyzej podane znaczenie, Rsa, R6a, R7a, R8a, oznaczaja 'to samo co R5, R6.
R7 i Rb wyzej, z tym, ze dwa sasiadujace ze soba podstawniki R5a, R©a, R7a I R8a oznaczaja lancuch o wzorze -COCH=C(D1)0-, zas jeden lub oba pod¬ stawniki D i Dj oznaczaja grupe zdolna do hydroli¬ zy z wytworzeniem grupy karboksylowej, drugi na¬ tomiast z nich oznacza grupe karboksylowa poddaje sie selektywnej hydrolizie i ewentualnie przeksztal¬ ca otrzymany zwiazek o wzorze 1 w farmaceuty¬ cznie dopuszczalna pochodna.
D moze oznaczac na przyklad grupe estrowa, gru¬ pe halogenku kwasowego, grupe amidowa lub ni- 10 15 20 25 30 trylowa, które mozna poddac hydrolizie z wytworze¬ niem grupy karboksylowej.
Hydrolize przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad w srodowisku slabo zasadowym, np. przy uzyciu weglanu sodowego, wodorotlenku so¬ dowego, kwasnego weglanu sodowego, lub tez w sro¬ dowisku kwasnym, np. stosujac mieszanine Wod¬ nego roztworu dioksanu i kwasu solnego lub roz¬ twór bromowodoru w kwasie octowym.
Hydrolize prowadzi sie w temperaturze od 25° do 120° w zaleznosci od stosowanych srodków.
Substraty wytwarza sie "poddajac reakcji zwiazek o wzorze 4, w którym Rg, Rsb, R6b, R7b i R8b okre¬ slone sa jak wyzej z tym, ze dwa sasiadujace pod¬ stawniki R5b, R6b, R?b i Rsb oznaczaja atom wodo¬ ru lub grupe -0-0(COOH)=CH-COOH ze zwiaz¬ kiem o wzorze Da-C «* C-Da w którym Da oznacza podstawnik estrowy, z uzys¬ kaniem mieszaniny zwiazków o wzorach 5 i 6, w których Rg, Da, R5b, Rgb, R7b i Rsb maja wyzej podane znaczenie.
Podstawniki Da w zwiazkach o wzorach 5 i 6 mozna znanymi metodami przeksztalcic w podsta¬ wniki D, a otrzymane zwiazki poddac cyklizacji w znanych warunkach otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 2.
Korzystny sposób polega na cyklizacji zwiazków 117 239117 239 o wzorach 5 i 6, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym D oznacza grupe es¬ trowa, a otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddaje sie bezposrednio reakcji lub tez przeksztalca sie w znany sposób podstawnik D w grupe halogenku kwasowego, grupe amidowa lub nitrylowa.
Izomer fumaranu o wzorze 6 (lub odpowiedni zwiazek, we wzorze którego Da przeksztalcone jest w D) jest jedynym izomerem ulegajacym cyklizacji z wytworzeniem zadanego produktu o wzorze 1 Ilosciowy stosunek obu izomerów mozna latwo okreslic metoda spektroskopii NMR i stwierdza sie, ze na ogól zadana pochodna kwasu fumarowego sta¬ nowi mniejsza czesc w mieszaninie izomerów otrzy- . manych w tej reakcji. ^ -- Zwiazek o wzorze 3, w którym dwa sasiadujace ze soba podstawniki R5C, R6C, R7C i RsC oznaczaja grupe o wzorze -COCH2COCOR" i grupe o wzorze -OM lub atom chlorowca, otrzymuje sie w reakcji zwiazku o wzorze 7, w którym Rg jest okreslone wyzej, R5g, Reg, R7g i Rsg oznaczaja to samo, co R5, Re, R7 i Rs wyzej, z tym, ze dwa sasiadujace ze soba podstawniki R5g, R6g,.R7g i Rsg nie tworza lancucha o wzorze -COCH=CH czaja grupe acetylowa -COCH3 i grupe o wzorze -OM lub atom .chlorowca, przy czym M ma-wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze R'CZ- -CZR" w którym R" okreslona jest jak wyzej, R' oznacza odpowiednia grupe blokujaca zdolna do re¬ akcji z karboanionem z grupy acetylowej zwiazku\ o wzorze 7 jak grupe alkoksylowa, atom chlorow¬ ca, grupe aminowa, alkiloaminowa, podstawiona grupe aminowa (np. arylosulfonyloaminowa) lub podstawiona grupe alkiloaminowa, zas Z oznacza atom tlenu w grupie karbonylowej lub tez jedno Z oznacza dwa atomy chlorowca, a drugie atom tlenu w grupie karbo"nylo~wej' 1 "w razie' pótfz"eby otrzy¬ many . zwiazek mozna poddac hydrolizie otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 3.
Dd korzystnych zwiazków ó wzorze R'CZ-CZR" zalicza "sie; szczawiany alkilowe np. szczawian. etylu. L'\" : ''":;'"." '_".. " ""'' .'.~\ Zwiazki o.wzorze 3 zawierajace podstawnik o wzo- .. rze -COCH=(^OÓHVN^iL2 "lub jego" ' pochodne" otrzymuje sie ze znanych substratow sposobami opi¬ sanymi w.literaturze.
Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie w opisany wy¬ zej sposób lub. w sposób analogiczny do. wytwarza¬ nia znanych zwiazków; '."'. . ,.""„.. .,-.-¦ Zwiazki, o wzorze 2, np. halogenki kwasowe, ami¬ dy lub nitryle, mozna tez otrzymac w znany sposób ze zwiazków o wzorze 1, np. na drodze reakcji estru zwiazku o wzorze 1 z amoniakiem, w wyniku któ¬ rej otrzymuje sie amid, fetory nastepnie poddaje sie odwodnieniu otrymujac nitryl.
Zwiazki o wzorze 4 sa albo latwo dostepne albo, mozna je otrzymac w znany sposób ze znanych zwiazków. - Opisany wyzej sposób pozwala na. otrzymanie, zwiazku o wzorze • ogólnym1 lub jego pochodnej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest równiez sposób przeksztalcenia tak otrzymanej pochodnej w. celu wyizolowania czystego zwiazku o wzorze 1 lub przeksztalcenia jednej pochodnej w inna.
Tak wiec zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz pro¬ dukty przejsciowe mozna wydzielic-z, mieszanin reakcyjnych stosujac znane sposoby^ . ^ ' Do farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych zwiazków o ogólnym wzorze 1 naleza dopuszczalne 5 farmaceutycznie sole,r a w przypadku, gdy *E oznacza grupe karboksylowa'— estry i amidy kwasu^Jwu- karboksylówego. Odpowiednimi solami sa sole amo¬ nowe, metali alkalicznych (np. sodu^ potasu i litu) oAraz metali ziem alkalicznych (np. w#pnia lub mag¬ nezu), oraz sole odpowiednich zasaci organicznych, np. hydroksyloaminy, nizszych alkiloamin jak me- tyloaminy lub etyloaminy, podstawionych nizszych alkiloamin, np. hydroksyalkiloamin jak tr'is(hydro- ksymetylo)metyloamina. lub prostych jjednopierscie- niowych: zwiazków heterockylicznych azotu, np.' pi- perydyny lub morfoliny. " " " ~'' ' ~ .
Do- odpowiednich- estrów zalicza sie proste estry niskoalkilowe, np. estry etylowe, estry alkoholi za¬ wierajacych podstawniki zasadowe, ' np. alkanole podstawione grupa aminowa polaczona z dwoma nizszymi grupami alkilowymi jak estry |3-dwuetylo- aminoetylowe,_oraz estry acyloksyalkilowe, np. estry acyloksyalkilowe z niewielkimi grupami acyloksylo- -wymi-i alkilowymi, takie jak4 ester 3,3-dwumetylo- butyloksylowy lub dwuester otrzymany z dwuhydro- ksyzwiazku, npi.dwu(hydroksyalkilo)eteru, w którym grupy alkilowe z podstawionymi grupami hydroksy¬ lowymi maja niewielka ilosc atomów wegla w lan¬ cuchu, takiego jak ester kwasu oksametanodwukar- boksylawego, '.".':.:. "i .'.¦" ; "/¦ " ¦.-.¦;: = .
Stosowac tez mozna farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne kwasów i estrów zasadowych jak równiez te zwiazki, we wzorach których R5, Re, R7 i R8 oznacza grupe o wzorze -NRiR2, takie jak chlo¬ rowodorki, bromowodorki,- szczawiany, maleiniany i fumarany. Estry te. otrzymuje si£_znanymi..me1;o.*- dami, np. przez estfyfikacje^lub transestfyfiKacje.
Stosowanymi "amidarni moga byc amidy niepod- stawione lub podstawione jedna lub dwiema grupa¬ mi alkilowymi o 1—6 atomach wegla w"lancuchu,...; które otrzymuje sie znanymi sposobami, np, w re¬ akcji estru" odpowiedniego kwasu z "amohiakiemlub , odpowiednia amina.' " ¦{¦¦¦¦ Sposób wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycz- 45 nie soli zwiazku o wzorze 1 wedlug wynalazku po¬ lega na poddaniu zwiazku o wzorze 8, w którym Rg jest okreslone powyzej, R5j, R6J, R7J i Rsjvozna~ czaja to samo, co R5, Re, R7 i Rs podane powyzej, z tym, ze dwa sasiadujace ze. soba podstawniki R5J, 50; R6J, R7J i Rsj moga tworzyc lancuch o wzorze -Ó-C(X) = CHGO-, a X. oznacza grupe karboksylowa (lub estrowa albo sól kwasu karboksylowego),.. ni¬ trylowa, grupe halogenku kwasowego . lub amido¬ wa, reakcji ze. zwiazkiem .umozliwiajacym wprowa- . 5& dzenie dopuszczalnego farmaceutycznie kationu lub zdolnym do przeksztalcenia grupy X w dopuszczal¬ na farmaceutycznie sól grupy E. _._ - - _ .. _ .
Po zwiazków _ umozliwiajacych przeksztalcenie grupy X w farmaceutycznie dopuszczalna sól^ grupy 60, / E naleza zasady i jonity zawierajace dopuszczalne! farmaceutycznie kationy, takie jak sodowy, potaso¬ wy, wapniowy, amonowy oraz odpowiednie orga¬ niczne kationy zawierajace azot. Na ogól korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalna sól wytwarza sie przez 65 dzialanie^ na wolny kwas o wzorze 1 odpowiednia 20 25 30 35117 239 5 $, lub cieklym farmaceutycznie dopuszczalnym roz¬ cienczalnikiem, nosnikiem lub srodkiem pomocni¬ czym.
Zaleta zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycz- 5 nie dopuszczalnych pochodnych nad zwiazkami o po¬ dobnej budowie zwiazana jest z ich wieksza wyr dajnoscia lub dluzszym czasem dzialania.
Ponadto, zwiazki o wzorze 1 i. ich dopuszczalne farmaceutycznie pochodne maja te przewage, ze i& z wieksza wydajnoscia oddzialywuja na drogi od¬ ruchowe i inhibituja wydzielanie sluzu niz zwiazki 0 podobnej budowie.
Korzystnie jest, by kazdy z podstawników Rg, R5, Re, R7 i Re, o ile zawiera atomy wegla, zawieral ich 15 nie wiecej niz 8, zwlaszcza nie wiecej niz 4. Szcze¬ gólnie korzystnie R5, R6, R7 i Rs oznaczaja atom wodoru, grupe metoksylowa, propylowa, allilowa, metylowa, etylowa, atom chloru, bromu lub grupe hydroksylowa. Lancuch o wzorze -COCH=CE-0-; 2a przylaczony moze byc do pierscienia benzenowego w dowolnym miejscu, w którychkolwie^k sasiaduja¬ cych pozycjach R5, Re, R7 i Rs- Korzystne jest jednak, gdy lancuch ten jest przy¬ laczony w pozycjach Ra i R7, przy czym w poizycji 25 R7 znajduje sie czesc -O- lancucha.
Wynalazek dotyczy równiez kompozycji farmaceu¬ tycznej, zawierajacej korzystnie mniej niz 80%, a zwlaszcza mniej niz 5'0% wag. zwiazku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie pochod- 30 nej, zmieszanego z dopuszczalnym farmaceutycznie srodkiem pomocniczym, rozcienczalnikiem lub nosr nilkiem. zasada, np. roztworem wodnym wodorotlenku, we¬ glanu lub kwasnego weglanu metalu ziem alkalicz¬ nych lub metalu alkalicznego, lub w reakcji pod¬ wójnej wymiany z odpowiednia sola.
W przypadku uzycia substancji silnie zasadowej nalezy zabezpieczyc sie przed hydroliza lub innego rodzaju rozkladem zwiazku o wzorze 1, utrzymujac na przyklad temperature na odpowiednio niskim poziomie. Otrzymana dopuszczalna farmaceutycznie sól mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej, np. przez wytracenie z roztworu i/lub odparowanie roz¬ puszczalnika, np. liofilizacje.
Zastosowanie zwiazków o wzorze 1 oraz ich do¬ puszczalnych .farmaceutycznie pochodnych zwiazane jest z oddzialywaniem farmakologicznym na orga¬ nizmy zwierzat; w szczególnosci zastosowanie ich jest zwiazane z inhibitujacym wplywem na wydzie¬ lenie i/lub dzialanie mediatorów farmakologicznych spowodowanym polaczeniu w organizmie zywym pewnego typu przeciwcial i specyficznych antyge¬ nów, np. polaczeniem przeciwcial ze specyficznymi antygenami (patrz: przyklad 27 brytyjskiego opisu patentowego nr 1292601).
Stwierdzono równiez, ze zwiazki te oddzialuja na drogi odruchowe u zwierzat laboratoryjnych i czlo¬ wieka, szczególnie na odruchy zwiazane z funkcja pluc. Zarówno subiektywnie jak i obiektywnie zmia¬ ny spowodowane wdychaniem specyficznych anty¬ genów przez czlowieka uczulonego sa inhibitowane dzieki wczesniejszemu zazyciu tych zwiazków. Z te¬ go powodu zwiazki te wskazane sa przy leczeniu od¬ wracalnego zablokowania dróg oddechowych i/lub przeciwdzialaniu nadmiernemu wydzielaniu sluzu.
Tak wiec- zwiazki te zalecane sa w leczeniu astmy uczuleniowej, tzw. astmy „wlasciwej" (przy 'której nie wystepuje uczulenie na zewnetrzny antygen), zapalenia oskrzeli, kaszlu oraz zablokowania dróg nosowych i oskrzelowych towarzyszacego zwyklym katarom. ~ Zwiazki te moga byc tez pozyteczne w leczeniu innych schorzen spowodowanych lub zwiazanych z reakcja antygen — przeciwcialo lub nadmiernym wydzielaniem sluzu, np. kataru siennego; pewnych schorzen oczu jak jaglica; alergii pokarmowej, np. pokrzywiki i wyprysku alergicznego; schorzen zo- ladkowo-jelitowych, np. uczulenia zoladkowo-jeli¬ towego, szczególnie u dzieci, np. uczulenia na mle¬ ko lub wrzodziejacego zapalenia okreznicy.
Pawiki stosowane przy powyzszych schorzeniach zalezne beda oczywiscie od konkretnego zwiazku, sposobu podawania braz leczenia. Na ogól uzyskuje sie zadowalajace wyniki stosujac dawki od 0,001 do 50 mg na kg ciala zwierzat w sposób opisany w do¬ swiadczeniu podanym w przykladzie; 27 brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1292601.
Wskazana dzienna dawka dla ludzi wynosi od 0,01 mg do 1O0O mg, korzystnie od 0,01 mg do 2100 mg, najkorzystniej od 1 mg do 60 mg i moze byc podzielona i przyjmowana w 1—6 porcjach w ciagu dnia lub tez podawana w formie leku o przedlu¬ zonym dzialaniu. Tak wiec odpowiednie do poda¬ wania (wdychania lub doustnie), dawki jednostko¬ we wynosza od 0,01 mg do 50 mg, korzystnie od 0,01 mg do 20 mg, jeszcze korzystniej od 0,01 mg do }Q mg zwiazku, korzystnie zmieszanego ze stalym Odpowiednimi srodkami pomocniczymi, rozcien¬ czalnikami i nosnikami, stosowanymi do wytwarza¬ nia tabletek, kapsulek i drazetek sa celuloza mikro¬ krystaliczna, fosforan wapniowy, ziemia okrzemko¬ wa, cukry takie jak laktoza, dekstroza lub mannit, talk, kwas stearynowy, skrobia, kwasmy siarczan sodowy i/lub zelatyna; a do wytwarzania czopków sa oleje w stanie naturalnym lub utwardzone i wos¬ ki; zas do wytwarzania kompozycji do inhalacji — cukier mlekowy techniczny.
Zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalna pochodna powinien byc w postaci cza¬ stek o przecietnej srednicy od 0,01 do 10 mikronów.
Kompozycje te moga tez zawierac srodki konser¬ wujace, stabilizujace, zwilzajace, ulatwiajace roz¬ puszczanie jak równiez srodki dosladzajace, barwia¬ ce i zapachowe. W razie potrzeby kompozycje te moga byc w postaci umozliwiajacej przedluzenie dzialania.
Korzystnie wytwarza sie kompozycje przeznaczo¬ ne do przyjmowania doustnego i uwalniajace swe skladniki w przewodzie zoladkowo-jelitowym. 55" Przedmiot wynalazku ilustruja, chociaz nie ograr ruczaja ponizsze przeklady.
P r z y ik lad I. Kwas 4,6rdwuketo.-10<-propylo-4H, 6H-pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylowy-2.,8. a) 4-Acetamido-2-allrloksyacetofenon 60 19,3 g 4-aeetamido-2-hydroksyacetofenonu miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej z 12,1 ml bromku alkilu i 21,5g bezwodnego weglanu po¬ tasowego w 2i50 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 65 wody a otrzymany produkt poddaje ekstrakcji oc- i& 15 20 25 30 35 40 45 50 55- 60117 239 t 9 tanem etylowym. Warstwe organiczna przemywa sie starannie woda, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 20,5 g zwiazku o nazwie podanej w podtytule w postaci plowozóltej substancji stalej. Budowe chemiczna 5 produktu potwierdzaja analizy NMR i spektroskopii masowej. b) .4-Acetamido-3-allilo-2-hydróksyacetofenon 18,4 g powyzszego eteru allilowego ogrzewa sie przez 4 godziny w temperaturze 200—2|10°C. Otrzy- ló muje sie 17,1 g termicznie przeksztalconego zwiazku o nazwie podanej w podtytule w postaci brazowej substancji stalej. Budowe chemiczna produktu^ po¬ twierdzaja analizy NMR L spektroskopii masowej. c) 4-Acetamido-2-hydroksy-3-propyloacetofenon 15 17 g produktu z etapu (b) rozpuszcza sie w kwa¬ sie octowym lodowatym i uwodarinia w obecnosci katalizatora Adamsa tak dlugo, az ubytek wodoru maleje do zera. Katalizator odsacza sie na ziemi okrzemkowej a przesacz odparowuje uzyskujac 13,0 2t g prawie bezbarwnej substancji stalej. Budowe che¬ miczna produktu potwierdzaja widma masowe i NMR. d) 7-acetamido-4-keto-8-propylo-4H-l-benzopira- nokarboksylan-2etylu 25 Do roztworu etanolami sodowego w etanolu (otrzy¬ manego przez rozpuszczenie 6,1 g sodu w 200 ml bezwodnego etanolu) dodaje sie, podczas mieszania roztwór 19,3 g tj. 17,9 ml szczawianu etylowego i 12,4 g produktu otrzymanego w powyzszym etapie (c) 30 w 100 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine reakcyj¬ na utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, po czym wlewa do roz¬ cienczonego kwasu solnego i chloroformu. Warstwe chloroformowa oddziela sie, przemywa woda i su- 35 szy; Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskany brazo¬ wy osad rozpuszcza sie w 300 ml etanolu zawiera¬ jacego 3 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 40 godzine. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i produkt poddaje sie ekstrakcji octanem etylu, któ¬ ry nastepnie przemywa sie woda i suszy. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie 10 g lepkiego osadu, którego widma masowe i NMR zgodne sa 45 z oczekiwanymi dla zadanego produktu. e) 7-amino-4-keto-8-propylo-4H-l-benzpirano- karboksylan-2 etylu Roztwór 10 g amidu otrzymanego w etapie (d) w 300 ml etanolu zawierajacy 5 ml stezonego kwa- 50 su solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna przez 8 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie nastepnie woda i poddaje ekstrak¬ cji octanem etylu. Esktrakt przemywa sie woda, su¬ szy i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 55 ciemnobrunatna substancje pólplynna.
Po chromatograficznym oczyszczeniu na kolum¬ nie z zelem krzemionkowym z uzyciem eteru jako eluentu uzyskuje sie 4,8 g zadanego produiktu o tem¬ peraturze topnienia 84—87°C, którego budowe "po- 60 twiedzaja widma masowe i NMR. f) 8-Etoksykarbonylo-2-metolksykarbonylo-4,6- -dwuketo-10-propylo-4H; 6H-pirano[3,2-g]chinolina Mieszanine 2,0 g aminobenzopiranu otrzymanego w etapie (e) i 1,24 g tj. 1,01 ml etynodwukarboksy- 85 lanu dwumetylu w 30 ml etanolu utrzymuje sie W stanie wrzenia pod chlodnica'zwrotna przez 26 godzin.
Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie dó temperatury 0°C i wydzielony zóltobrazowy -osad odsacza, przemywa niewielka iloscia elianolu i su¬ szy uzyskujac 2,0 g produktu stanowiacego miesza¬ nine estrów maleinowego i fumarowego otrzyma* nych w wyniku addycji Michaela aminy do acetyl lenu. - : :. ¦-:¦¦ 2,0 g tej mieszaniny estrów poddaje^ sie reakcji l z 30 ml kwasu polifosforówego i ogrzew&miesza^ac na lazni parowej w.ciagu 20 minut. :: ^ ; Nastepnie mieszanine reakcyjna- wylewa sie na.v lód i miesza z octanem etylu. Warstwe organiczna' oddziela sie, przemywa woda i suszy; Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 1,6 g zóltopo- maranczowego osadu. ¦¦¦¦¦./.;¦¦¦, Oisad ten po rekrystalizacji z octanu etylu ma £0- ' stac puszystych igiel barwy pomaranczowej ^tem¬ peraturze topnienia 187—188°C i jest oczekiwanym produktem reakcji.
Analiza: - '-'¦"'¦¦ '" n .; znaleziono: 62,0% G, 5,1% H, 3,7% Nf obliczono dla C2oHi9N07: 62,3% C, 4,9% H, 3,6% N;- g) Kwas 4,'6-dwuketo-10-propylo-4'H; 6H-pirario [3,2-g]chinolinódwukarboksylówego-2,8 : 2,5 g powyzszego dwuestru miesza sie iz 1,64 g kwasnego weglanu sodowego w 100 ml etanolu oraz 50 ml wody i utrzymuje sie przez 1,5 igodziny w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc wlewa; sie do wody i zakwasza w celu Wytracenia zela- ¦"'" tynowatego osadu, który odsacza sie, miesza-z eta- ^ nolem i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a otrzymany produkt odwirowuje- uzys¬ kujac 1,4 g substancji o temperaturze topnienia "¦ 303^304°C (rozklad). Budowe chemiczna produktu potwierdzaja analizy masowe i NMR. h) 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-pirano[3,2-g] chinolinodwukarboksylan-2,8 dwusodowy. 1,35 g kwasu dwukarboksylowego otrzymanego wedlug etapu (g) ogrzewa sie mieszajac z 0,661 g kwasnego weglanu sodowego w 150 ml wody az do uzyskania przezroczystego roztworu. Roztwór"- ten saczy sie i przesacz liofilizuje otrzymujac 1,43 g zadanej soli dwusodowej.
Analiza: obliczono: 46,1% C, 4,0% E, 2,9% N, ...
Znaleziono dla Ci7HiiN07Na2 12,5% H20: 46,1% C, 3,8% H, 3,15% N.
Przyklad Ii. Kwas 4,6-dwuketo-l-etylo-lO- -propylo-4H, 6H-pirano[3,2-g]-chinolinodwtikamo- ksylowy-2,8 a) 4-(N-acetylo-N-etylo)amino-2-alkiloksyacetofe- non . v Mieszanine 92,6 g 4-(N-acetylo-N-etylo)amino-2- -hydroksyacetofenonu, 51 ml bromku allilu i £0,4 g bezwodnego weglanu potasowego w 500 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu miesza sie przez 17 go- - dzin.
Nastepnie, mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody, a wydzielony produkt poddaje ekstrakcji eterem. Warstwe organiczna przemywa sie staran¬ nie woda, odwadnia nad siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 102,5 g pro-117 239 duktu w postaci substancji oleistej. Jego budowe chemiczna potwierdzaja wyniki spektrosikopii NMR i masowej. b) 4-(N-acetylo-N-etylo)amino-3-propylo-2-hydro- ksyacetoferióri 1*00,5 g otrzymanego w stadium (a) eteru allilowe- go w 3TM)ml dwuetyloaniliny utrzymuje sie przez 3 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.
"Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, wle¬ wa do rozcienczonego kwasu solnego i poddaje eks¬ trakcji eterem. Warstwe eterowa przemywa sie naj¬ pierw rozcienczonym Kwasem solnym, a nastepnie wóda/ Roztwór organiczny ekstrahuje sie 10% roz¬ tworem zasady sodowej, po czym roztwór zasady zakwasza sie. Wytracony osad ekstrahuje sie eterem i waTstwe eterowa suszy nad siarczanem magnezo¬ wym, po czym odparowuje ja do sucha otrzymujac 78,7 g zóltobrazowej substancji oleistej. Substancja ta 'stanowi mieszanine 4KN-acetylo-N-etylo)amino- -3^allii6^2-hydroksyacetófenonu i 6-(N-acetylo-N- -etyloJammo-S-allilo-^-hydroksyacetofenonu. •fttóeszanine te rozpuszcza sie w mieszaninie 500 ml etanolu i 2Ó0 ml kwasu octowego lodowatego i uwodarhia w obecnosci katalizatora Adamsa tak dlugo, kz ubytek wodoru jest zerowy. Katalizator odsacza sie na ziemi okrzemkowej, a przesacz od¬ parowuje otrzymujac 79,9 'g brazowej substancji, oleistej. Substancja ta jest mieszanina i rozdziela sie ja metoda chromatografii cieczowej pod zwiekszo¬ nym cisnieniem stosujac jako rozpuszczalnik mie¬ szanine eteru etylowego i eteru naftowego (1: 1), otrzymujac 44,2 g zwiazku o nazwie podanej w ty¬ tule oraz 23;8 g :6H(N-acetylo-N-etylo)amino-3-pro- pyio-2^hydrofcsyajcetofenonij. c) 4-N-Etyloamino-3-propylo-2-hydróksyacetofe- non - ""¦¦'-¦ 44 g 4^N-acetylo-N-etylo)-amino-3-propylo-2-hy- droksy acetofenonu utrzymuje sie przez 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 100 ml 48% roztworu bromowodoru w kwasie octowym lo¬ dowatym zmieszanych z 500 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i 2(0 ml wody.
Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do mie¬ szaniny wody" z lodem, po czym ekstrahuje sie ja octanem etylu, który dalej przemywa sie woda, roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i znowu wo¬ da, a wreszcie suszy nad siarczanem magnezowym.
Nastepnie rozpuszczalnik organiczny odparowuje sie do sucha, otrzymujac 34 g zwiazku o nazwie podanej w podtytule w postaci czerwonej substan¬ cji oleistej. Jego budowe chemiczna potwierdza spektroskopia NMR i masowa. d) 6-acetylo-l-etylo-7-hydroksy-4-keto-8-propylo- -4H-chinolinolkarboksylan-2 metylu 17 g aminy otrzymanej w stadium (c) ogrzewa sie z 11,3 ml etynodwukarbóksylanu dwumetylu w 300 ml etanolu i utrzymuje przez 17 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziejbieniu mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha otrzy¬ mujac substancje oleista barwy ciemnoczerwonej.
Substancje te poddaje sie chromatograficznemu oczyszczaniu na kolumnie z zelem krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine eteru etylowego i eteru naftowego (1: 1). Otrzymuje sie 19,1 g 1- -(4-acetylo-3-hydrofksy-2-propylofenylo)-N-etyloa- minomaleinianu dwumetylowego o temperaturze to¬ pnienia 83^-87°C. 5 g tego estru kwasu maleinowego ogrzewa sie na lazni parowej przez 10 minut, mieszajac, w 100 5 ml kwasu polifosforowego. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i wlewa do mieszaniny wody z lodem i octanem etylu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem magnezo¬ wym. 10 Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie do su¬ cha otrzymujac bladozólty osad, który dalej oczy¬ szcza sie metoda chromatografii cieczowej pod zwie¬ kszonym cisnieniem otrzymujac 2,6 g zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 121—123°C o nazwie podanej 15 w tytule.
Analiza: znaleziono: 65,5% C, 6,6% H, 4,2% N, Obliczono dla Ci8H2iN05: 65,3%C, 6,34% H, 4,23% N.
W w-yniiku oczyszczania otrzymuje sie 100 mg 6- 20 -acetylo-l-etylo-5-hydroksy-4-keto-4H-chinolikar- boksylanu-2 metylu-w postaci bladozóltego osadu. e) 4,6 dwuketo-l-etylo-li0-propylo-4H- 6H-pirano [3,2-g]-chinolinodwukarboksylan-2,8 dwuetylu Roztwór 1,0 g hydroksyketonu otrzymanego w cze- 25 sci (d) oraz 3,3 ml szczawianu etylu w 25 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie do eteru etylowego, przemytego roztworem 0,581 g 50% wodorku sodo¬ wego w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamid i mieszanine reakcyjna miesza sie przez 4 godziny. 30 Nastepnie wlewa sie ja do wody, zakwasza i eks¬ trahuje octanem etylu, który dalej przemywa sie woda i suszy nad siarczanem magnezowym. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie do sucha otrzymujac , substancje oleista, która dalej rozpuszcza sie w 100 35 ml etanolu i wreszcie dodaje sie do tego roztworu kilka kropel stezonego kwasu solnego.
Otrzymany roztwór utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 0,5 godziny, ozie¬ bia, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu, 40 który dalej przemywa sie woda i. suszy nad siarr czanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha otrzymujac substancje oleista, która zestala sie podczas rozcierania z 1,2 g eteru nafto¬ wego o zakresie temperatur wrzenia 40—6"0°C. Bu- 45 dowe chemiczna zwiazku potwierdza analiza NMR. f) Kwas 4,6-dwuketo-l-etylo-10-propylo-4H, 6H- -pirano[3,2-g]chinolinodwukarboksylowy-2,8 1,0 g powyzszego dwuestru i 0,787 g kwasnego s weglanu sodowego w 85 ml etanolu i 32 ml wody 5C utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna przez 4 godziny.
Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wo¬ dy, zakwasza a wytracony osad odsacza i suszy.
Otrzymany produkt oczyszcza sie rozcierajac naj- 58 pierw z wrzacym etanolem, potem dwukrotnie z wrzacym acetonem. Po kazdym rozcieraniu mie¬ szanine odwirowuje sie, a znajdujaca sie na po¬ wierzchni ciecz usuwa przez dekantacje. Pozostaly osad suszy sie otrzymujac 0,547 g oczekiwanego 60 kwasu dwukarboksylowego w postaci zóltego pro¬ szku o temperaturze topnienia 290^3O0°C (rozklad).
Analiza: znaleziono: 61,3% C, 5,0% H, 3,6% Obliczono dla Ci5Hi7N07: 61,5% C, 4,6% H, 3.49* 65 N.117 239 U 18 g) 4,6-Dwuketo-l-etylo-l<0-propyJo-4H, 6H-pirano [3,2-g] chinolinodwufkarboksylan-2,8 dwusodowy Zawiesine 4,098 g powyzszego kwasu dwuikarbo- ksylowego w 100 ml wody poddaje sie reakcji z 1,82 g kwasnego weglanu sodowego. Otrzymany roztwór saczy sie, a do przesaczu dodaje sie acetonu az do calkowitego wytracenia produktu. Zadana sól sodo¬ wa odsacza isie i suszy otrzymujac 3;3.9' g blado- zóltego proszku.
Analiza: znaleziono: 51,1% C, 4,3% H, 3,0% N Obliczono dla C09Hi5NNa2O7 (6,9% wody): 51,1% C, 4,1% H, 3,1% N.
Przyklad III. W opisany wyzej sposób wy¬ twarza sie: kwas 5-etylo-4,8-dwuketo-10-propylo-4H, 8H-pi- rarao-[2,3-h] ichinolinodwukarboksylowy-2,6; kwas 4,10-dwuketo-4H„ lOH-pirano 2,3-f chinoli- nodwufkarbokisylowy-2^8; kwas 10-bromo-4,6-dwuketo4H, 6H-pirano [3,2-g] chanolinodwuikai^boksylowy-2,a; kwas 5-hydroksy-4,6^dwulketo-10-propylo-4iH, 6H- -pirano-[3,2-g] chinolinodwukart)oksylowy-2,,8; kwas 4,9-dwuketo-4H, 9H-pirano [2^3-g] chinoli- nodwukarboksylowy-2,7; kwas 7-i(3-metylobuty^lo)-4,10-dwu;keto^4H,10i-pira- nó [2,3-f] chinolino-2,8-dwukarboksylowy o tempe¬ raturze topnienia 246—248°C (rozklad); kwas 9-(3-metylobutylo)-4,6-dwuketo-4H, 6H-pira- no {3,2-g] ehinolino-dwukarboksylowy-2,8 o tempe¬ raturze topienia 302—<3'04°C (rozklad); sól sodowa kwasu 7-etylo-4, 10-dwuketo-4H, 10H-- -pirano [2,3i-f]-chionolino-dwukarbóksylowego-2,)8.
Analiza: znaleziono: 44,1% C; 3,5% H; 3,3% N; obliczono dla CjeHoNNaOT (14,4% wody); 44,1% C; 3,7% H; 3,2% N. kwas 5-metoksy-4,7Hdwulketo-4H, 7H-pirano [3,2- -h] chinolinodwukarboksylowy-2,8 o temperaturze topnienia 294—2fll60C (rozklad), kwas 4,6-dwu|keto-10-(propenylo-'2)-4H, 6H-pirano [3,2-g] chinolinodwukarb6ksylowy-2,8, którego bu¬ dowe potwierdzaja dane NMR. kwas 4,10-dwulketo-4H, lOH-pirano [2,,3-h]-chino- linodwukanboksylowy-2,8 o temperaturze topnienia B(to0C, isól dwusodowa kwasu 10-hydroksy-l-keto-14-pi- rano [3,2-f] chmolinodwuikarboksylowego-3,8 Analiza: znaleziono: 45,74% C; 2,1% H; 3,8% N, Obliczono dla Ci4H5NNQi02'2H*0: 44,1% C; 3,38% H; 3.67% N. kwas 10-metylo-4,6-dwU'keto-4H, 6H-pirano [3,2i-g] chinolinodwukarboksylowy-2,8 o temperaturze top¬ nienia 302°C. 5 Zastrzezenia patento we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pira- nochindinonu, o wzorze 1, w 'którym dwa sasiadu¬ jace ze soba podstawniki R5j R6, R7 i R8 tworza lan- 18 cuch o wzorze -GOCH^CE-O-, zas pozostale z pod¬ stawników R&, Re, R7 i Rs sa identyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru, .grupe hydroksylowa, gru* pe alkilowa, atom chlorowca, grupe alkenylowa, alkoksylowa lub 'grupe o wzorze -NR1K2, w którym 15 Ri i R2 sa identyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, Rg oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa, allkenylowa lub, fenyloalki- Iowa zas E oznacza grupe karboksylowa badz tez dopuszczalnej farmaceutycznie pochodnej tego 20 zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rg okreslone jest ja;k wyzej, R5a, R6a, RTa, Rsa, oznaczaja to samo co R5, Re, R7 i R6 wyzej, z tym, ze dwa sasiadujace podstawniki R5a, Rea, R7a i Rsa oznaczaja lancuch o wzorze -COCH=C(Di)0- 2* a jeden lub oba podstawniki D i Di oznaczaja gru¬ py ulegajace hydrolizie z wytworzeniem grupy kar¬ boksylowej, a idrugi oznacza grupe ikarboksylowa, poddaje sie selektywnej hydrolizie i ewentualnie przeksztalca zwiazek o wzorze 1 w farmaceutycznie 30 dopuszczalna pochodna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym D ozna¬ cza grupe estrowa, amidowa lub 'nitrylowa a hy¬ drolize prowadzi sie w srodowisku lekko zasado- 35 wym lub kwasnym. 3l Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ,2, w którym gdy kazdy z podstawników Rsa, Rea, R7a i Rsa zawiera atomy wegla wówczas podstawniki te zawieraja do w 8 tomów wegla. 4. Sposób 'wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w iktórym gdy kaz¬ dy z podstawników Rsa, Rea, R7a i Rsa zawiera atomy wegla, wówczas podstawniki te zawieraja do 45 4 atomów wegla. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rsa, Rea, , R7a i Rsa oznaczaja atom wodoru, grupe 'metoksy- lowa, propylowa, allilowa, metylowa, etylowa, atom 50 chloru luib bromu.117 239 Rcb Rcb I5 R P> NHRg R8b R8aRg WZÓR U RpbRg WZÓR 2 R8cRg COOH WZÓR 5 Rpb RQb Rg WZOR 3 WZÓR 6117 239 R^ Rg ¦ WZÓR 7 R5j O R8j Rg WZÓR 8 ZGK 1022/1100/82 90 Cena 100 zl
Claims (2)
1. Zastrzezenia patento we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pira- nochindinonu, o wzorze 1, w 'którym dwa sasiadu¬ jace ze soba podstawniki R5j R6, R7 i R8 tworza lan- 18 cuch o wzorze -GOCH^CE-O-, zas pozostale z pod¬ stawników R&, Re, R7 i Rs sa identyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru, .grupe hydroksylowa, gru* pe alkilowa, atom chlorowca, grupe alkenylowa, alkoksylowa lub 'grupe o wzorze -NR1K2, w którym 15 Ri i R2 sa identyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, Rg oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa, allkenylowa lub, fenyloalki- Iowa zas E oznacza grupe karboksylowa badz tez dopuszczalnej farmaceutycznie pochodnej tego 20 zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rg okreslone jest ja;k wyzej, R5a, R6a, RTa, Rsa, oznaczaja to samo co R5, Re, R7 i R6 wyzej, z tym, ze dwa sasiadujace podstawniki R5a, Rea, R7a i Rsa oznaczaja lancuch o wzorze -COCH=C(Di)0- 2* a jeden lub oba podstawniki D i Di oznaczaja gru¬ py ulegajace hydrolizie z wytworzeniem grupy kar¬ boksylowej, a idrugi oznacza grupe ikarboksylowa, poddaje sie selektywnej hydrolizie i ewentualnie przeksztalca zwiazek o wzorze 1 w farmaceutycznie 30 dopuszczalna pochodna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym D ozna¬ cza grupe estrowa, amidowa lub 'nitrylowa a hy¬ drolize prowadzi sie w srodowisku lekko zasado- 35 wym lub kwasnym. 3l Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ,2, w którym gdy kazdy z podstawników Rsa, Rea, R7a i Rsa zawiera atomy wegla wówczas podstawniki te zawieraja do w 8 tomów wegla. 4. Sposób 'wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w iktórym gdy kaz¬ dy z podstawników Rsa, Rea, R7a i Rsa zawiera atomy wegla, wówczas podstawniki te zawieraja do 45 4 atomów wegla. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rsa, Rea, , R7a i Rsa oznaczaja atom wodoru, grupe 'metoksy- lowa, propylowa, allilowa, metylowa, etylowa, atom 50 chloru luib bromu.117 239 Rcb Rcb I5 R P> NHRg R8b R8aRg WZÓR U RpbRg WZÓR 2 R8cRg COOH WZÓR 5 Rpb RQb Rg WZOR 3 WZÓR 6117 239 R^ Rg ¦ WZÓR 7 R5j O R8j Rg WZÓR 8 ZGK 1022/1100/82 90 Cena 100 zl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL21017378A PL117239B1 (en) | 1978-10-10 | 1978-10-10 | Process for preparing novel derivatives of pyranoquinolinone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL21017378A PL117239B1 (en) | 1978-10-10 | 1978-10-10 | Process for preparing novel derivatives of pyranoquinolinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL210173A1 PL210173A1 (pl) | 1980-06-16 |
| PL117239B1 true PL117239B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=19991937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL21017378A PL117239B1 (en) | 1978-10-10 | 1978-10-10 | Process for preparing novel derivatives of pyranoquinolinone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL117239B1 (pl) |
-
1978
- 1978-10-10 PL PL21017378A patent/PL117239B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL210173A1 (pl) | 1980-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3755340A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| US3711489A (en) | Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| US4328230A (en) | N-Substituted-quinolin-4-one-2-carboxic acid derivatives | |
| HU183087B (en) | Process for producing substituted pyrano- and thiopyrano-quinolines | |
| US3755583A (en) | Chas0!nhx | |
| AU608873B2 (en) | Alkylaminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same | |
| HK20585A (en) | Pyranoquinolinones | |
| CA1134359A (en) | Substituted pyrido [1,2-a] pyrimidines | |
| PL117239B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyranoquinolinone | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| JPH06211815A (ja) | イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体 | |
| JPS61254565A (ja) | ６−フエニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ（ｈ）イソキノリン | |
| US4335048A (en) | 5-(2-Hydroxypropoxy)-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-one-2-carboxylic acid | |
| JPH04500506A (ja) | Ａｃａｔ酵素をブロックするのに有効な二価リガンド類 | |
| DE2418498A1 (de) | Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung | |
| PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
| SU656521A3 (ru) | Способ получени производных тиено(3,2-с) пиридина или их солей | |
| JPS6222993B2 (pl) | ||
| US3895021A (en) | N-heterocyclic pulvinic acid amides | |
| WO1993013076A1 (en) | Gastric acid secretion-inhibiting, and gastrocytoprotective pharmaceutical compositions, novel famotidine salts and process for preparing same | |
| US4085116A (en) | Novel chromone derivatives | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| JPH0122276B2 (pl) | ||
| CA1051901A (en) | Derivatives of furo(2,3-d) pyrazolo(3,4-b) pyridines |