PL111963B1 - Process for the preparation of novel esters of 1,4-piperazine-3-dicarboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy i izo- butylowy lub cykloheksylowy lub benzylowy lub allilowy, R1, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.Zwiazki te wykazuja dzialanie antymitotyczne i moga charakteryzowac sie korzystnym wskazni¬ kiem terapeutycznym.Znane dotychczas cytostatyki z grupy pochod¬ nych piperazyny np. Pipobroman (Vercyte), otrzy¬ mano kondensujac piperazyne z chlorkiem kwasu 3-bromopropionowego wobec srodków wiazacych wydzielajacy sie chlorowodór.Sposobem wedlug wynalazku, nowe pochodne piperazyny o ogólnym wzorze 1 przedstawionym na rysunku, w którym R, R1, R* maja wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymuje sie kondensujac szescio- wodna piperazyne albo 2-metylopiperazyne albo 2,5-dwumetylopiperazyne z chlorkami jednoestrów kwasu maleinowego o wzorze 2, w którym R ozna¬ cza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izo¬ propylowy, butylowy, izobutylowy lub allilowy.Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 0—5°C wobec bezwodnego weglanu potasowego w srodo¬ wisku rozpuszczalników organicznych korzystnie w srodowisku chlorku metylenu, chloroformu. Jed- noestry kwasu maleinowego o wzorze 2, w któ- 10 15 20 25 30 rym R oznacza rodnik cykloheksylowy i benzylo¬ wy reaguja szybciej z szesciowodna piperazyna lub 2-metylopiperazyna lub 2,5-dwumetylopiperazy- na w temperaturze pokojowej (18—25°C), w tym samym srodowisku. Produkt koncowy wyodrebnia sie z przesaczu po usunieciu rozpuszczalnika, a nastepnie krystalizuje.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dzialanie antymitotyczne i moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze o dzialaniu przeciwnowotworowym. W badaniach fitobiolo- gicznych okreslono wplyw nowych pochodnych piperazyny otrzymanych wedlug wynalazku na mitoze komórek merystemu korzeniowego pszeni¬ cy. Zastosowane testy wykazaly zahamowanie wzrostu korzeni oraz zaburzenia mitozy, wyraza¬ jace sie róznego typu zmianami w strukturze chromosomów. Ponadto oznaczono zawartosc kwa¬ sów nukleinowych DNA i RNA, bialka oraz aktyw¬ nosc dezoksyrybonukleazy, poslugujac sie tym sa¬ mym materialem roslinnym i zwiazkiem najbar¬ dziej mitostatycznym l,4-bis(3-karboetoksyakrylo- ilo)-2-metylopiperazyna. Stwierdzono, ze aktyw¬ nosci cytostatycznej towarzyszy spadek zawartosci DNA i RNA, zawartosc bialka zmniejsza sie, na¬ tomiast wzrost aktywnosci enzymatycznej nie jest statystycznie znamienny. Otrzymane zwiazki spo¬ sobem wedlug wynalazku poddano badaniom far¬ makologicznym. 111 963111 963 4 Ocene dzialania przeciwnowotworowego przepro¬ wadzono na myszach. Ustalono Ldso i LD10 dla podan jednorazowych i wielokrotnych, a nastep¬ nie wplyw na srednie przezycie i wzrost nowo¬ tworów Sa-180, L12io i NK/Ly. Poddane badaniom nowe zwiazki hamuja wzrost nowotworów, a w po¬ równaniu z Pipobromanem — znanym cytostaty- kiem z grupy pochodnych piperazyny sa mniej toksyczne.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Gramy (g) oznaczaja czesci wagowe, centymetry szescienne (cm3) — czesci objetoscio¬ we, stopnie temperatury podano w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. W kolbie trójszyjnej zaopatrzo¬ nej w mieszadlo, wkraplacz i termometr umie¬ szczono 19,4 g piperazyny. 6H20, 100 cm3 chlorku metylenu i 20,7 g bezwodnego weglanu potasowe¬ go. Mieszajac, do calosci wkraplano w temp. 0—5°C chlorek maleinianu metylu w ilosci równej pro¬ porcji: na 1 mol piperazyny 2,2 mole chlorku. Po dodaniu chlorku maleinianu metylu zaprzestano chlodzenia i mieszano 1 godzine. Nastepnie dodano 15 g bezwodnego siarczanu magnezu i pozostawio- 10 15 20 no do nastepnego dnia, po czym odsaczono, a po¬ zostalosc ekstrahowano trzykrotnie 20 cm3 bez¬ wodnego chlorku metylenu. Z przesaczu i ekstrak¬ tów oddestylowano rozpuszczalnik, a surowy pro¬ dukt oczyszczano przez krystalizacje z izopropa- nolu. Otrzymano 14 g l,4-bis(3-karbometoksyakry- loilo)piperazyny o temperaturze topnienia 178— —180°C. Wydajnosc procesu 45%.Przyklad II—XV. Postepujac sposobem opi¬ sanym w przykladzie I, wychodzac kazdorazowo z 1 mola szesciowodnej piperazyny lub 2-metylopi- perazyny lub 2,5-dwumetylopiperazyny i 2,2 mola zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, bu¬ tylowy, izobutylowy i allilowy otrzymano zwiazki o wzorze 1 przedstawione w tabeli.Przyklad XVI i XVII. 1 mol szesciowod¬ nej piperazyny kondensowano w temperaturze po¬ kojowej (18—25°C) z 2,2 molami zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik cykloheksylowy lub benzylowy. Pozostale warunki reakcji i sposób po¬ stepowania jak w przykladach I—XV. Przyklady ilustruje tabela, w której omówiono R, R1 i R2 podane we wzorze 1.Przyklad 1 II III IV ..(V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV Tabele R, R1, R2 we wzorze 1 2 R = rodnik etylowy R1, R2 = atom wodoru R = rodnik propylowy R1, R2 = atom wodoru R = rodnik izopropylowy R1, R2 = atom wodoru R = rodnik butylowy lR1, R2 = atom wodoru R = rodnik izobutylowy R1, R2 = atom wodoru R '= rodnik allilowy R1, R2 = atom wodoru Rj R1 = rodnik metylowy R2 *=: atom wodoru R = rodnik etylowy R1 = rodnik metylowy R2 = atom wodoru R = rodnik propylowy R1 ¦= rodnik metylowy R2 = atom wodoru R = rodnik allilowy R1 = rodnik metylowy R2 «= atom wodoru R, R1, R2 = rodnik metylowy R = rodnik etylowy R1,, R2 = rodnik metylowy R = rodnik propylowy R1, R2 = rodnik metylowy i Wydajnosc f/. surowego produktu 3 98 95 54 81 181 49 68 71 65 37 64 85 42 Temperatura topnienia 4 | 145—147 1E5—127 172—173 9,2—93 il39—140 87—88 1152-^154 86—88 85—87 77—79 162—164 | 162—164 1 156^152J 111963 c.d. tabeli 1 x XV XVI XVII 2 R = rodnik allilowy R1, R2 = rodnik metylowy R = rodnik cykloheksylowy R1, R2 = atom wodoru R = rodnik benzylowy R1, R2 = atom wodoru 3 I 4 | 37 177 65 155^157 ,181^183 130^132 Surowe produkty otrzymane w przykladach II—XVII oczyszczano przez krystalizacje z miesza¬ niny octanu etylu z eterem naftowym.Zastrzezenie patentowe Sposób 'otrzymywania nowych estrów kwasu 1,4- -piperazyno-3-dwukarboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, ety- 10 15 Iowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobu- tylowy lub cykloheksylowy lub benzylowy lub allilowy; R1, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, znamienny tym, ze szesciowodna pipe¬ razyne lub 2-metylopiperazyne lub 2,5-dwumetylo- piperazyne kondensuje sie z chlorkami jednoestrów kwasu maleinowego o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie.RCOOCH-CHCDtJNCOCHCHCOOR WZÓR 1 RC00CH=CHC0CL WZÓR 2 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób 'otrzymywania nowych estrów kwasu 1,4- -piperazyno-3-dwukarboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, ety- 10 15 Iowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobu- tylowy lub cykloheksylowy lub benzylowy lub allilowy; R1, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, znamienny tym, ze szesciowodna pipe¬ razyne lub

2. -metylopiperazyne lub 2,5-dwumetylo- piperazyne kondensuje sie z chlorkami jednoestrów kwasu maleinowego o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie. RCOOCH-CHCDtJNCOCHCHCOOR WZÓR 1 RC00CH=CHC0CL WZÓR 2 PL