PL116607B1 - Process for the preparation of novel acetylmethyl esters of amidinpenicillins and their addition salts - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych estrów acetylometylowych amidynope¬ nicylin o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R2 sa ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 ato¬ mów wegla; jedno- lub dwupierscieniowy aryl lub aralkil, taki jak fenyl, benzyl, naftyl, dwufenylome- tyl, fenyloetyl lub naftylometyl; cykloalkil zawiera¬ jacy 5—7 atomów wegla; alkil podstawiony ukla¬ dem heterocyklicznym lufct, uklad heterocykliczny, taki jak furyl, tienyl, pirolidyl, piperydyl, morfolil; lub tez Ri i R2 wraz z atomem azot utworza nie- podstawiony lub podstawiony grupa aminoalkilowa, w której alkil zawiera 1—4 atomów wegla, uklad heptametylenoiminy, heksametylenoiminy, pipery- dyny, pirolidyny lub morfoliny.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób otrzymywania nowych soli addycyjnych estrów ace¬ tylometylowych amidynopenicylin o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane po¬ wyzej, a Z oznacza kwas organiczny, taki jak wi¬ nowy, cytrynowy, szczawiowy, octowy, p-tolueno- sulfonowy lub etanodwusulfonowy-1,2, albo kwas nieorganiczny, taki jak solny, azotowy, siarkowy, fosforowy. Zwiazki te dotychczas nie byly opisane w literaturze.Wymienione amidynopenicyliny w postaci wol¬ nych kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane powyzej, wykazuja bar¬ dzo silne dzialanie przeciwbakteryjne wobec szere- 15 20 30 2 gu chorobotwórczych bakterii Gram-ujemnych, zwlaszcza wobec patogennych szczepów Escherichia coli, Salmonella rShigella (opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 293 590, 1 315 566, 1 312 030).Ponadto amidynopenicyliny w postaci wolnych kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 wraz z atomem azotu oznaczaja uklad piperydyny lub heksametylenoiminy podstawiony grupa amino¬ alkilowa, wykazuja silne dzialanie przeciwbakteryj¬ ne wobec patogennych szczepów Pseudomonas (bel¬ gijski opis patentowy nr 856 278).Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe estry acetylorhetylowe amidynopenicylin o wzorze ogólnym 1 i sole tych estrów o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, wy¬ kazuja znacznie wyzsza wchlanialnosc w porówna¬ niu z wchlanialnoscia amidynopenicylin w postaci wolnych kwasów o wzorze ogólnym 3, do których nalezy miedzy innymi znany kwas 6-/N,N-l',6'-he- ksylenoformamidyno/-penicylanowy o wzorze 4 .Okazalo sie, ze nowe estry i ich sole o wzorach ogólnych 1 i 2 ulegaja we krwi i w plynach ustro¬ jowych bardzo szybkiej hydrolizie do wolnych kwa¬ sów o wzorze ogólnym 3, dajac przy tym po podaniu per os zarówno w surowicy krwi, jak i w narzadach maksymalne poziomy^ tych kwasów wyzsze od pozio¬ mów po podaniu równowaznych dawek wolnych kwasów o wzorze ogólnym 3.Do najbardziej aktywnych nowych estrów acety¬ lometylowych amidynopenicylin oraz ich soli addy- 116 607116 607 cyjnych nalezy ester acetylometylowy kwasu 6-Z /N,N-l,j6/-heksylenoformamidyno/-penicylanowego o wzorze 5 i jego chlorowodorek o wzorze 6.Przykladowo oznaczono poziomy wolnego kwasu 6-/N,N-l',6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowe- go o wzorze 4 w surowicy krwi szczurów po poda¬ niu per os równowaznych dawek (w przeliczeniu na wolny kwas) estru acetylometylowego kwasu 6-/ ZN,N-^6'-heksylenoformamidynoZ-penicylanowego o wzorze 5, jego chlorowodorku o wzorze 6, wolne¬ go kwasu 6-ZN,N-l',6'-heksylenoformamidynoZ-peni- cylanowego o wzorze 4 oraz chlorowodorku estru piwaloilooksymetylowego kwasu 6-ZN,N-l',6'-heksy- lenoformamidynoZ-penicylanowego, wprowadzonego obecnie do lecznictwa pod nazwa Pivmecillinam.Wyniki oznaczen w |xgZml przedstawia tabela I. 10 15 mych warunkach dla pivmecillinamu, wynosi 2,6 gZ Zkg wagi ciala.Dodatkowa zaleta jest fakt, ze wymieniony ester acetylometylowy o wzorze 5 i jego chlorowodorek o wzorze 6 w przeciwienstwie do pivmecillinamu nie wykazuja wplywu na cisnienie tetnicze zwie¬ rzat doswiadczalnych.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorach ogólnych 1 i 2 otrzymuje sie w wyniku dzialania chloroacetonu na sole sodowe, potasowe lub sole z amina trzeciorzedowa amidynopenicylin o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymane estry ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole addycyjne.Jako substraty stosuje sie amidynopenicyliny wy¬ izolowane lub tez mieszanine poreakcyjna, zawie- 1"^^"^^^ Czas 1 Zwiazek^^--^^ Ester o wzorze 5 Chlorowodorek estru o wzorze 5 Pivmecillinam Kwas o wzorze 4 5' 29,3 12,9 6,3 0,3 10' 35,0 14,3 12,7 0,9 15' 42,7 16,4 15,5 1,7 30' 21,1 16,1 19,2 1,8 T< 45' 21,2 18,9 16,3 1,9 a be la I 1 godz. 16,9 14,4 14,7 1,9 2 godz. 4,9 9,1 7,9 1,6 • 3 godz. 1,6 2,1 2,1 1,3 4 godz. 0,8 1,0 1,8 0,8 5 godz. 0,6 0,8 1,5 0,6 6 godz. 0,3 0,1 1,1 0,5 Z tabeli I wynika, ze najwyzsze poziomy wolnego kwasu o wzorze 4 w surowicy krwi szczurów uzys¬ kuje* sie po podaniu estru acetylometylowego o wzo¬ rze 5. Maksymalne poziomy sa przeszlo dwudziesto¬ krotnie wyzsze od poziomów po podaniu równowaz¬ nej dawki wolnego kwasu o wzorze 4 oraz przeszlo dwukrotnie wyzsze od poziomów po podaniu rów¬ nowaznej dawki pivmecillinamu.Wykonano takze porównawcze pomiary pozio¬ mów kwasu o wzorze 4 w surowicy krwi oraz W wa¬ trobie, plucach i nerkach szczurów po podaniu per os równowaznych dawek estru acetylometylowego kwasu 6-ZN,N-1',6'-heksylenoformamidynoZ^penicyla- nowego o wzorze 5 oraz pivmecillinamu. Wyniki po¬ miarów w \ig/ml przedstawia tabela II.Dane te wskazuja, ze po podaniu estru acetylo¬ metylowego o wzorze 5 uzyskuje sie wysokie po¬ ziomy wolnego kwasu o wzorze 4 zarówno w suro¬ wicy krwi, jak i w badanych narzadach. Maksymal¬ ne poziomy sa znacznie wyzsze od poziomów uzys¬ kanych po podaniu równowaznej dawki pivmecilli- namu, tj. w nerkach sa przeszlo trzykrotnie wyzsze, a w watrobie — przeszlo dwukrotnie. Natomiast maksymalne poziomy w plucach po podaniu równo¬ waznych dawek obu preparatów sa zblizone.Ponadto ester acetylometlowy o wzorze 5 oraz jego chlorowodorek o wzorze 6 odznaczaja sie bar¬ dzo niska toksycznoscia, nizsza od toksycznosci pivmecillinamu. Po podaniu per os estru o wzorze 5 wartosci LD50, oznaczona na myszach, wynosi powyzej 3 gZkg wagi ciala, a LD50 dla chlorowodor¬ ku tego estru o wzorze 6 wynosi powyzej 5 gZkg wagi ciala, zas wartosc LD50, oznaczona w tych sa- 45 50 55 65 rajaca sole amidynopenicylin, powstajace np. w wy¬ niku reakcji soli kwasu 6-aminopenicylanowego z aktywnymi pochodnymi amidów (opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 417 099).Jako aminy trzeciorzedowe stosuje sie korzystnie trójetyloamine, N-etylopiperydyne, N-metylomorfo- line. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak dwumetyloformamid, dwumety- losulfotlenek, dwumetyloacetamid, po czym uzys¬ kany ester wyodrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnej lub tez przeprowadza sie w sole o wzorze ogólnym 2 w reakcji z kwasami organicz¬ nymi, takimi jak winowy, cytrynowy, szczawiowy, octowy p-toluenosulfonowy lub etanodwusulfono- wy-1,2 albo z kwasami nieorganicznymi, takimi jak solny, azotowy, siarkowy lub fosforowy, w rozpusz¬ czalnikach organicznych, takich jak alkohole zawie¬ rajace od 2 do 5 atomów wegla albo etery, takie jak eter dwuetylowy, dwupropylowy, dwuizopropy- lowy, dwuizobutylowy lub dwubutylowy, a nastep¬ nie otrzymana sól addycyjna izoluje sie w znany sposób.Zaleta wynalazku jest prostota operacji chemicz¬ nych przy jednoczesnym uzyskiwaniu wysokich wydajnosci zwiazków o wzorach ogólnych 1 i 2, co stwarza mozliwosci zastosowania powyzszego spo¬ sobu w produkcji przemyslowej.Sposoby^ wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rach ogólnych 1 i 2 jest objasniony ponizszymi przy¬ kladami.P r z k l a d I. 7,52 g (0,02 mola) kwasu 6-ZN,N-l',6'- -heksylenoformamidynoZ-penicylanowego zawiesza sie w 30 ml suchego dwumetyloformamidu, a nas-607 6 tepnie po oziebieniu do temperatury 0°C dodaje 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy i podczas inten¬ sywnego mieszania wkrapla sie powoli 3,4 ml (0,04 mola) chloroacetonu. Roztwór miesza sie przez 5 go- 5 dzin w temperaturze 0°C i pozostawia na noc w lo¬ dówce.Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie przy intensywnym mieszaniu do 400 ml wody z sola o temperaturze 0—5°C, doprowadza wartosc pH do io 8,0—8,5, wydzielony osad odsacza, przemywa zimna woda (3X50 ml) i suszy nad P205. Otrzymuje sie 6,6 g surowego estru acetylometylowego kwasu 6-(N,N-l',6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowe- go, co stanowi 86% wydajnosci teoretycznej. Su- 15 rowy ester krystalizuje sie z alkoholu n-amylowe- go, uzyskujac preparat w postaci ^bialych, blyszcza¬ cych igiel o temperaturze topnienia 79—80°C.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma przy 1770 cm-1 (C= 0, (3-laktamowe), 1740 20 i 1720 cm"1 (C = 0, estrowe), 1620 cm"1 (C=N).W widmie NMR zapisanym w DMSO przy 60 MHz wystepuja nastepujace pasma (w 8 ppm): 1,47 s, (3H), 1,59 s, (3H), dwie grupy CH3— przy C—2; 1,3— —1,7 m, (8H), ^(CH2)4— z ukladu heksametyleno- 25 iminy; 2,06 s, (3H), grupa CH3— z CH3COCH2—; 3,1—3,4 m (4H), —CH2—N—CH2—; 4,18 s, (2H), grupa —CH2— z CH3COCH2—; 4,9 d, (H), C—6, J=4; 5,3 d, (H), C—5, J=4; 7,4 s, (H), —N—CH =N—.Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w 30 przykladzie I, lecz stosujac równowazna ilosc kwa¬ su 6-/N,N-r,5'-pentylenoformamidyno/-penicylano- wego, uzyskuje sie ester acetylometylowy kwasu 6-/N,N-r,5'-pentylenofrmamidyno/-penicylanowego z wydajnoscia 75%. Widmo w podczerwieni wyka- 35 zuje charakterystyczne pasma przy 1775 cm-1 (C = 0, P-laktamowe), 1740 i 1725 cm"1 (C=0, estrowe), 1625 cm"1 (C= N).W widmie NMR zapisanym w DMSO przy 60 MHz wystepuja nastepujace pasma (w 8 ppm): 40 1,49 s, (3H) 1,56 s, (3H), dwie grupy CH3— przy C—2; 1,25—1,68 m, (6H), —(CH2)3— z ukladu pipe- rydyny; 2,05 s, (3H), grupa CH3— z CH3COCH2—; 3,10—3,45 m, (4H), —CH2—N—CH2—; 4,17 s, (H), C—3; 4,75 s, (2H), grupa —CH2 z CH3COCH2—; 45 4,92 d, (H), C—6, J=4; 5,35 d, (H), C—5, J=4; 7,45 s, (H), —N—CH=N—.Przyklad III. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, lecz stosujac równowazna ilosc kwa¬ su 6-/N,N-l',4'-butylenoformamidyno/-penicylano- 50 wego, uzyskuje sie ester acetylometylowy kwasu 6-/N,N-1^4'-butylenoformamidyno/-penicylanowego z wydajnoscia 70,5%. Widmo w podczerwieni wy¬ kazuje charakterystyczne pasma przy 1775 cm-1 (C = 0, (3-laktamowe), 1745 i 1725 cm"1 (C= 0, estro- 55 we), 1625 cm"1 (C=N).W widmie NMR zapisanym w DMSO przy 60 MHz wystepuja nastepujace pasma .( w 8 ppm): 1,48 s, (3H), 1,58 s, (3H), dwie grupy CH3— przy C—2; 1,28—1,67 m, (4H), -^(CH2)r- z ukladu piroli-, 60 dyny; 2,08 s, (3H), grupa CH3— z CH3COCH2—; 3,15—3,42 m, (4H), —CH2—N—CH2—; 4,20 s, (H) C—3; 4,76 s, (2H), grupa —CH*— z CHgCOCHz—; 4,89 s, (H), C—6, J=4; 5,32 s, (H), C—5, J=4; 7,43 s, (H), —N—CH=N—. 65 Przyklad W. Postepujac analogicznie jak w116 607 ^ 8 przykladzie I, lecz stosujac równowazna ilosc kwa¬ su 6-/N-metylo,N-furfuryloformamidyno/-penicyla- nowego, otrzymuje sie ester acetylometylowy kwasu 6-/N-metylo,N-furfuryloformamidyno/-penicylano- wego z wydajnoscia 52%. Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma przy 1770 cm-1 (C = 0, p-laktamowe), 1745 i 1725 cm"1 (O=0, estro¬ we), 1620 cm-1 (C=N).Przyklad V. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, lecz stosujac równowazna ilosc dwu- metylosulfotlenku, uzyskuje sie surowy ester acety¬ lometylowy kwasu 6-/N,N-l\6'-heksylenoformarnidy- no/-penicylanowego z wydajnoscia 84% wydajnosci teoretycznej.- Przyklad VI. 3,8 g (0,01 mola) estru acetylo- metylowego kwasu 6-/N,N-l',6'-heksylenofrmamidy- no/-penicylanowego zawiesza sie w 13 ml bezwodne¬ go alkoholu izopropylowego i w temperaturze 0— —5°C wkrapla sie w ciagu 2—3 minut 8 ml (0,01 molo) 2,5 n roztworu HC1 w izopropanolu.Nastepnie dodaje sie 30 ml etelru i pozostawia w lodówce na 18 godzin. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa dwukrotnie eterem, suszy nad P2O5 i krystalizuje z bezwodnego izopropanolu. Uzys¬ kuje sie chlorowodorek estru acetylometylowego w postaci bialych, blyszczacych igiel z wydajnoscia 85% w przeliczeniu na uzyty ester.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterys¬ tyczne pasma przy 1780 cm-1 (C = 0, (3-.laktamowe), 1755, 1730 cm"1 (C= 0, estrowe), 1665 cm"1 (C =N).W widmie NMR zapisanym w D20 przy 60 MHz wystepuja nastepujace pasma (w 8 ppm): 1,52 s, (3H), 1,76 s (3H), dwie grupy CH3— przy C—2; 1,4— —2,0 m, (8H), — iminy; 2,26 s, (3H), grupa CH3— z CH3COCH2—; 3,5—4,0 m, (4H), —CH2—N—CH2—; 4,15 s, (H), C—3; 5,55 d, (H), C—6, J= 4; 5,73 d, (H), C—5, J=4; 8,13 s, (H), —N—CH= N—.Przyklad VII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie VI, lecz stosujac równowazna ilosc roz¬ twóra kwasu siarkowego, uzyskuje sie z wydajnos¬ cia 78% siarczan estru acetylometylowego kwasu 6-/N,N-l',6'-heksylenoformamidyno/-penicylano- wego.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterys¬ tyczni pasma przy 1775 cm-1 (C= 0, ;|3-laktamowe), 1760, 1735 cm"1 (C = 0, estrowe), 1665 cm"1 (C =N).Pr z y k l a d VIII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie VI, lecz stosujac równowazna ilosc roz¬ tworu kwasu fosforowego, uzyskuje sie z wydajnos¬ cia 84% fosforan estru acetylometylowego kwasu 6-/N,N-1^6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowe- go. Widmo w podczerwieni wykazuje charakterys¬ tyczne pasma przy 1780 cm-1 (C= 0, (3-laktamowe), 1755, 1730 cm-1 (C=0, estrowe), 1670 cm"1 (C=N).Przyklad IX. Postepujac analogicznie jak w przykladzie VI, lecz stosujac równowazna ilosc roz¬ tworu kwasu etanodwusulfonowego-1,2, otrzymuje 'sie etanodwusulfonian-1,2 estru acetylometylowego kwasu 6-/N,N-l',6'-heksylenoformamidyno/-penicy- lanowego z wydajnoscia 73%.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystycz¬ ne pasma przy 1775 cm-1 (C=0, (3-laktamowe), 1755, .1735 cm"1 (C=0, estrowe), 1675 cm"1 (C=N).Przyklad X. Postepujac analogicznie jak w 10 15 przykladzie I, lecz stosujac równowazna ilosc kwa¬ su 6-/N,N-dwuetyloformamidyno/-penicylanowego, otrzymuje sie ester acetylometylowy kwasu 6-/N,N- -dwuetyloformamidyno/-penicylanowego z wydaj- 5 noscia 55%.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterys¬ tyczne pasma przy 1775 cm-1 (C=0, i|3-laktamowe), 1735, 1720 cm"1 (C = 0, estrowe) 1625 cm"1 (C=N).W widmie NMR zapisanym w DMSO przy 60 MHz wystepuja nastepujace pasma (w 8 ppm): 1,48 s, (3H), 1,60 s, (3H), dwie grupy CH8— przy C—2; 1,0— —1,7 (multiplet nakladajacy sie na pasma grup CH8— przy C—2), (6H), dwie grupy CH3— z CH3CH2NCH2CH3; 3,7—3,9 m, (4H), dwie grupy —CHz— z CH8CH2NCH2CH ; 4,4 s, (H), C—3; 4,88 s, (2H), grupa —CHjj— z CH3COCH2—; 5,1 d, (H), C—6, J =4; 5,5 d, (H), C—5, J=4; 7,85 s, (H), —N—CH= - =N—. 20 Przyklad XI. 21,6 g (0,1 mola) kwasu 6-ami- nopenicylanowego zawiesza sie w 100 ml chlorku metylenu, dodaje 32,8 ml (0,23 mola) trójetyloaminy i miesza w ciagu 1,5 godziny w temperaturze poko¬ jowej. 25 Nastepnie oziebia sie do temperatury 0—5°C, wkrapla sie powoli 32 g (0,12 mola) kompleksu N- -formyloheksametylenoiminy z siarczanem dwu- metylu i miesza przez dalsze 2 godziny, podnoszac stopniowo temperature do 20°C. Po dokladnym od- 30 parowaniu rozpuszczalnika do pozostalosci dodaje sie 60 ml dwumetyloformamidu, oziebia do 0°C, wkrapla 16,8 ml (0,2 mola) chloroacetonu i miesza przez 3 godziny, a nastepnie pozostawia na dalsze 18 godzin w temperaturze 0—5°C. Mieszanine pore- 35 akcyjna wkrapla sie do 6t00 ml zimnej solanki i mie¬ sza przez 0,5 godziny. Wydzielony kremowy osad estru odsacza sie, przemywa zimna woda i eterem naftowym. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie 24 g estru acetylometylowego kwasu 6-/N,N- 40 -l',6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowego, co stanowi 63% wydajnosci teoretycznej (w przelicze¬ niu na kwas 6-aminopenicylanowy). Po krystalizacji z alkoholu n-amylowego uzyskuje sie ester w pos¬ taci bialych, blyszczacych igiel o temperaturze top- 45 nienia 79—80°C.Widma w podczerwieni i NMR wykazuja zgodnosc z widmami estru uzyskanego wedlug metody.po¬ danej w przykladzie I.Przyklad XII. Postepujac analogicznie jak w 50 przykladzie XI, lecz stosujac równowazna ilosc kompleksu N-formylo-N-metylobenzyloaminy z siar¬ czanem dwumetylu, otrzymuje sie ester acetylome¬ tylowy kwasu 6-/N-metylo,N-benzyloformamidyno/- -penicylanowego z wydajnoscia 58% w przeliczeniu 55 na kwas 6-aminopenicylanowy.Widmo w podczerwieni wykazuje charakteystycz- ne pasma przy 1765 cm-1 (C=0, P-laktamowe) 1740, 1720 cm-1 (C=0, estrowe), 1625 cm"1 (C=N).W widmiei NMR zapisanym w DMSO przy 60 60 MHz wystepuja nastepujace pasma (w 8 ppm): 1,58 s, (3H), 1,62 s, (3H), dwie grupy CH8— przy C—2; 2,16 s, (3H), grupa CHs— z CH3COCH2—; 2,76 s, (3H), grupa CHg— z CH8N—; 4,38 s, (H), C—3; 4,45 s, (2H), grupa —CHa— z C6H5CH2—; 4,90 s, (2H), 65 grupa —CH2— z CHgCOCHg—; 5,15 d, (H), C—6,JJ 9 J=4; 5,50 d, (H), C—5, J=4; 7,2—7,6 m, (5H), C6H5— 7,88 s, (H), —N—CH=N— Przyklad XIII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie XI, lecz stosujac równowazna ilosc kompleksu N-formylo-N-metylocykloheksyloaminy z siarczanem dwumetylu, otrzymuje sie ester acety- lometylowy kwasu 6-/N-metylo, N-cykloheksylofor- mamidyno/-penicylanowego z wydajnoscia 55% w przeliczeniu na kwas 6-aminopenicylanowy.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterys¬ tyczne pasma przy 1770 cm-1 (C=0, P-laktamowe), 1745, 1720 cm"1 (C=0, estrowe), 1625 cm"1 (C=N).W widmie NMR zapisanym w DMSO przy 60 MHz wystepuja charakterystyczne pasma (w 6 ppm): 1,60 s, (3H), 1,72 s, (3H), dwie grupy CH8— przy C—2; 1,0—2,0 m, protony z ukladu cykloheksylu; 2,18 s, i(3H), grupa CHg— z CH8COCH2—; 2,92 s, (3H), grupa CH3— z CH8N—; 3,65 m < (H), CH—N— z ukladu cykloheksylu; 4,48 s, (H), C—3; 4,96 s, (2H), grupa —CHz— z CH8COCH2—; 5,38 d, (H), C—6, J=4; 5,55 d, (H), C—5, J=4; 8,0 s, (H),—N—CH=N—.Przyklad XIV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie! I, lecz stosujac równowazna ilosc kwasu 6-{N,N-l[3/-/Y-azydopropylo/-l,,5'-pentylenoformami- dyno]}-penicylanowego, otrzymuje sie ester acety- lometylowy kwasu 6-{N,N-i[3'-/Y-azydopropylo/-l',5'- -pentylenoformamidyno]}-peinicylanowego z wydaj¬ noscia 65%.Po redukcji wodorem przy uzyciu katalizatora palladowego w kwasnym srodowisku otrzymuje sie dwuchlorowodorek estru acetylometylowego kwasu 6-{N,N-{3'-/Y-aminopropylo/-r,5'-pentylenoforma- midyno]}-penicylanowego.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterys¬ tyczne pasma przy 1780 cm-1 (C=0, {5-laktamowe), 1740, 1720 cm"1 (O=0, estrowe), 1685 cm"1 (C=N).W widmie NMR zapisanym w D20 przy 60 MHz wystepuja nastepujace pasma (w 8 ppm): 1,59 s, (3H), 1,75 s, (3H), dwie grupy CH8— przy C—2; 1,0— —2,0 m, (9H), —CHg—CH—CH2— z ukladu pipery- dyny oraz —CH2—CH2— z grupy NH2—CHz—CHg— —CHz—CH<; 2,23 s, (3H), grupa CH3— z CH3COCH2—; 2,9—4,1 m, (6H), grupa —CH2— z NH2Cl2— oraz —CH2—N—CH2—; 4,66 s, (H), C—3; 5,02 s, (2H), grupa —CH2— z CH3COCH2—; 5,51 d, 6 607 10 (H), C—6, J=4; 5,68 d, (H), C—5, J=4; 8,0 s, (H), -N-CH=N- Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób otrzymywania nowych estrów acetylo- metylowych amidynopenicylin o wzorze ogólnym 1, w którym R± i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, 10 zawierajacy 1—6 atomów wegla; jedno- lub dwu- pierscieniowy aryl lub aralkil, tak jak fenyl, benzyl, naftyl, dwufenylometyl, fenyloetyl lub naftylome- tyl; cykloalkil zawierajacy 5—7 atomów wegla; al¬ kil podstawiony ukladem heterocyklicznym lub 15 uklad heterocykliczny, taki jak furyl,, tienyl, piro- lidyl, piperydyl lub morfolil; lub tez R± i R2 wraz, z atomem azotu tworza niepodstawiony lub podsta¬ wiony grupa aminoalkilowa, w której alkil zawie¬ ra 1—4 atomów wegla, uklad heptametylenoiminy, 20 heksametylenoiminy, piperydyny, pirolidyny lub morfoliny, oraz addycyjnych soli estrów acetylo- metylowych amidynopenicylin o wzorze ogólnym 2, w którym R± i R2 maja, wyzej podane znaczenie, a Z oznacza kwas organiczny lub nieorganiczny, zna- 25 mienny tym, ze amidynopenicyliny o wzorze ogól¬ nym 3 w postaci soli sodowej, potasowej lub soli z amina trzeciorzedowa, taka jak trójetyloamina, N-metylomorfolina lub N-etylopiperydyna, poddaje sie reakcji z chloroacetonem w rozpuszczalniku 30 organicznym, takim jak dwumetyloformamid, dwu- metylosulfotlenek lub dwumetyloacetamid, po czym uzyskany ester wyodrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnej lub tez przeprowadza go w sól addycyjna o wzorze ogólnym 2, dzialajac na ester 35 kwasem organicznym lub nieorganicznym w roz¬ puszczalniku' organicznym, takim jak alkohol zawie¬ rajacy 2—5 atomów wegla lub eter, zwlaszcza eter dwuetylowy, dwupropylowy, dwuizopropylowy lub dwubutylowy, a nastepnie otrzymana sól addycyjna 40 izoluje sie znanymi metodami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do otrzymania soli addycyjnych jako' kwas orga¬ niczny stosuje sie kwas winowy, cytrynowy, szcza¬ wiowy, octowy, p-toluenosulfonowy lub etanodwu- 45 sulfonowy-1,2, a jako kwas nieorganiczny stosuje sie kwas solny, azotowy, siarkowy lub fosforowy.116 607 *1\ .N-CH=N-i—fsC R,/ Lm Lr ¦2' ,LN L COQCH2COGH3 O Ri Wzórl \ n-ch=n1—r-^ ,X J-N Lo R N-CH=Ni—r-s / 1V - s R2' J-N LCOOCH2COCH3 Wzór 2 N-CH=Nj R2 J-N LCOOH Wzór 3 (CH2)6 N-CH = N-r—f 5C s ' J-N LcOOH O* Wzór 4 •S. (ch2)5 n-ch=n-i—tdy s-—-^ J-N I-COOCH2COCH3 o Wzór 5 (CH2)5 N-CH=Nt—TSY l-HCl ^ ' ^N—LC00CH2C0CH3 | O Wzór 6 LDA. Zakl. 2. Zam. 672/82. 90 egz.Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób otrzymywania nowych estrów acetylo- metylowych amidynopenicylin o wzorze ogólnym 1, w którym R± i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, 10 zawierajacy 1—6 atomów wegla; jedno- lub dwu- pierscieniowy aryl lub aralkil, tak jak fenyl, benzyl, naftyl, dwufenylometyl, fenyloetyl lub naftylome- tyl; cykloalkil zawierajacy 5—7 atomów wegla; al¬ kil podstawiony ukladem heterocyklicznym lub 15 uklad heterocykliczny, taki jak furyl,, tienyl, piro- lidyl, piperydyl lub morfolil; lub tez R± i R2 wraz, z atomem azotu tworza niepodstawiony lub podsta¬ wiony grupa aminoalkilowa, w której alkil zawie¬ ra 1—4 atomów wegla, uklad heptametylenoiminy, 20 heksametylenoiminy, piperydyny, pirolidyny lub morfoliny, oraz addycyjnych soli estrów acetylo- metylowych amidynopenicylin o wzorze ogólnym 2, w którym R± i R2 maja, wyzej podane znaczenie, a Z oznacza kwas organiczny lub nieorganiczny, zna- 25 mienny tym, ze amidynopenicyliny o wzorze ogól¬ nym 3 w postaci soli sodowej, potasowej lub soli z amina trzeciorzedowa, taka jak trójetyloamina, N-metylomorfolina lub N-etylopiperydyna, poddaje sie reakcji z chloroacetonem w rozpuszczalniku 30 organicznym, takim jak dwumetyloformamid, dwu- metylosulfotlenek lub dwumetyloacetamid, po czym uzyskany ester wyodrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnej lub tez przeprowadza go w sól addycyjna o wzorze ogólnym 2, dzialajac na ester 35 kwasem organicznym lub nieorganicznym w roz¬ puszczalniku' organicznym, takim jak alkohol zawie¬ rajacy 2—5 atomów wegla lub eter, zwlaszcza eter dwuetylowy, dwupropylowy, dwuizopropylowy lub dwubutylowy, a nastepnie otrzymana sól addycyjna 40 izoluje sie znanymi metodami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do otrzymania soli addycyjnych jako' kwas orga¬ niczny stosuje sie kwas winowy, cytrynowy, szcza¬ wiowy, octowy, p-toluenosulfonowy lub etanodwu- 45 sulfonowy-1,2, a jako kwas nieorganiczny stosuje sie kwas solny, azotowy, siarkowy lub fosforowy.116 607 *1\ .N-CH=N-i—fsC R,/ Lm Lr ¦2' ,LN L COQCH2COGH3 O Ri Wzórl \ n-ch=n1—r-^ ,X J-N Lo R N-CH=Ni—r-s / 1V - s R2' J-N LCOOCH2COCH3 Wzór 2 N-CH=Nj R2 J-N LCOOH Wzór 3 (CH2)6 N-CH = N-r—f 5C s ' J-N LcOOH O* Wzór 4 •S. (ch2)5 n-ch=n-i—tdy s-—-^ J-N I-COOCH2COCH3 o Wzór 5 (CH2)5 N-CH=Nt—TSY l-HCl ^ ' ^N—LC00CH2C0CH3 | O Wzór 6 LDA. Zakl.
2. 2. Zam. 672/82. 90 egz. Cena 100 zl PL