Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych oksazolinoazetydyny uzy¬ tecznych jako zwiazki przejsciowe podczas wy¬ twarzania zwiazków antybakteryjnych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne oksazolinoazetydyny o wzorze 1 oraz ich izomery o wzorze 3, w których to wzorach R oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, ewentual¬ nie podstawiona atomem chlorowca, grupe cyja¬ nowa, nitrowa, nizsza alkilowa lub nizsza alkoksy- lowa, nizsza grupe fenyloalkilowa lub nizsza gru¬ pe fenoksyalkilowa, B oznacza grupe hydroksylo¬ wa lub ochronna grupe karboksylowa, korzystnie nizsza alkilowa, benzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-nitrobenzylowa lub dwufenylometylowa, a X o- znacza atom wodoru lub chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkanoiloksylowa, trójfluoroacetoksylowa, metylotetrazolilotio, feny- lotio lub fenylosulfinylowa. Szczególnie wazna jest grupa RCO i grupa acylowa stanowiace lancuch boczny naturalnych lub pólsyntetycznych penicy¬ lin i cefalosporyn.Chronione grupy karboksylowe oznaczone sym¬ bolem COB stanowia konwencjonalne grupy w chemii ^-laktamu tolerowane w warunkach re¬ akcji wedlug wynalazku. Ogólnie, reszta karboksy¬ lowa zawarta w grupie COB moze byc chroniona w postaci, na przyklad estru, takiego jak alkil, np. metyl, etyl, Illrz.-butyl, aralkil, np. benzyl, dwu- 10 W 21 25 fenylometyl, albo 2,2,2-trójchloroetyl lub p-nitro- benzyl, trójfenylometyl, aryl, np. fenyl, indanyl lub metaloorganicznej np. trójmetylosilil, etoksy- dwumetylosilil, trójmetylostannyl; amidu, np. dwu- izopropylohydrazydu, albo soli. Grupy ochronne moga byc ewentualnie podstawione przez podstaw¬ nik przyciagajacy lub uwalniajacy elektron, zwlaszcza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa, keto, acyloaminowa, nitrowa, cyjanowa lub alkilowa oraz reszty arylo- we obejmujace pierscien heteroarylowy. zazwyczaj wydziela sie je po zakonczeniu reakcji, a specy¬ ficzne odmiany w budowie nie maja dla wynalaz¬ ku waznego znaczenia innego niz ochronne.Grupy nukleofilowe wchodzace w zakres pod- stawnika X obejmuja kazaa grupe wprowadzona w polozeniu 3 w miejsce grupy acetoksylowej w chemii cefalosporyn.Reprezentantami ich sa atom wodoru, atom chlo¬ rowca, np. chloru, bromu, jodu, grupa hydroksy¬ lowa, nizsza alkilowa, nizsza alkanoiloksylowa, trójfluoroacetoksylowa, metylotetrazolilotio, leny- lotio lub fenylosulfinylo.Zwiazki o wzorze 1 i 3 sposobem wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2 przez poddani© równoczesnie reakcjom otwiera¬ nia pierscienia i recyklizacji.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie metodami a- 115 874115 874 halogicznymi do opisanych w Journal of the Che¬ mical Society, Perkin I, 1973, strona 932.Reakcje prowadzi sie przez same ogrzewanie jak opisano w przykladzie, przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie benzenu i N,N- -dwumetyloacetamidu (3:2), podkreslajac, ze za¬ den inny specyficzny reagent nie jest teoretycznie niezbedny.Reakcje obejmuja wytwarzanie pochodnej kwa¬ su sulfenowego ze zwiazku o wzorze 2, a na¬ stepnie odsiarczanie. Z tego wzgledu do wczesniej¬ szej reakcji stosuje sie warunki procesu stosowa¬ nego do wytwarzania kwasów deacetoksycefalo- sporynowych, a pózniejsza reakcje przyspiesza sie przez dodanie reagenta odsiarczajacego. Jako re¬ agent odsiarczajacy stosuje sie zwiazek fosforu trójwartosciowego, np. trójarylofosfine, trójalkilo- fosfine, trójalkoksyfosfine, zwiazki siarki, np. kwas sulfenowy, kwas sulfinowy, siarczyn, zwiazek chlo¬ rowcowy, np. molekularne chlorowce, N-chlorow- coamid, N^chlorowcoimid, kwas, np. kwas orga¬ niczny lub nieorganiczny, bezwodnik kwasowy al¬ bo inne zwiazki odpowiednie do wiazania atomu siarki.Podczas reakcji wytwarza sie woda, która ko¬ rzystnie, usuwa sie przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej sit molekularnych lub przez azeotro¬ powe osuszanie mieszaniny ogrzewanej pod chlod¬ nica zwrotna. Jednakze wymienione osuszanie nie jest dla reakcji niezbedne. Reakcje. ta prowadzi sie korzystnie w rozjpuszczalndiku. Przykladem roz¬ puszczalnika jest weglowodór, np. benzen, toluen, heksan, chlorowcowany weglowodór, np. chlorek metylenu, dwuchloroetair, trójchloroetan, ^chloro- benzen* eter, np. karbitol, dioksan, czterowodóro- furan, amid, np. dwumetyloformamid, dwumetylo- aoetamid, szesciometylofosforotrójamid, ester, np. octan etylu, octan amylu, alkohol, np. etanol, bu¬ tanol, Illrz.-butanol, oraz inne obojetne rozpusz¬ czalniki.Temperatura reakcji wynosi korzystnie od 80°C do 115°C. Reakcja przebiega wolnej w temperatu¬ rze nizszej niz 70°C, a z wiekszym wytwarzaniem produktu rozkladu w temperaturze powyzej 130?C.Reakcja konczy sie w ciagu kilku minut w wyso¬ kiej temperaturze i w ciagu kilku godzin w ni¬ skiej temperaturze.W korzystnym przykladzie 1 czesc substancji wyjsciowej rozpuszcza sie w mieszaninie 7 do 15 objetosci wagowych rozpuszczalnika weglowodo¬ rowego, np. benzenu lub toluenu, i 7 do 15 obje¬ tosci wagowych rozpuszczalnika chlorowcoweglo- wodorowego, np. dwuchloroetanu, trójchloróetanu i miesza z 0,5 do 2 równowaznikami molowymi, zwlaszcza 1,0—1,5 równowaznikami reagenta od¬ siarczajacego, zwlaszcza trójmetylofosfiny, trójfe- nylofosfiny oraz 1—5 czesciami wagowymi, zwlasz¬ cza 1,5—2 czesciami wagowymi sita molekularne- . go, i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 10 minut do 15 godzin, najczesciej 2—5 godzin, przy czym ewen¬ tualnie w sposób ciagly lub okresowo oddziela sie wode za pomoca destylacji azeotropowej.Otrzymane w ten sposób zwiazki poddaje sie 10 15 20 obróbce, wydziela i oczyszcza znanymi metodami, np. przez odsaczenie z zastosowaniem sit moleku¬ larnych, przemywaniu woda, suszeniu, zatezaniu, krystalizacji frakcyjnej i ewentualnie oczyszcza przez chromatografowanie na zelu krzemionko¬ wym. Otrzymane tym sposobem zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako produkty posrednie do wytwa¬ rzania substancji antybakteryjnych. Na przyklad zwiazki o wzorze 1 poddaje sie dzialaniu zasady z otrzymaniem odpowiadajacych zwiazków o wzorze 3, co przedstawiono na schemacie 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie COB, R oraz X maja wyzej podane znaczenie. Reakcje ta mozna równiez prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci zasady organicznej, np. alkiloaminy lub aralkiloaminy albo zasady nieorganicznej, np. wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego, w temperaturze np. 0°C—70°C w czasie od 1 minuty do 5 godzin.Zwiazki o wzorze 3, w których R oznacza grupe arylowa sa szczególnie wazne, co jest niekiedy z korzyscia dla dalszej konwersji zwiazków o wzo¬ rze 3. 23 Zwiazki o wzorze 3 poddaje sie dzialaniu alko¬ holu propargilowego, uwadnia, rozszczepia ozo¬ nem w lancuchu bocznym przylaczonym w polo¬ zeniu 1, redukuje, podstawia atomem chlorowca, zadaje trójfenylofosfina z otrzymaniem reagenta 30 Wittiga, i poddaje recyklizacji z otrzymaniem np. znanych substancji antybakteryjnych, nalezacych do 1-oksadetiacefalosporyn.Zwiazki o wzorze 3 sa pozbawione aktywnosci antybakteryjnej. Wedlug tej metody, przedstawio- 35 ne 1-oksadetiacefalosporyny wytwarza sie z wy¬ soka wydajnoscia i mala iloscia reakcji ubocz¬ nych.Zwiazki o wzorze 1 mozna poddac dzialaniu czte- rotlenku osmu dla przeksztalcenia wiazania egzo- 40 metylenowego w diol, cyklizaeji trójfluorkiem bo¬ ru, a nastepnie dehydratacji z latwiejszym otrzy¬ maniem l^oksadetiacefalosporyn niz znanymi me¬ todami. Jak opisano powyzej, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie uzyteczne zwiazki przej¬ sciowe.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku. Zwykly pierscien zwiazków w przykladach przedstawia wzór 4 i okreslany jest nastepujaco {1 H, 5 p H — lub (IR, 5S) -}-7-keto-4-oksa-2,6- -dwuazabicykloC3,2,0]hepten-2. Steireochemia dooko¬ la wegla nr 1 jest identyczna z 6-epipenicylina w jego polozeniu 6, a dookola wegla nr 5 jest od¬ wrotnoscia tej, która znajduje sie w polozeniach 55 5 lub 6 penicyliny i cefalosporyny. Bledy doswiad¬ czalne widma IR mieszcza sie w zakresie ±10 cm-1, a widma NMR w zakresie ±0,2 ppm. Tem¬ peratury topnienia nie korygowano. Stereochemia COB we wzorze 1 oraz 2 jest zazwyczaj w R kon- 60 figuracji, chociaz nie ogranicza sie tylko do niej.Przyklady I—LXXI. Wytwarzanie pochod¬ nych oksazolinoazetydyny o wzorze 1 z 1-tlenków penicyliny o wzorze 2.Tablica 1 przedstawia warunki reakcji równo- w czesnych reakcji otwierania pierscienia i recykli- 45 50s 115 874 zacji. Tablica 2 przedstawia stale fizyczne otrzy¬ manych produktów.Prowadzenie reakcji wedlug przykladu X z ta¬ blicy 1 czesci 1 sposobem wedlug wynalazku po¬ dano ponizej dla zilustrowania szczególów.Roztwór 38,51 g 1-tlenku estru dwufenylometylo- -6a-benzarciidopenicylanowego oraz 22,11 g trój- fenylofosfiny w mieszaninie 308 ml toluenu i 308 ml 1,2-dwuchloroetanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 3,5 godz., przy czym usuwa sie wode za pomoca zawiera¬ jacego sita molekularne 5A oddzielacza wody typu 10 6 aparatu Dean-Stark-a. Po ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna zateza sie do 150 ml, oczyszcza przez chromatografowanie na 500 g zelu krzemionkowego deaktywowanego lO°/o wody z zastosowaniem jako elunatów mieszaniny benzenu i octanu etylu (19 :1) oraz mieszaniny benzenu i octanu etylu (4:1).Eluent zawierajacy zadany produkt poddaje sie krystalizacji z eteru. Otrzymuje sie 28,15 g (2R)- -3^metylo-2-|[{lR,5S)-3-fenylo-7^keto-4K)ksa-2,6- -dwuazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-3-butenokar- boksylanu dwufenylometylowego o temperaturze topnienia 116—118°C z wydajnoscia 81,2*/o.Tablica 1 (czesc I) Schemat 4 Przy¬ klad nr 1 a I II III 1 IV 1 V VI | VII VIII 1 IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII ¦'¦ R1 2 Ph— n tt tt a a a tt a a ti a ii it a PhCHa— a a Rf 3 —CHS —CHaPfa H H H ii wzór 12 a —CHPh2 —CHPh2 a a a a tt CH2PH a CHPh2 Zwia- izek 0 wzo¬ rze 20 (g) 4 8,39 8,53 0,21 0,21 0,43 0,21 2,50 8,53 3,00 38,51 5,03 27,65 0,10 1,58 5,0 0,2 0,2 1,20 Rozpuszczalnik (ml) 5 (CH2C1)2(150) PhCH3(85) + + (CH2C1)2(85) PhH(3) + DMA (2) PhH(3) + DMA (2) DMA (5) wzór 13 (6) (CH2C1)2(100) PhCH3<85) + + (CH2C1)2(85) (CH2C1)2(80) PhCHSJ(308) + (CH2C1)2(308) PhCH3(150) PhCH3(611) (CH2C1)2<2) (CH2C1)2(39) IIIrz.-C4HgOH(17) + C2HjCl3(34) (CH2C1)2(10) PhH(7) PhH(42) Reagent (g) 6 PPh3 (8,28) PPh3 (6,29) wzór 14 (0,06) + + C5HSN (0,072) (CH3CO)20 (0,47) CSH5N (0,2) + 85% HsPOa (0,17) PPh3 (1,67) PPh3 (5,70) P(OCH3)3 (1,41) PPh3 (22,1) P(0-i-C3H7)3 (2,6) PPh3 (17,32) P(n-C4H9)3 (0,1 ml) PPh3(polimer*) (2,7) PPh3 (2,88) P(OCH3)3 (0,1) P(OCH3)3 (0,1) P(OCH3)3. (0,6 ml) Sita mo¬ leku¬ larne 5A fe) 7 35 22 —" — — ds 10 20 10 — 12,5 83 0,3 ds 15 ds ii a Tem¬ pera¬ tura hc°c) 8 ref- luks a a u 115 iref- (Luks a a tt a ref- luks a a a tt it a it Czas (godz.) 9 6 godz. 3 godz. 10 min. 2 godz. a 70 min. tt 4 godz. 3 godz. 10 min. 5 godz. 3 godz.Sfl min. 45 min. 55 min. 9 godz. 8,5 godz. 4 godz. 5 godz. 1 5 godz. 1 8 godz. 1 Dane iizy- ko- che- micz- new tab¬ licy 2 nr.- czesc 10 1 2—1 3—1 3—1 3—1| 3—1| 3—1 4—11 4^1 5—1 | 5—1 5—1 5—1 | 5—1 5—1 5—1 7—1| 7—l| 8—1 1115 874 ? s Tablica 1 (czesc I) c.d. 1 XIX XX XXI XXII | XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX 2 il II Il II PhOCH2 p-CH3 C«H4- P-CH3 OC6H4— p-02NC6 H4- P-C1CC H4- p-NCC6 H4- PhCH2 3 —CHPh2 j il li ii il li —CHPh2 » il —C4H9 Illrz. 4 5,0 0,2 0,2 8,53 90 8,53 8,53 8,53 8,53 8,53 10,0 5 (CH2C1)2(120) (CH2C1)2(10) (CH2C1)2(10) PhCH3(85) + + (CH2C12,(85) (CH2C1)2(900) PhCH3(85) + + (CH2C12(85) PhCH3(85) + + (CH2C12(85) PhCH3(85) + + (CH2C12(85) PhCH3(85) + + (CH2C1^(85) PhCH3(85) + + (CH2C12(85) PhCH3(50) + + (CH2C1)2(50) 6 P(OCH3)3 (2,5 ml) PPh3 (0,21) P(OCH3)3 (0,1) PPh3 (5,19) PPh3 (91,4) PPh3 (5,19) PPh3 (5,04) PPh3 (4,91) PPh3 (5,0) ~ PPh3 (5,09) ' PPh3 (6,64) 7 » » 0,6 22 270 22 22 22 22 22 8 | ref- luks » u U it U ii ii a U ii * 1 7 godz. 6 godz. 5 godz. 3 godz. 10 min. 10 godz. 3 godz. 10 min. 8 godz. 10 min. 5 godz.' 4 godz. 30 min. 8 godz. 30 min. 2 godz. 30 min. 10 8—1 8—1 , 8—1 8—1 9—1 10—I 11—I 12—1 13—1 14^-1 6—1 DMA — NfN-dwumetyloacetamid, Ph-fenyl, refluks — temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna, ds — osuszony aparatem Dean-Stark'a •) kopolimer styrenu i dwuwinylobenzenu zawierajacy grupe dwufenylofosforanylofenylowa (A. Horikl, Tetrahed- ron, 1976, 4103).Tabiica 1 (czesc II) Schemat 5 Nr XXX XXXI XXII R1 —CH2 OPh a a R2 wzór 12 —CHPh2 ii X wzór 15 a Cl zwia- zek o wzo¬ rze 22 (g) 0,39 0,24 1,06 Rozpuszczalnik (ml) PhCH3 (5) PhCH3 (3) PhCH3 (30) Reagent (g) P(i-C3H7)3 (0,18) PPh3 (0,126) PPh3 (0,59) Sita mole¬ kula¬ rna (5A) (g) 1,2 0,35 3,3 Tempe¬ ratura <°C) refluks ii it Czas reak¬ cji 40 min. 30 min. 10 min.Dane fizy¬ ko-chemicz¬ ne wedlug tablicy 2 nr — czesc 14^111 ' 15—III 1—IV Tablica 1 (czesc III) Do roztworu 1 czesci wagowej zwiazku o wzorze 22 w 10 czesci obj./wagowyeh 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 1, 2 równowazniki molowe trójfenylofosfiny oraz2,5 czesci wagowe sita molekularnego i mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, az do maksymalnego wytworzenia produktu (4—10 godz.). Mieszanine reakcyjna traktuje sie jak opisano w przykladzie X. Otrzymuje sie zwiazki o wzorze 23, w którym symbole maja znaczenie podane ponizej.Przyklad Nr 1 XXXIII XXXIV R1 2 ^-Ph " R* 3 —H —CH| X 4 —H —Br Dane fiz- chemiczne wedlug ta¬ blicy 2 nr — czesc 5 1—I 1—H Nr 6 XLVI XLVII R1 7 —PH » R2 8 —CHPh2 »» X 9 wzór 16 wzór 17 Dane fiz- chemiczne wedlug ta¬ blicy 2 nr — czesc 10 11—11 15—11115 874 9 10 1 xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV 2 a » i» a » it fi it tt " 9* | 3 | 4 CH2CCI3 —CH2Ph w » » wzór 12 » —CHPh2 » » » —Br —Cl —Br —I —OH —Cl —Br —Cl —Br —I —OH 5 2--II 3—II 4^-11 5—II 6—II 1—III 2—III 7—II 8—III 9—II 10—II 6 XLVIII XLIX " L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII 7 it —CH2 Ph fenoksy- metyl 8 ii —C4H9-t a a —CHoPh » a —CHPh2 a it a 9 —SPh —Cl —I —OH —Cl —I —OH —Cl —I —OH —OCHO 10 13—11 3—III 4^-111 H 6—III 7—III_ 8—III 9—III 10—III | 11—III j 12—III | 2—IV Tablica 1 (czesc IV) Przyklad ¦nr LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI R1 fenksymetyl —CeH^Hs-p it ii —C6H4N02-p ii it —C6H4CN.p ,, j) —C6H4Cl-p a ii R* —CHPh2 a a \ a it it it it it a it it X —OH —Cl —I —OH —Cl —I —OH —Cl —I —OH —Cl —I —OH Dane fiz-chemiczne wedlug tablicy 2 nr — czesc 3—IV 7—IV 8—IV ] 9—IV 4^-IV 5—IV 6—IV 10—IV 11—IV 12—IV 13—IV 14^-IV 15—IV Tablica 2 (czesc I) Dane fizyczne zwiazków o wzorze 21 Nr 1 ¦1 • *~ 3 R1 2 -^Ph a t R« 3 —H —CHS —CH2Ph temp. topn.CC) 4 161^163 67—68 IR- yCHC1« iry" /max cm-1 5 <— 1785, 1753, 1634 ,1785, 1750, 1660, 1640 NMR: <5CDC1s/Hz value = stala sprzegania 6 l,93d/lHz/3H, 4,86slH, 5,23brs2H, 5,36d/3Hz/lH, 6,2d/3Hz/lH, 7,3—8,2 m 5H l,88d/lHz/3H, 3,62s3H, 4,86slH, 5,17mlH, 5,27mlH, 5,40d/3,5Hz/lH, 6,07d/3,5Hz/lH, /7,4—7,7 m, 7,9—8,2 m/5H l,83brs3H, 4,85slH, 5,10m3H, 5,201H, 5,33d/3Hz/lH, 6,00d/3Hz/ /1H, 7,2—8,0ml0H Produkt otrzymany wedlug przykladu nr 7 XXXIII I II—VI115 874 li 12 Tablica 2 (czesc I) c.d. 1 4 5 6 7 8 9 10 11. 12 13 14 2 » —CH2Ph u —CH2Ph —CH2OPh —CH3^p -CeH4 COH3-^p -C6H4 HO2-P —CeH4Cl- -C6H4 1 CN-p 3 wzór 12 —CHPh2 —C4H9-t —CH2Ph —CHPh2 a tf » »» a ii 4 - 86,5—88 117^118 63—65 99,5—100 138—139 107—108 133—135 130—131 148—149 5 1790, 1760, 1639, 1510, 1340 1773, 1735, 1628, (Nujol) 2960, 1771, ,1735, 1640 1788, 1748, 1647, 1172 1784, 1752, 1647, 1171 1788, 1749, 1658, 1601, 1173 1780, 1750, 1630 2840, 1780, 1750, 1630, 1610 1785, 1750, 1640, 1600, 1530, 1350 1780, 1740, 1630, 1600 2240, 1780, 1750, 1630, 1610 1 * 1 l,90d/lHz/3H, 4,92slH, 5,13d/lHz/ /1H, 5,28d/lHz/lH, 5,17s2H, 5,28d/ /3Hz/lH, 6,03d/3Hz/lH l,79d/l,5Hz/3H, 4,92slH, 5,07brs- 1H, 5,17d/l,5Hz/lH, 5,32d/3Hiz/lH, 5,93d/sHz/lH, 6,88slH, 7,2—8,0m 15H l,46s9H, l,78s3H, 3,71s2H, 4,56slH, 4,96—5,23m3H, 5,83d/4Hz/lH, 7,30s5H l,73brs3H, 3,60s2H, 4,73slHt 4 98brslH, 5,10brslH, 5,12s2H, 5,09dtt.8Hz/lH, 5,73d/3,8Hz/lH, 7,27—7,33ml0H " 1,70brs3H, 3,52s2Hr4.82siH, 4.96slH. 5,08d/3,8Hz/lH, 5,10brslH, 5,73d/3 8Hz/lH, 6,92slH, 7,25s5H, 7,32slOH " 1.7«brs^Hr4.67s2H^,80slH,_ 5,05brslH, 5.18s2H, 5,15—5,23m2H, 5,88dlH, 6,83—7,44ml0H ^77d/0.5Hz/3H, 2,38s3Hr4T9siH, 5,07mlH, 5.18mlH, 5.32d/3Hz/lH, 6,00d/3Hz/lH, 6.92slH ^U8bd70,5Hz/3Hr3,83s3H, 4,92slH, 5,07mlH, 5,18mlH, 5,32d/3Hz/lH? 5,98d/3Hz/lH, 6,90slH 1.8^/(r5^/3HT~197¥lH, 5,10mlH7 5.25mlH, 5,40d/3Hz/lH, 6,04/sHz) /1H, 6,88slH, 8,10A2Bo4H l,80d/0,5Hz/3H, 4,92slH, 5,05brslH, 5,18mlH, 5,32d/3Hz/lH, 5,98d/!sHz/ /1H, 6,87slH l,83brs/sh, 4,97slH, 5,08brslH, 5,23mlH, 5,40d/3Hz/lH, 6,07d/3Hz/ /1H, 6,88slH, 7,80A2B24H VII—VIII IX—XV XXIX XVI— LXVII od XVIII do XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII Tablica 2 (czesc II) dane fizyczne zwiazków o wzorze 23 Nr 1 1 2 R1 2 —Ph a R2 3 CH3 —CH2C013 X 4 —Br a Temp. topn.(°C) 5 szklo amorfi¬ czny !R: /Saxlj cm-i 6 1788, 1753, 1640 - NMR: 8 CDC1a(Hz value = stala sprzegania) 7 3,55s3H, 3,98s2H, 4,97slH, 5,28d/3Hz/lH, 5,32slH, 5,55slH, 5,90d/3Hz/lH, 11,1—7,4+7,7—7,9/m5H 4,12)s2H, 5,20slH, /4,58d+ +4,92d/ABq/12Hz^lH, 5,40d/4Hz/lH, 5,58slH, 5,78slH, 6,06d/4Hz/lH, 7,1—8,lm5H Produkt otrzymany wedlug przykladu nr 8 XXXIV XXXV115 874 13 u tablica 2 (czesc II) c.d. |l | 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111 12 13 1 14* 15 1 a ii " a a a a a a a a tt 1 tt 1 3 1 —CH2Ph —CH2Ph —CH2Ph a —CHPh2 n —CHPh2 —CHPh2 a a a tt a 4 1 —Cl —Br —I —OH —Cl —Br —I —OH —OCOCF3 —ON02 —SPh wzór 18 wzór 17 5 1 a »* a n 105—106 piana piana a a a a tt 1 6 1780, 1747, 1630 — 1785, 1752, a735 1784, 1751, 1633 1788, 1757, 1636 1783, 1752, 1632, 1602, 1173 3370, 1782, 1755, 1635 1785, 1747, 1634, 1604, 1173 1787, 1755, 1636 1786, 1752, 1634 1788, 1758, 1637 7 4,17s2H, /4,98+5,23/ABq/ /10Hz/2H, 5,10slH, 5,27— —5,43m2H, 5,62slH, 6,03d/ /4Hz/lH, 7,05-^8,09mlOH TLO: Rf=0,18 /C6H6/CH3 COOC2H5/4:l/Si02 plytka/ 4,00s2H, /5,00+5,23d/ABq/ 712Hz/, 5,10slOH, 5,33+5,67/ /slH, 5,37d/3Hz/lH, 6,02d/ /3Hz/lH, 7,2—8,lmlOH 3,05brslH, 4,15s2H, 4,97slH, /4,97d+5,25d/ABq/12Hz/lH, /5,23+5,43/slH, 5,27d/3Hz/ /1H, 6,02d/3Hz/lH, 7,2— —8,0ml0H 4,13s2H, 5,17slH, 5,35slH, 5,62slH, 5,38d/3Hz/lH, 6,03d/3Hz/lH, 6,93slH, 7,2^8,lml5H 4,03s2H, 5,15slH, 5,27slH, 5,58slH, 5,33d/3Hz/lH, 6,00d/3Hz/lH, 6,90slH, /7,1—l,3m+7,8—8,0m/15H 3,92s2H, 5,15slH, 5,12 + +5,53slH, 5,27d/4Hz/lH, 5,90d/4Hz/lH, 6,85slH, 7,2— —7,4m, 7,8—8,0m 2,50—3,35brslH, 4,18s2H, 5,08slH, 5,22slH, 5,28d/3Hz/ /1H, 5,50slH, 6,08d/3Hz/lH, 6,93slH, 7,2—8,0ml5H , 4,72®2H, 5,03slH, 5,33b+ +53brslH, 5,35mlH, 6,02d/ /3Hz/lH, 6,90slH, 7,2—7,5m, 7,7—8,0m 4,95s2H, 5,03slH, 5,32d/ /3,5Hz/lH, /5,43brs+5,58brs/ /1H, 6,00d/3,5Hz/lH, 6,90slH, 7,2—7,5m, 7,0—8,0m 3,55s2H, 5,00slH, 5,13d/3Hz/ /1H, 5,17slH, 5,30slH, 5,63d/ /3Hz/lH, 6,80slH, 6,95— ^8,0m20H | 3,52s2H, 5,00slH, 5,12— —5,42m3H, /5,92d+6,02d/ /3Hz/lH, 6,80slH, 6,95— —8,0m20H | 3,65s3H, 3,97s2H, 5,03slH, 5,13slH, 5,50slH, 5,23d/3Hz/ /1H, 5,93d/3Hz/lH, 6,75slH, ! /7,1—7,4m+7,6—7,8m/15H | 8 I XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX LII LIII 1 LIV LV 1 LVI **\ 1 LVIII 1 *) 1 LVII Otrzymany ze zwiazku nr 13 przez utlenienie kwasem m-chloronadbenzoesowym115 874 l* Tablica 2 (czesc III) Stale fizyczne zwiazków o wzorze 23 Nr ! 1 1 2 ~3~ 4 \~T~ 7 8 9 10 TT" ~12~ 15"r R1 1 2 -^Ph »» —CH2Ph tt ii " »» ii ti V ti ii ti R* 1 3 wzór 12 a —C^g-t a tt a —CH2Ph a j —CHPh2 a tt 1 " X 1 4 —Cl —Br —Cl —I —ON02 —OH —a —i —OH —Cl —I —OH —ON02 Temp. topn <°C) 1 5 amorficzny 1 " 63—66 55—56 1 amorficzny 86—89 87—88 92—99 69—70,5 82—83 szklo 1 40—55 szklo 1 IR: Y™?* cm"1 1 6 1788, 1756, 1678, 1633, 1610, 1580 2975, 1792, 1742, 1650 2970, 1785, 1742, 1649 2940, 1780, 1742, 1650 1787, 1751, 1648, 1607 1785, 1749, 1644 3608, 1780, 1750, 1647, 1604 1740, 1751, 1645, 1602 1784, 1749, 1643, 1603 3608, 3430br, 1780, 1749, 1645, 1602 1785, 1747, 1642, 1602, 1278 l r NMR: 8 DCC18 /Hz value = stala sprzegania 1 7 4,12s2H, 5,02slH, 5,27d/3Hz/ /1H, 5,48d/12Hz/lH, 5,90d/ /3Hz/lH, 7,10—8,03m9H, |5,05s2H TLC: Rf=0,35 /C6H6/CH3 COOC2H5/ 2:1/ /Si02 plyt¬ ka/ l,45s9H, 3,73s2H, 4,06s2H, 4,76slH, 5,lld/4Hz/lH, 5,41d/10Hz/2H, 7,31s5H l,48s9H, 3,76s2H, 3,95s2H, 4,81sH, 5,16d/4Hz/lH, 5,45d/18Hz/2H, 5,83d/4Hz^lH, 7,33s5H 1,45s9H, 3,73s2H, 4,61s2H, 5,16d/4Hz/lH, 5,50d/6Hz/2H, 5,85d/4Hz/lH, 7,30s5H, 4,91s2H l,45s9H, 3,71s2H, 4,10s2H, 4,63slH, 5,03—5,20m2H, 5,36slH, 5,86d/4Hz/lH, 7,31s5H 3,62s2H, 4,03s2H, 4,93slH, 5,15m3H, 5,25slH, 5,50slH, 5,90d/3Hz/lH, 7,08— —7,45mlOH 3,63s2H, 3,87s2H, 4,93slH, 5,13s2H, 5,33d/24Hz/2H, 5,10d/4Hz/lH, 5,75d/4Hz/lH 2,13brslH, 3,63s2H, 4,10s2H, 4,82slH, 5,10—5,17m4H, 5,35slH, 5,83d/3,5Hz/lH, 7,20—7,50mlOH | 3,55s2H, 4,02s2H, 5,03slH, 1 5,12d/3Hz/lH, 5,18slH, 5,50slH, 5,72d/3Hz/lH, 6,92slH, 7,15—7,45ml5H | 3,55s2H, 3,87s2H, 5,03— —5,08m3H, 5,48slH, 5,67d/ /3,5Hz/LH, 6,90slH, 7,03— —7,53ml5H | 2,67brslH, 3,56s2H, 4,07brs 2H, 4,90slH, 5,05brs2H, 5,35slH, 5,75d/3Hz/lH, S,90slH, 7,08—7,48ml5H | 3,55s2H, 4,85ABq3H, 5,12d/ '4Hz/l,H, 5,33slH, 5,52slH, 5,75d/4Hz/lH, 6,93slH, 7,07—7,57ml5H 1 Brodukt otrzyma¬ ny we¬ dlug | przykla¬ du nr 1 8 L LI LIX L ** li i LII LIII j LIV LV LVI LVII 1 ** 117 115 874 18 1 1 14 1 15 2 —CH2Ph| » 3 | 4 | " 5 wzór 12 —CHPh2 —OCOCH3 »» amorficzny a 6 7 1790, 1750 3005, 1785, 1745, 1605, 1595, 1495 2,07s3H, 4,67s2H, 4,77s2H, 5,02slH, 5,23—5,37m3H, 5,30s2H, 5,57brslH, 6,00d/ /lHz/lH, 6,85—7,33m5H, 7,53—8,27g/4Hz/4H l,98s3H, 4,60s2H, 5,66s2H, 5,03slH, 5,22d/2,4Hz/lH, 5,28brslH, 5,52brslH, 5,93d/ /2,4Hz/lH, 6,97slH, 6,8— —7,7ml5H 8 XXX XXXI •* zwiazki te otrzymano w sposób analogiczny 1 z analogicznych reagentów jak wyzej podane Tablica 2 (czesc IV) Stale fizyczne zwiazków o wzorze 23 Nr 1 1 1 2 3 4 5~ 6 "T" 8 9 R1 2 —CH2OPh i a -C«H4 NOj-p tt IJ ^CeH4 CH8-p a " R* 3 —CHPh2 a a —CHPh2 tt a a tt »» X ! 4 ^Cl —OCHO —OH —Cl —I —OH —Cl —I —OH 1 Temp. topn. <°C) 5 amorficzny a tt 163—165 ,161—162 amorficzny 1 132—133 135—1136 127—128,5 ra.-y-SS1' c™-1 6 3010, 1790, 1750, 1605, 1590, 1495 1790, 1750, 1730 3600—3200, 1705 1745 1790, 1748, 1640 1788, 1750, 1631 1785, 1745, 1635 1790, 1752, 1632 1775, 1743, 1668 1780, 1750, 1630 i 1 NMR: <5CDC13 /Hz value = stala sprzegania 7 4,lls2H, 4,60s2H, 5,09slH, 5,21d/3Hz/lH, 5,24slH, 5,58br,slH, 5,87d/3Hz/lH, 6,93slH, 6,7—7ml5H 4,63s2H, 4,74s2H, 5,03slH, 5,26d/3Hz/lH, 5,33b 5,57slH, 5,95d/3Hz/lH, 6,99slH, 6,8—7,6ml5H, 7,84slH 4,18s2H, 4,63s2H, 5,03slH, 5,19slH, 5,29d/3Hz/lH, 5,48slH, 5,98/3Hz/lH, 6,98slH, 6,8—7,7ml5H 4,15s2H, 5,30slH, 5,40d/3Hz/ /1H, 5,40d/26Hz/2H, 6,03d/ /3Hz/lH, 6,83slH, 7,13— —8,50mi4H 4,00s2H, 5,18slH, 5,40d/3Hz/ /1H, 5,43d/28Hz/2H, 6,0ld/ /3Hz/lH, 6,85slH, 7,10— —8,40ml4H *' TLC: Rf 0,2 /C6H6:CH3COOC2H5/l:l/ 2,40s3H, 4,lls2H, 5,28slH, 5,31d/3Hz/lH, 5,35d/26Hz/ /2H, 5,96d/3Hz/lH, 6,88slH, 7,06—7,96ml4H 2,40s3H, 3,96s2H, 5,15slH, 5,31d/3Hz/lH, 5,38d/26Hz/ /2H, 5,95d/3Hz/lH, 6,88slH, 7,06—7,95ml4H 2,40s3H, 4,16d/4Hz/2H~ 5,21slH, 5,25d/24Hz/2H, 5,30d/3Hz/lH, 6,03d/3Hz/lH, 6,90slHr 7,08^8,36ml4H iPrzyklad otrzy¬ many wedlug przykla¬ du nr .8 XXXII LVIII ¦ " LIX LXIII LXIV LXV LX LXI LXII115 874 19 20 tablicy 2 (czesc IV) c.d. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 10 11 13" T5~ -C6H4 CN-p » " -CeH« Clip ^tt tt a ii it —CHPhj a a —Cl —I —OH —Cl —I —OH 145—147 148—150 135—136 134^135 137—139 amorficzny 6 | 7 / 8 2230, 1788, 1751, 1635, 1612 2228, 1785, 1752, 1635, 1611 3450, 2230, 1785, 1750, 1635, 1610 1785, 1752, 1633, 1600 1785, 1752, 1635, 1600 4,12s2H, 5,15slH, 5,28slH, 5,37d/3Hz/lH, 5,58slH, 6,02d/3Hz, 6,83slH, 7,1— —7,4mlOH, /7,63+7,95d/ /ABq/8Hz/4H 3,97s2H, 5,15s2H, 5,35d/ /3Hz/lH, 5,63slH, 5,93d/ /3Hz/lH, 6,82slH, 7,2— —7,4ml0H, /7,63d+7,93d/ /ABq/2Hz/4H 4,22d/5Hz/2H, 5,12slH, 5,23slH, 5,37d/3Hz/lH, 5,48slH, 6,12d/3Hz/lH, 6,90slH, 7,2—7,5mlOH, /7,67d+7,97d/ABq/BHz/4H 4,12s2H, 5,13slH, 5,28slH, 5,31,dlH, 5,57slH, 5,93d/3Hz/ /IH, 6,87slH, 7,2—7,5ml2H, 4,67d/9Hz/2H 3,98s2H, 5,17s2H, 5,32d/3Hz/ /IH, 5,62slH, 5,98d/3Hz/lH, 6,87slH, 7,1—7,5ml2H, 7,80d/7Hz/2H 3,2brslH, 4,17brs2H, 5— —5,4m3H, 5,41—5,47mlH, 6,00d/3Hz/lH, 6,83slH, 7— —7,3ml2H, 7,77d/8Hz/2H LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI Przyklad LXXII. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 3 (izomer o podwójnym wiazaniu) ze zwiaz¬ ku o wzorze 1. (1) Do roztworu 281 mg i(2R-3-metylo-2-([/lR,5S]- -3-fenylo-7Hketo-4-aksa-2,6-dwuazabieykl^[3,2,0]hep- ten-2-ylo-6]-3-butenokarboksylanu p-nitrobenzylo- wego w 2ml chlorku metylenu dodaje sie 48 in trójetyloaminy i mieszanine pozostawia sie do od¬ stania w temperaturze pokojowej w ciagu 15 mi¬ nut, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 278 ml (2R)-3-metylo-2- -[/lR,5S/-3-fenyio-7Hketo-4-otksa-2,6^dwuazabicyklo- [3,2,0}hepten-2-ylo-6]-2-butenokarboiksylanu p-nitro- benzylowego w postaci piany.Widmo NMR: <5CDC1i 1,96 s 3H, 2,30 s 3H, 5,05 s 35 40 45 50 IH, 5,18 s, IH, 5,48 d (3Hz) IH, 6,17 d (3Hz) IH, 7,3—8,4 m. (2) W sposób analogiczny do powyzszego (1), roz¬ twór 75 mg (2R)-3-metylo-2-[/lR,5S/-3Hbenzylo-7-ke- to-4-oksa-2,6-dwuazabicykIo[3,2,0]hepten-2-ylo-6]-3- -butenakarboksylanu dwufenylometylowego w 5 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny w obecnosci 0,03 ml trójetyloaminy. Otnzymuje sie 2-[/lR,5S/-3^benzylo- -7-keto-4-oksa-3,6-dwuazabteyklof[3,2,0]hepten-2-ylo- -6]-2-butenokarbaksylan dwufenylometylowy o tem¬ peraturze topnienia 104,5—106° z wydajnoscia 95%.Postepujac w sposób analogiczny do powyzsze¬ go wytwarza sie zwiazki o wzorze 24 (stanowiace zwiazki o wzorze 3, w którym B = OR2, a R = R1), których dane fizykochemiczne przedstawiono w tablicy 3.Tablica 3 Stale fizyczne zwiazków o wzorze 19 Nastepujace pary stanowia izomery geometryczne: nr 1 i 2; 3 i 4; 5 i 6; 8 i 9; 11 i 12; 13 i 14 Nr 1 1 Ri 2 -^Ph— R» 3 —CH8 X 4 —Br Temp. topn.I(°C) 5 amorficzny IR: y 2?- cm-i 6 1790, 1733, 1636 NMR: <5CDC1i /Hz value = stala sprzegania 7 1 l,93s3H, 3,78s3H, /4,37d+4,68d/ /ABq/10Hz/2H, 5,48d/3Hz/lH, 5,51d/3Hz/lH115 874 21 Tablica 3 c.d. 1 1 2 3 4 5 6 ~ M 9 10 11 - 12 13 14 15 16 2 | 3 »* » a tt tt tt tt tt tt tt tt tt —CH2Ph —CH2CCI3 ^CH2Ph tt tt t* tt tt —CHPh2 a tt tt a —CH2Ph 4 tt tt —Cl a —I —OCHO » —OCOCH3 —Cl tt —Bt i tt —OCHO —a 5 tt tt piana amorficzny amorficzny tt n piana ii a tt amorficzny tt 6 1790, 1733, 1636 1786, 1726, 1632 1786, 1726, 1632 1780, 1725, 1630 1780, 1740, 1630 1780, 1728, 1665 1780, 1728, 1665 1789, 1730, 1633 1789, 1730, 1633 1788, 1730, 1633, 1603, 1580 1781, 1741, 1644, 1602 7 1 2,35s3H, 3,70s3H, /3,95d+4,08d/ /ABq/10Hz/2H, 6,25d/3Hz/lH, 6,29d/3Hz/lH 2,02s3H, /4,35d+4,76d/ABq/10Hz/ /2H, /4,70d+5,06d/ABq/13Hz/2H, 5,52d/4Hz/lH, 6,36d/4Hz/lH, 7,05+8,15m5H 2,45s3H, /3,80d+4,10d/ABq/10Hz/ /2H, /4,67d+5,03d/ABq/13Hz/2H, 5,52d/4Hz/lH, 6,35d/4Hz/lH, 7,05—0,15m5H l,93s3H, /4,43d+4,77d/ABq/12Hz/ /2H, 4,9—5,5ABq2H, 5,3&d/3Hz/ /1H, 6,15d/3Hz/lH, 7,2—2, 8,lmlOH 2,30s3H, /3,92d+4,15d/ABq/12Hz/ /2H, 4,9—5,4ABq/2H, 5,38d/3Hz/ /1H, 6,15d/3Hz/lH, 7,2—8,lmlOH 2,37s3H, /3,87d+4,07d/ABq/9Hz/ /2H, /5,07d+5,27d/ABq/13Hz/2H, 5,42d/4Hz/lH, 6,23d/4Hz/lH, 7,3— —8,2mlOH A,82s+2,20s/3H, 4,65s3H/2, 4,9— —5,4m5H/2, 5,30d/4Hz/lH, 6,07d/ /4Hz/lH, 7,2—8,0mllH 2,20s3H, 4,73s2H, /5,10d+5,33d/ /ABq/12Hz/2H, 5,40d/4Hz/lH, 6,17/4Hz/lH, 7,27—7,07mllH /l,83is+l,95is/3H, /2,07s+2,20s/3H, 4,67slH, 5,0—5,5m3H, 5,43d/4Hz/ /1H, 6,20d/4Hz/lH, 7,3—8,lmlOH 2,27s3H, /3,86d+4,12d/ABq/llHz/ /2H, 5,33d/3Hz/lH, 6,00d/3Hz/lH, 6,87slH, 7,12—7,97ml5H l,92s3H, /4,28d+4,70d/ABq/llHz/ /2H, 5,33d/3Hz/lH, 6,0Od/3Hz/lH, 6,90slH, 7,12—7,97ml5H l,95s3H, /4,18d+4,63d/ABq/10Hz/ /2H, 5,37d/3Hz/lH, 6,08d/3Hz/lH, 6,98slH, 7,1—8,0ml5H 2,31s3H, /3,77d+4,07d/ABq/10Hz/ /1H, 5,37d/3Hz/lH, 6,08d/3Hz/lH, 6,92slH, 7,1—8,0ml5H /l,83s+2,16s/3H, /4,7s+5,23s/2H, /5,35+5,40d/3Hz/lH, 6,80d/3Hz/lH, /6,93s+6,95s/lH, 7,1—7,6ml3H, 7,7—8,lm3H /l,68s+2,25s/3H, /3,63s+3,55s/2H, /3,80s+4,77s/2H, 5,10—5,20m4H, /5,93d+6,12d/dd/3Hz/lH, 7,15— —7,53mlOH Ponizsze przyklady LXXIII i LXXIV dotycza wytwarzania substratów.Przyklad LXXIII dotyczy wytwarzania suk- stratu wedlug schematu 2, Przyklad LXXIII (A) Roztwór 3,63 g zwiazku o wzorze 5 i 1,14 g 2-merkaptobenzotiazolu w toluenie utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w *» malej ilosci chlorku metylenu i rozciencza etc-115 874 24 rem naftowym do wykrystalizowania 2,90 g zwiaz¬ ku o wzorze 5a o temperaturze topnienia 83—86°C.IR: y £™s 3430, 3005, 1785, 1745, 1700 cm-1 NMR: <5CDC1s 1,92 brs 3H, 4,47 s 2H, 5,01 s 1,H, 4,9—5,3 m 3H, 5,17 d (2Hz) IH, 6,93 s IH, 6,8—8,1 m 15H.(B) Roztwór 1,36 g zwiazku o wzorze 5a, 400 mg octanu srebra oraz 1 ml kwasu octowego w 21 ml octanu etylu miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 3 godzin i odsacza substancje nie¬ rozpuszczalne. Przesacz zateza sie, a pozostalosc poddaje chromatografii na 15 g zelu krzemionko¬ wego deaktywowanego lOtyo wody. Po eluowaniu mieszanina benzenu i octanu etylu (95 : 5) otrzy¬ muje sie 460 mg zwiazku o wzorze 6, w którym X oznacza grupe CH3COO.IR: y £S?" 3415 3005 1785 1745 il696 160°cm_1 NMR: <5CDC1s 1,21 s 3H, 2,10 s 3H, 3,84 d (11,5Hz) IH, 4,26 d (U,5Hz) IH, 4,53 s 2H, 4,88 s IH, 5,23 dd (9,2Hz) :P, 5,38 d (2Hz) IH, 6,98 s IH, 6,8—7,8 m 15H.(C) Do roztworu 785 mg zwiazku o wzorze C, w którym X oznacza grupe CH3COO — w 1,4 ml pirydyny zawierajacej 2010/* wody dodaje sie 1,4 ml roztworu 760 mg dwuchlorku jodobenzenu w pi¬ rydynie i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 1,5 godz. i miesza z 50 ml octanu etylu. Substancje! nierozpuszczalna oddzie¬ la sie, a przesacz odparowuje pod umniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym, z zastosowaniem mie¬ szaniny benzenu i octanu etylu (1 : 1) jako roz¬ puszczalnika eluujacego. Otrzymuje sie 409 mg zwiazku o wzorze 7, w którym X oznacza grupe ch3coc-.IR: y ™£h 3420, 3010, 1795, 1750, 1700, 1600 cm-1 NMR: 8CDCli 1,90 s 3H, 2,13 s 3H, 4,33 brs 2H, 4,56 s 2H, 5fi\ d (2,3Hz) IH, 5,62 dd (2,3; 9Hz) IH, 6,99 s IH, 6,9—7,7 m 15H, 7,89 d (9Hz) IH.(D) Roztwór 6,66 g zwiazku o wzorze 5a i 3,33 g chlorku miedzi w 100 ml chlorku metylenu mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w czasie 3 go¬ dzin. Substancje nierozpuszczalna odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym deaktywowanym 10°/o wo¬ dy. Otrzymuje sie 2,72 g zwiazku o wzorze 6, w którym X^oznacza atom chloru, z wydajnoscia 50°/o.IR: y £"xcl» 3415, 1790, 1750, 1700 1605 cm-1 NMR: óc^rl8 1,27 s 3H, 3,47 s 2H, 4,43 s 2H, 5,10 s IH, 5,12 dd (8; 1,5Hz) IH, 5,28 d (1,5Hz) IH,- 6,83 s 1tt, 6,5—7,5 m 15H, 7,54 d (8Hz) IH.(E) Do roztworu 2,45 g zwiazku o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru, w 4,5 ml pirydyny zawierajacej 20°/o wody dodaje sie pod¬ czas chlodzenia lodem 4,5 ml roztworu 2,45 g dwuchlorku jodobenzenu w pirydynie i miesza¬ nine miesza- sie w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie 200 ml octanu etylu i odsacza substan¬ cja nierozpuszczalna. 10 15 20 30 Pozostalosc chromatografuje sie na 45 g zelu krzemionkowego deaktywowanego 10°/o wody. Po eluowaniu mieszanine benzenu i octanu etylu (4 : 1) otrzymuje sie 1,23 g zwiazku o wzorze 7, 5 w którym X oznacza atom chloru, z wydajno¬ scia 49*/o.IR: 7 rnSP* 3415 1795 1755 1700 1600 cm_1 NMR: <5CDC13 1,07 s 3H, 3,70 brs 2H, 4,47 s 2H, 4,90 brs IH, 5,00 s IH, 5,48 brd i(8Hz) IH, 6,97 s IH, 6,8—7,5 m 15H, 8,00 brd (8Hz) IH.Przyklad LXXIV. Wytwarzanie substratów wedlug schematu 3.(A) W sposób analogiczny do przykladu LXXIII, roztwór 1,02 g zwiazku o wzorze 8 i 0,35 g 2- -merkaptobenzotiazolu w 30 ml toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z otrzymaniem zwiazku o wzorze 9.NMR: <5CDC13 1,97 s 3H, 4,47 s 2H, 4,80—5,25 m 6H, 5,43 d (1Hz) IH, 6,80—7,92 m 12H, 8,10 d (4Hz) 2H.(B) Otrzymana w sposób opisany powyzej (A) mieszanine reakcyjna miesza sie z 5 ml kwasu octowego oraz 0,7 g octanu srebra i postepujac z nia w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie LXXIII (B) otrzymuje sie mieszanine 0,54 g zwiazku o wzorze 10 i 0,18 g estru p-nitrobenzy- lowego kwasu 7a-fenoksyacetamido-3-metylo-3-ace- toksycefarmokarboksylowego-4. ; NMR: <5CDC18 1,38 s, 1,83 s, 1,93 s, 3,43 d <2Hz), 3,67d+4,23 dABq (6Hz), 5,50 s 4,87 s, 5,30 s. 5,07—5,40 m, 6,83—7,73 m, 8,30 d (4Hz).(C) W sposób analogiczny do przykladu I (C) roztwór 0,45 g zwiazku o wzorze 10 w mieszani¬ nie 2 ml pirydyny i 0,4 ml wody miesza sie z 1,5 ml roztworu 520 mg dwuchlorku jodobenzenu w pirydynie i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin z wytworzeniem 0,39 g zwiazku o wzorze 11 w postaci piany. 40 IR: y m2£ls 1800 1755 1700 cm_1 NMR: <5CDC1s 1,33 s 3H, 2,10 s 3H, 4,10 brs 2H, 4,57 s 2H, 4,87 s IH, 5,05 d (1Hz) IH, 5,33 dd (1; 4Hz) IH, 6,83—7,42 m 5H, 7,62d+8,27dABq (4Hz) 4H, 7,93 d (4Hz) IH. 45 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 0- 50 ksazolinoazetydyny o wzorze 1 oraz ich izome¬ rów o wzorze 3, w których R oznacza atom wo¬ doru, grupe 'fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa cyjanowa, nitrowa, niz¬ sza alkilowa lub nizsza alkoksylowa, nizsza gru- 55 pe fenyloalkilowa lub nizsza grupe fenoksyalki- lowa, B oznacza grupe hydroksylowa lub ochron¬ na grupe karboksylowa, korzystnie nizsza alkilo¬ wa, benzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-nitroben- zylowa lub dwufenylometylowa, a X oznacza atom 60 wodoru lub chlorowca, grupe hydroksylowa, niz¬ sza alkilowa m2H03, alkanoilaksylowa, trójfluoro- acetoksylowa, metylotetrazolilotio, fenylotio lub fe- nyloisulfinylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, B i X maja wyzej podane 65 znaczenie, a S ? O oraz C—CH3 znajduja sie25 115 874 W polozeniu cis, ogrzewa sie korzystnie w tempera¬ turze 80—lil5°C; ewentualnie w obecnosci rozpu¬ szczalnika i/lub srodka odwadniajacego i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z zasada z utworzeniem izomeru o wzorze 3 i/lub w razie potrzeby usuwa grupy ochronne.Zfi 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecn sci reagenta odsiarczajacego, takiego jak trójarylofosfina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci reagenta odwadniajacego, takiego jak sita molekularne.R ^P CH.¦J-1 II 2 <^NCHCCH2X COB WZÓR "CH2^J^ N02 WZÓR 12 °v_/° O t WZÓR 13 _sPh O RCONH. s ,CHLX O COB WZÓR 2 2 NKX)4 iH^-Nh 0_ e HO O HD^~^0 WZÓR 14 0 II -OCCF3 O II -OCCH, WZÓR 15 CH-N—N 31 u WZÓR 18 R1 N^O O' CH- J~NC = CCH2X COOR WZÓR 4 WZÓR 16 WZÓR 17 WZÓR 19 R ^P CH, M II -^NCHCCH0X COB zasada o R N^P CH3 J-NC = C - CI-LX I COB WZÓR WZÓR 3 SCHEMAT 1 /115 $74 u A PhOCrLCGNK S CH? <^-N—! Lh3 0 COOCH(CcHcL WZÓR 5 PhOCH2( WZÓR Hni^ :onh s-s^^O-- o \ CHC = CH0 • 1 i Cl-L ¦ <3 5a : COOCH(CgH5)2 SCHEMAT 2 P}-.0CH2C0NH 0 S CH2X —f'CHo COOCH(CH ) 6 5 2 PhOCH2CONH O 0 4 S CH^ 'Oi, COOCH(CH).WZÓR 6 WZÓR 7 cd. SCHEMAT 2115 S?4 Ph0CH2C0NH O f S^/CH„ N— CH C00CH2\J- N02 WZÓR 8 PhOGH CONH N SCHEMAT 3hi ^ i i qXnc .s-s-e ¦^ NCHC=CH.COOCH.WZÓR 9 2 ~V_^N02 Ph0CH2C0NH SN^CH20C0CH3 N 1 *CH3 C00CH^J)-N02 WZÓR 10 t PhOCH2CONH-,^_^S. CH20C0CH3 M CH, C00CH2-^J- N02 WZÓR 11 SCHEMAT 3 Ul115 874 0 R^ONH^ j CH3 0^Y^CH3 COOR2 WZÓR 20 SCHEMAT ^? CH2 -* 'P II n^"NCHCCH0 0. j 3 COOR WZÓR 21 /l O R 1 f R C0NH-, __.SX CH2X COOR2 WZÓR 22 SCHEMAT ^ 5 N'^P TM p li ^ ^~NCHCCH9X 0 ! 2 COOR2 WZÓR 23 DN-3, z. 160/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL