PL111222B1 - Process for preparing optically active guanidine pantothenate - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnego pantonianu guanidyny, to jest soli guanidyny i kwasu 2,4-dwuhydroksy-3,3- -dwumietylomaslowego w postaci form D i L i ich mieszanin.Pantoniam guanidyny jest sola nowa. DL-panto- nian guanidyny stosuje sie do wytwarzania op¬ tycznie czynnych izomerów i ich przeksztalcania w optycznie czynny pantolakton. D-pantolakton jest szczególnie interesujacy w syntezie kwasu D- pantotenowego bedacego skladnikiem kompleksu witaminy B.Z francuskiego opisu patentowego nr 1522111 znane jest rozdzielanie DL-pamtolaktonu przez kry¬ stalizacje optycznie czynnych pantonianów zasad.Najprostsza metoda, znana jako krystalizacja se¬ lektywna lub rozdzielanie przez odciaganie (Lub przez wychylenie) polega na krystalizacji, w roz¬ puszczalniku takim jak etanol, alternatywnie form D i L pantonianu amonu lub litu z nasyconego lub przesyconego roztworu racematu z dodatkiem dogodnej do rozdzielenia ilosci izomeru optyczne¬ go- Okazalo sie, ze nowa sól kwasu pantonowego i guanidyny, jest korzystna w metodzie wytwarza¬ nia jej izomerów optycznych przez odciaganie i odpowiednio przy wytwarzaniu pantolaktonu op¬ tycznie czynnego.Pantomian guanidyny ma postac bezbarwnych 10 19 20 krysztalów o charakterystyce podanej ponizej: Temperatura topnienia (lawa Koflera) DL 152°C D i L 168°C (piec Mettlera, w rurze kapilarnej) DL 134°C D i L 154°C Skrecalnosc wlasciwa (dla form D i L): D i L, w oleju 980 (M) 910 (M) 890 (M) 825 (M) 755 (S) 720 (M) ie W = slabe Widmo rentgenowskie: Widma sporzadzone dla postaci sproszkowanych form D, L i DL sa jednakowe, a podstawowe pa¬ sma sa nastepujace: [a]£° = ±7,55° (c = [a\g = ±22,9° (c = 2, woda) 2, metanol) Widmo w podczerwieni (formy DL parafinowym) 3440 — 3150 cm-1 1660 (S) 1550 (S) 1350 (W) 1310 (M) 1280 (W) S = silnie 1220 (W) 1190 (W) 1155 (W) 1075 (S) 1G50 (W 1025 (S) M = sredr 21 30 5°85 7°52 7°87 8° 10 9°65 10°05 10°40 10°50 11°20 1,1°52 11°80 12°15 12°75 13G05 13°40 14°32 14°50 14°72 .15^45 H5°85 16°10 1'6°35 17°40 17°72 18°05 18°40 19°05 19°30 i9°eo 20°00 20°40 21°20 21°70 111222111 222 Rozpuszczalnosc (g/100 g rozpuszczalnika): DL D Metanol bezwodny (10°C) 31,8 13,1 Etanol bezwodny (10°C) 5,4 2,3 Etanol azeotrop (10°C) 18,4 4,2 Woda (5°C) 68,8 47,5 Pantonian guanidyny moze byc sporzadzony: badz przez podwójny rozklad pantonianu metalu i soli guanidyny na przyklad pantonianu baru lub wapnia, otrzymanego przez dzialanie odpowiednie¬ go wodorotlenku na lakton i siarczanu lub wegla¬ nu guanidyny, badz bezposrednio przez dzialanie guanidyny na lakton.Niezaleznie od zastosowanego wariantu, reakcje prowadzi sie zazwyczaj w srodowisku wodnym, w temperaturze zawartej pomiedzy 0° a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Sól moze byc e- wentualnie wydzielona badz przez odparowanie roztworu badz przez wytracenie za pomoca roz¬ puszczalnika takiego jak aceton.Sposób wytwarzania optycznie czynnego panto¬ nianu guanidyny wedlug wynalazku polega na tym, ze prowadzi sie krystalizacje nasyconego lub przesyconego roztworu racemicznego pantonianu guanidyny wzbogaconego w poszukiwany izomer optyczny i rozdziela sie otrzymane krysztaly. Na¬ stepnie mozna przeksztalcic czynny pantonian gu¬ anidyny w optycznie czynny pantolakton.Jako rozpuszczalnik mozna stosowac zwlaszcza alkohol zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, na przyklad etanol lub metanol, wode lub ich mie¬ szaniny.Ogólnie, stosuje sie roztwór zawierajacy 110 do 135% stopnia nasycenia DL — pantonianem guani¬ dyny, w wybranym rozpuszczalniku, w okreslonej temperaturze i pozadany izomer optyczny, na przyklad D-pantonian guanidyny, w ilosci doklad¬ nie równej polowie nadmiaru DL-pantonianu gua¬ nidyny powyzej stanu nasycenia. Roztwór uzysku¬ je sie przez ogrzewanie skladników do calkowite¬ go rozpuszczenia. Maksymalna temperatura ogrze¬ wania nie jest krytyczna, wystarczy by nie zacho¬ dzil w niej termiczny rozklad produktu.Po oziebieniu i zapoczatkowaniu krystalizacji . krysztalami tego samego izomeru optycznego, po¬ zadany izomer odbiera sie przez odsaczenie w mo¬ mencie gdy ilosc krystalicznej masy bedzie doklad¬ nie dwukrotnie wieksza od ilosci uzytej poczatko¬ wo.Wówczas w roztworze rozpuszcza sie ilosc race- matu odpowiadajaca ciezarowi oddzielonego kry¬ stalicznego izomeru, po czym zapoczatkowuje sie krystalizacje innego izomeru, odbiera krysztaly te¬ go izomeru itd. Korzystnie jedna krystalizacja po¬ zwala wyeliminowac racemat, który moze zanie¬ czyszczac krysztaly.Optycznie czyny pantonian guanidyny moze byc przeksztalcony w pantolakton znanymi sposobami zwlaszcza przez ogrzewania w srodowisku kwa¬ snym. Uwalniajaca sie w czasie reakcji guanidy¬ na moze byc uzyta powtórnie.L-pantolakton moze byc racemizowany w celu dostarczenia, po rozdzieleniu, nowej ilosci izomeru 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 D. Operacja ta jest opisana w literaturze i nie wchodzi w zakres wynalazku.Ponizsze przyklady, podane jako nieogranieza- jace, wskazuja jak wynalazek moze byc stosowa¬ ny w praktyce.Przyklad I — Wytwarzanie DL-pantonianu guanidyny.Do kolby okraglodennej wyposazonej w miesza¬ dlo wprowadza sie w atmosferze azotu 1580 cm* wodnego roztworu guanidyny o stezeniu 0,478 M (0,755 mola) i 104 g DL-pantolaktonu o czystosci 94,4% (0,755 mola). Po 5 minutach mieszania lak¬ ton ^rozpuszcza sie i pH osiaga wartosc 11,6.Ogrzewa sie w temperaturze 60°C w ciagu 20 minut i ponownie dodaje 2,45 g laktonu (0,018 mo¬ la), przy czym pH wynosi 9,7. Po utrzymywaniu temperatury 60°C w ciagu dalszych 30 minut za- teza sie pod zmniejszonym cisnieniem (10 do 15 mm Hg) w temperaturze 50°C do uzyskania cal¬ kowitego ciezaru 220 g. Wówczas dodaje sie przy mieszaniu 966 cm1 acetonu. Po ochlodzeniu i utrzy¬ mywaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 5°C a nastepnie w ciagu 15 godzin w temperaturze 0°C otrzymane krysztaly rozdziela sie przez odsacze¬ nie i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (10—15 mm Hg). Otrzymuje sie 139,3 g surowego DL-pantonianu guanidyny top¬ niejacego w temperaturze 129,7°C.Odparowanie roztworu macierzystego, a nastep¬ nie dodanie 9,1 cm8 wody a potem 173 cm8 aceto¬ nu pozwala na odzyskanie drugiej frakcji 14,45 g DL-pantonianu guanidyny topniejacego w tempe¬ raturze 126,1°C.Izomery D i L otrzymuje sie w sposób nastepu¬ jacy: Przyklad II — Rozdzielanie w roztworze me¬ tanolowym.Do kolby okraglodennej zaopatrzonej w miesza¬ dlo, zawierajacej 100 g bezwodnego metanolu do¬ daje sie 43,4 g DL-pantonianu guanidyny i 2,3 g D-pantonianu guanidyny. Ogrzewa sie w tempera¬ turze 45°C do calkowitego rozpuszczenia, po czym zatrzymuje mieszadlo, oziebia i utrzymuje w tem¬ peraturze 10°C przez 20 minut. Dodaje sie 100 mg krystalicznego D-pantonianu guanidyny i miesza powoli (50 obrótów/imdnute) w ciagu 1 godziny w temperaturze 10°C. Szybko odsacza sie, odwirowu¬ je i suszy na powietrzu w temperaturze 60°C.Otrzymuje sie 4,9 g D-pantonianu guanidyny.Md° = + 7,50° (c = 2, woda): czystosc optycz¬ na 99,4%.Do cieczy macierzystej dodaje sie 4,9 g DL-pan¬ tonianu guanidyny, ogrzewa w temperaturze 45°C do rozpuszczenia i powtarza poprzednie operacje, lecz zaszczepiajac za pomoca 100 mg krystaliczne¬ go' L-pantonianu guanidyny. Otrzymuje sie 5,0 g pantonianu guanidyny.M'd = — 7,25° (c = 2, woda): czystosc optycz¬ na 96V*.Przyklad III — Postepuje sie tak samo jak w przykladzie II, wychodzac z 613 g metanolu, 261 g DL-pantonianu i 24 g D-pantonianu. Obje-111 222 tosc przed zaszczepieniem (za pomoca 0,5 g kry¬ stalicznego D-pantonianu) wynosi 993 cm3.Prowadzi sie 74 kolejne krystalizacje dodajac kazdorazowo 46,6 g DL-pantonianu i doprowadza¬ jac objetosc do 993 cm3 za pomoca metanolu. O- trzymuje sie 1626,7 g L-pantonianu (czystosc op¬ tyczna 89%) i 1603,3 g D-pantonianu (czystosc op¬ tyczna 92%).Przyklad IV — Rozdzielanie w roztworze wodnym.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 2 1 wypo¬ sazonej w mieszadlo obrotowe o 160 abrotach/imi- nute wprowadza sie 748,6 g wody, 688,8 g DL-pan¬ tonianu guanidyny i 62,6 g D-pantoniamu guani¬ dyny, czyli lacznie 1500 g zajmujacyeh objetosc 1317 cm3.Ogrzewa sie w temperaturze 30°C przez 10 mi¬ nut, a nastepnie, przy calkowitym rozpuszczeniu zmniejsza sie szybkosc mieszania do 100 obrotów/ /minute i oziebia utrzymujac w 5° przez 20 minut.Zaszczepia sie przez dodanie 0,375 g D-pantonianu guanidyny i pozostawia do krystalizacji w tem¬ peraturze 5°C w ciagu 50 minut utrzymujac te sama szybkosc mieszania. Odwirowuje sie i suszy w przewietrzanej suszarce. Otrzymuje sie 124,9 g D-pantonianu guanidyny (wydajnosc: 95 g na litr roztworu). [cQd = + 22,5° (c = 2, metanol): czystosc op¬ tyczna 97,8%.Do cieczy macierzystej dodaje sie 125,2 g DL- -pantonianu guanidyny i doprowadza do 1500 g przez dodanie wody. Roztwór zawiera 689,4 g DL i 62,3 g L-pantonianu guanidyny. Powtarza sie po¬ przednia operacje lecz zaszczepiajac krysztaly L- -pantonianem guanidyny.Srednio 30 pelnych cykli (czyli 60 krystalizacji) prowadzonych w tych samych warunkach dalo ponizsze rezultaty: 10 15 20 25 30 35 for¬ ma D L ciezar doda¬ nego DL (g) 125,2 125,2 ciezar wydzielo¬ nego izo¬ meru (g) 123,8 123,5 (c = 2, metanol) +j22,4° -^22,5° czystosc optycz¬ na * %, 97,4 97,8 Przyklad V — Wytwarzanie D-pantolaktonu.W kolbie okraglodennej o pojemnosci 1 litra miesza sie w temperaturze 80°C w ciagu 30 minut 360 g (1,74 mola) D-pantonianu guanidyny otrzy¬ manego w przykladzie III, 305 cm3 6n kwasu siar¬ kowego (0,915 mola) i rozciencza woda do objetosci 700 cm3. Po ekstrakcji 700 cm3 dwuchloroetanu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 220 g (1,69 mola) D-pantolaktonu. [a]J = — 50° (c = 1, woda).Warstwa wodna zawiera guanidyne w formie siarczanu i moze byc uzyta, badz w postaci nie¬ zmienionej do reakcji z DL^pantonianem wapnia lub baru, badz wydzielona w postaci wolnej za¬ sady do reakcji z DL-pantolaktonem.Zastrzezenie patentowe .Sposób wytwarzania optycznie czynnego panto- nianu guanidyny, znamienny tym,' ze sporzadza sie w wodzie, w alkoholu zawierajacym 1—4 atomy wegla, lub w ich mieszaninie przesycony roztwór DL-pantonianu guanidyny wzbogacony w poszuki¬ wany izomer optyczny, a nastepnie prowadzi sie krystalizacje roztworu i oddziela krysztaly izome¬ ru optycznie czynnego. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe . Sposób wytwarzania optycznie czynnego panto- nianu guanidyny, znamienny tym,' ze sporzadza sie w wodzie, w alkoholu zawierajacym 1—4 atomy wegla, lub w ich mieszaninie przesycony roztwór DL-pantonianu guanidyny wzbogacony w poszuki¬ wany izomer optyczny, a nastepnie prowadzi sie krystalizacje roztworu i oddziela krysztaly izome¬ ru optycznie czynnego. PL PL