PL107707B1 - Sposob otrzymywania wodzianu hydrazydu n-tert-butyloksykarbonylo/-serylo-/-tyrozyny - Google Patents
Sposob otrzymywania wodzianu hydrazydu n-tert-butyloksykarbonylo/-serylo-/-tyrozyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL107707B1 PL107707B1 PL20427778A PL20427778A PL107707B1 PL 107707 B1 PL107707 B1 PL 107707B1 PL 20427778 A PL20427778 A PL 20427778A PL 20427778 A PL20427778 A PL 20427778A PL 107707 B1 PL107707 B1 PL 107707B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tert
- butyloxycarbonyl
- tyrosine
- methyl ester
- seryl
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 title 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000008553 L-tyrosines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008550 L-serines Chemical class 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 N-tert-butyloxycarbonyl-L-seryl L-tyrosine hydrazide hydrate Chemical compound 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-sery- lo-L-tyrozyny, przeznaczonego do otrzymywania peptydów, a w szczególnosci do otrzymywania hormonu adeno- kortykotropowego, luliberyny, ich fragmentów i analogów.Wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny otrzymuje sie w mysl najprostszej ogólnej metody otrzymywania hydrazydów kwasowych, a mianowicie przez dzialanie wodzianem hydrazyny na ester metylowy N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny. Dotychczas opisano dwa sposoby otrzymywania estru metylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny, stanowiacego substrat do otrzymywania wo¬ dzianu hydrazydu. Obydwa z nich w istocie swej polegaja na prowadzeniu reakcji syntezy wiazania peptydowego miedzy N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryria a estrem metylowym L-tyrozyny metoda azydkowa. Oznacza to, ze aktywnym czynnikiem acylujacym grupe aminowa estru metylowego L-tyrozyny jest azydek N-tert-butyloksy- karbonylo-L-seryny. Z powodu wielokierunkowej reaktywnosci azydków kwasowych powstaly ester metylowy N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny musi byc krystalizowany. Dopiero po operacji krystalizacji ester ten nadaje sie do reakcji hydrazynolizy przy pomocy wodzianu hydrazyny prowadzacej do wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny, zamiennie zwanego dalej w opisie takze produktem koncowym.Azydek N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny w obydwu sposobach otrzymuje sie z hydrazydu N-tert-butyloksy- karbonylo-L-seryny, otrzymanego z kolei z estru metylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny.Sposoby otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny róznia sie droga dochodzenia do estru metylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny. W sposobie pierwszym wychodzi sie z chlorowodorku estru metylowego L-seryny, przeprowadza go w ester metylowy L-seryny, a ten - w ester metylowy N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny. Sumaryczna wydajnosc wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksy- karbonylo-L-serylo-L-tyrozyny, wynosi w tym sposobie 29% w przeliczeniu na pierwsza pochodna serynowa uzyta w syntezie, tj. na chlorowodorek estru metylowego L-seryny. Produkt koncowy ma temperature topnienia 199-200°C z rozkladem W sposobie drugim wychodzi sie z N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny przeprowadza ja w celu oczyszcze¬ nia w sól dwucykloheksyloamoniowa, z tak otrzymanej soli uwalnia sie z powrotem N-tert-butyloksykarbony-2 107707 lo-L-seryne i estryfikuje ja dwuazometanem. Sumaryczna wydajnosc wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksy- karbonyloL-seryloL-tyrozyny wynosi w tym sposobie 30% w przeliczeniu na pierwsza pochodna serynowa uzyta w syntezie, tj.a N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryne. Produkt koncowy ma temperature topnienia 188—190°C z rozkladem i uzyty do otrzymywania peptydów daje w prostych procedurach wyzsze peptydy czyste prepara- tywnie weflug kryteriów powszechnie przyjetych w syntezach peptydów.Opisane sposoby otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-tyrozyny sa wie¬ loetapowe i wymagaja krystalizacji pólproduktów. Zuzywa to czas, energie, odczynniki i rozpuszczalniki.Ponadto wydajnosc produktu jest niska, rzedu 30%.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbony- lo-L-serylo-L-tyrozyny, prostszego do przeprowadzenia i wydajniejszego od sposobów znanych.Istota niniejszego wynalazku jest sposób otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbony- lo-L-serylo-L-tyrozyny z substratów wyjsciowych, którymi sa N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryna i ester metylowy L-tyrozyny. Sposób polega na tym, ze reakcje miedzy powyzszymi substratami przeprowadza sie w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu jako czynnika aktywujacego w srodowisku rozpuszczalnika orga¬ nicznego, a na powstaly surowy, niekrystalizowany ester metylowy dziala sie wodzianem hydrazyny (sche¬ mat 1). Stwierdzilismy, zev nieco wyzsze wydajnosci wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbony- lo-L-serylo-L-tyrozyny otrzymuje sie prowadzac reakcje miedzy N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryna aestrem metylowym L-tyrozyny w obecnosci ukladu aktywujacego skladajacego sie z dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1-hydroksybenzotriazolu (schemat 2).Korzystne okazalo sie otrzymywanie wodzianu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny sposobem wedlug wynalazku prowadzac proces otrzymywania estru N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny w czte- rowodorofuranie lub chlorku metylenu lub ich mieszaninach a proces hydrazynolizy w metanolu lub etanolu.Odmiana wynalazku jest stosowanie w miejsce estru metylowego L-tyrozyny chlorowodorku estru metylo¬ wego L-tyrozyny z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedowej aminy, jak np. trójetyloaminy lub N-metylo- morfoliny. Wynik koncowy jest identyczny jak w wynalazku, a postepowanie rózni sie tylko w poczatkowej fazie, gdzie w wynalazku dodaje sie ester metylowy L-tyrozyny, a w jego odmianie chlorowodorek estru z do¬ datkiem trzeciorzedowej aminy.Uzyskany sposobem wedlug wynalazku wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-sery- lo-L-tyrozyny ma wstanie surowym, bez krystalizacji temperature topnienia 191—194°C z rozkladem i badany metoda chromatografii cienkowarstwowej jest jednorodny w trzech ukladach rozpuszczalników. Jak stwierdzi¬ lismy, surowy produkt koncowy nadaje sie do otrzymywania peptydów, gdyz po przeprowadzeniu w azydek i przereagowaniu azydku ze skladnikiem aminowym wiazania peptydowego otrzymuje sie w prostej procedurze wyzsze peptydy czyste preparatywnie wedlug kryteriów powszechnie przyjetych w syntezach peptydów.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkt koncowy z wydajnoscia rzedu 60% w przeliczeniu na N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryne. Sposób wedlug wynalazku jest prosty, jednoetapowy, gdyz nie oczyszcza sie N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny przez przeprowadzenie jej w sól dwucykloheksyloamoniowa i ponowne jej uwolnienie z soli, nie krystalizuje sie estru metylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny i nie krystalizuje sie produktu koncowego, co oszczedza czas, energie, odczynniki i rozpuszczalniki.Wynalazek ilustruja przyklady.Przyklad I. 20,50 g (0,100 M) N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny i 19,52 g (0,100 M) estru metylo¬ wego L-tyrozyny rozpuszczono mieszajac w 150 ml czterowodorofuranu i 50 ml chlorku metylenu, roztwór ozie¬ biono do —10°C, dodano 21,62 g dwucykloheksylokarbodwuimidu (0,105 M) i reakcje prowadzono przez go¬ dzine w temperaturze zewnetrznego medium chlodzacego od —10°C do —5°C oraz 16 godzin w temperaturze 20°C. Odsaczono dwucyWoheksylomocznik, odparowano rozpuszczalniki na pompce wodnej, sucha pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu i odsaczono wytracona resztkowa ilosc dwucyWoheksylomocznika. Roz¬ twór octanowy ekstrahowano 5% roztworem kwasu siarkowego zawierajacym 150 g chlorku sodu w 11 roztworu.Ekstrakcje prowadzono do usuniecia estru metylowego L-tyrozyny (5 razy po 100 ml).Nastepnie roztwór octanowy ekstrahowano 100 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu zawierajacego 150 g chlorku sodu w 11 roztworu i na koniec 100 ml wody destylowanej, oziebionej do 1°C. Po wysuszeniu warstwy octanowej siarczanem sodu octan etylu usunieto poczatkowo na pompce wodnej, a nastepnie na pampie olejowej pod cisnieniem 6,666 • 102 Pa az do uzyskania stalej wagi. Pozostalosc rozpuszczono w 350 ml metanolu, kolbe umieszczono w lazni wodnej o temperaturze 1°C, mieszajac dodano 375 ml (0,750 M) wodzianu hydrazyny i mieszanie kontynuowano przy chlodzeniu w warunkach jak podano wyzej przez 0,5 godziny.Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawiono przez 14 godzin w temperaturze 20°C. Po tym czasie odsa¬ czono wytracony osad, przemyto go metanolem i ewakuowano w eksykatorze nad stezonym kwasem siarkowym107707 3 pod cisnieniem 6,666 • 102 Pa do uzyskania stalej wagi. Osad zawieszono w 100 ml dwumetyloformamidu i og¬ rzewano pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej o temperaturze 70°C przez 0,5 godziny. Po oziebieniu suspensji do temperatury 20°C osad odsaczono, przemyto 100 ml dwumetyloformamidu i wysuszono w temperaturze 20 C do stalej wagi. Otrzymano 23,6 g wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny, co stano¬ wi 59% wydajnosci w przeliczeniu na N-tert-butylooksykarbonylo-L-seryne. Zwiazek topnial w temperaturze 191-194°C z rozkladem i na 0,20 mm warstwie silikazelu byl chromatograficznie jednorodny w trzech ukla¬ dach rozpuszczalników. Wspólczynnik Rf w ukladzie chloroform : metanol = 9:1 wynosi 0,26; w ukladzie chlo¬ roform : metanol : kwas octowy = 9:1:0,5 wynosi 0,13, a w ukladzie chloroform : metanol : dioksan : stezony amoniak = 6:3,5:2,5:0,5 wynosi 0,66.Analiza dla wzoru Cx 7H2 6 N4 06 .H2 O (M = 400,42) obliczone C - 50,99% H7,04% N - 13,99% znalezione C - 51,30% H - 7,01% N- 13,89%.Przyklad II. 20,50 g (0,100 M) N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny, 19,52 g (0,100 M) estru metylo¬ wego L-tyrozyny i 16,20 g (0,100 M czystej substancji) 80% 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono mieszajac w 200 ml czterowodorofuranu, roztwór oziebiono do —10°C, dodano 21,62 g (0,105 M) dwucykloheksylokarbo- dwuimidu i reakcje prowadzono przez godzine w temperaturze zewnetrznego medium chlodzacego od —10°C do —5°C oraz przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Odsaczono dwucykloheksylomocznik, rozpuszczalnik odparo¬ wano na pompce wodnej, sucha pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu i odsaczono osad 1-hydroksy¬ benzotriazolu z resztkowa iloscia dwucykloheksylomocznika. Roztwór octanowy ekstrahowano 5% roztworem kwasu siarkowego, zawierajacym 150 g chlorku sodu w 11 roztworu. Ekstrakcje prowadzono do usuniecia estru metylowego L-tyrozyny (5 razy po 100 ml).Nastepnie roztwór octanowy ekstrahowano 5% roztworem wodoroweglanu sodu, zawierajacym 150 g chlorku sodu w 11 roztworu. Ekstrakcje prowadzono do usuniecia 1-hydroksybenzotriazolu (8 razy po 100 ml.) Po wysuszeniu warstwy octanowej siarczanem sodu octan etylu usunieto, poczatkowo na pompce wodnej, a nastepnie na pompie olejowej pod cisnieniem 6,666 • 102 Pa az do uzyskania stalej wagi. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 350 ml etanolu, kolbe umieszczono w lazni wodnej o temperaturze 1°C, mieszajac dodano 41,5 ml (0,830 M) wodzianu hydrazyny i mieszanie kontynuowano przy chlodzeniu w warunkach podanych wyzej przez 0,5 godziny.Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawiono przez 14 godzin w temperaturze 20°C. Odsaczono wytraco¬ ny osad, przemyto go etanolem i ewakuowano w eksykatorze nad stezonym kwasem siarkowym pod cisnieniem 6,666 • 102 Pa do uzyskania stalej wagi. Osad zawieszono w 100 ml dwumetyloformamidu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej o temperaturze 70°C przez 0,5 godziny. Po oziebieniu suspensji do tempera¬ tury 20°C osad odsaczono, przemyto 100 ml dwumetyloformamidu i wysuszono w temperaturze 20°C do stalej wagi. Otrzymano 25,20 g wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-tyrozyny, co stanowi 63% wydajnosci w przeliczeniu na N-tert-butyloksykarbonylo-1-seryne. Produkt mial identyczna charakterystyke jak otrzymany wedlug przykladu I.Przyklad III. 20,50 g (0,100 M) N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny, 23,16 g (0,100 M) chlorowo¬ dorku estru metylowego L-tyrozyny i 13,91 ml (0,100 M) trójetyloaminy mieszano w 150 ml czterowodorofu¬ ranu i 50 ml chlorku metylenu w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine reakcyjna oziebiono do —10°C, dodano 21,62 g (0,105 M) dwucykloheksylokarbodwuimidu i reakcje prowadzono godzine w temperaturze zewnetrznego medium chlodzacego od —10°C do —5°C oraz 16 godzin w temperaturze 20°C. Odsaczono dwucykloheksylo¬ mocznik i chlorowodorek trójetyloaminy, odparowano rozpuszczalniki na pompce wodnej, sucha pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu i odsaczono wytracona resztkowa ilosc dwucykloheksylomocznika i chloro¬ wodorku trójetyloaminy. Dalej postepowano identycznie jak w przykladzie I. Otrzymano produkt w ilosci iden¬ tycznej jak w przykladzie I i o identycznej charakterystyce.Przyklad IV. 20,50 g (0,100 M) N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryny, 23,16 g (0,100 M) chloro¬ wodorku estru metylowego L-tyrozyny, 11,03 ml (0,100 M) N-metylomorfoliny i 16,20 g (0,100 M czystej sub¬ stancji) 80% 1-hydroksybenzotriazolu mieszano w 200 ml czterowodorofuranu w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine reakcyjna oziebiono do -10°C, dodano 21,62 g (0,105 M) dwucykloheksylokarbodwuimidu i reakcje prowadzo¬ no godzine w temperaturze zewnetrznego medium chlodzacego od — 10°C do —5°C oraz przez 16 godzin w tem¬ peraturze 20°C. Odsaczono dwucykloheksylomocznik i chlorowodorek N-metylomorfoliny, rozpuszczalnik odpar rowano na pompce wodnej, sucha pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu i odsaczono osad dwucyklo¬ heksylomocznika, 1-hydroksybenzotriazolu i chlorowodorku N-metylomorfoliny. Dalej postepowano identycznie jak w przykladzie II. Otrzymano produkt w ilosci identycznej jak w przykladzie II i o identycznej charakterysty¬ ce.4 107707 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny z pochodnej L-seryny i estru metylowego L-tyrozyny lub jego chlorowodorku z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedo¬ wej aminy, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, ze reakcje miedzy pochodna L-serynowa, która jest N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryna a estrem metylowym L-tyrozyny lub jego chlorowo¬ dorkiem z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedowej aminy prowadzi sie w obecnosci dwucykloheksylo- karbodwuimidu w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, a powstaly surowy, niekrystalizowany ester metylo¬ wy N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny poddaje sie hydrazynolizie przez dzialanie wodzianu hydra¬ zyny w srodowisku rozpuszczalnika organicznego. 2. Sposób otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny z pochodnej Lseryny i estru metylowego L-tyrozyny lub jego chlorowodorku z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedo¬ wej aminy, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, ze reakcje miedzy pochodna L-seryny, która jest N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryna, i estrem metylowym L-tyrozyny lub jego chlorowo¬ dorkiem z dodatkiem trzeciorzedowej aminy prowadzi sie w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1-hy- droksybenzotriazolu, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, a powstaly, surowy niekrystalizowany ester metylowy N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny poddaje sie hydrazynolizie przez dzialanie wodzianu hydrazyny w srodowisku rozpuszczalnika organicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny t y m, ze wytwarzanie estru metylowego N-tert-buty- loksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny prowadzi sie w srodowisku czterowodorofuranu lub chlorku metylenu lub ich mieszanin, a otrzymywanie wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny w metanolu lub etanolu.(CH,)sC0C0-NHCHC0-0H ?C(=NC CHflH CHr O"0H —(CHjsC0C0-NHCHC0-NHCHC0-0CHt + C^NHC.Hj, CH20H CH,--0H (CH^COCO-NHCHCO-NHCHCO-OCH, ? NH2NH2 H,0 * CH,0H CH,--0H (CHjjCOCO-NHCHCO-NHCHCO-NHNH, • Hfl + CHf0H CH/DH CHl--0H SCHEMAT-1 (CHjiC0CONH(j;HC0-0H-C(=NCiH1I)1 *^ * H^-CH-CO-OCH,- CH,0H nQn-OH CH,- * (CHj,C0C0-NHCHCX)-NHCHC0-0CH,* C0(NHC,Hj1 ? ^5 CH£H CHr^-0H NCN-0H (CHj.COCO-NHCHCO-NHCHCO-OCH, ? NH,NH, H.0 ? CH,0H CH- -0H (CHj,C0C0-NHCHC0-NHCHC0NHNH, • H.0 ? CH.PH CH^H CH,-<£5-0H 5CHEMAT-2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny z pochodnej L-seryny i estru metylowego L-tyrozyny lub jego chlorowodorku z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedo¬ wej aminy, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, ze reakcje miedzy pochodna L-serynowa, która jest N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryna a estrem metylowym L-tyrozyny lub jego chlorowo¬ dorkiem z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedowej aminy prowadzi sie w obecnosci dwucykloheksylo- karbodwuimidu w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, a powstaly surowy, niekrystalizowany ester metylo¬ wy N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny poddaje sie hydrazynolizie przez dzialanie wodzianu hydra¬ zyny w srodowisku rozpuszczalnika organicznego.
- 2. Sposób otrzymywania wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny z pochodnej Lseryny i estru metylowego L-tyrozyny lub jego chlorowodorku z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedo¬ wej aminy, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, ze reakcje miedzy pochodna L-seryny, która jest N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryna, i estrem metylowym L-tyrozyny lub jego chlorowo¬ dorkiem z dodatkiem trzeciorzedowej aminy prowadzi sie w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1-hy- droksybenzotriazolu, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, a powstaly, surowy niekrystalizowany ester metylowy N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny poddaje sie hydrazynolizie przez dzialanie wodzianu hydrazyny w srodowisku rozpuszczalnika organicznego.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny t y m, ze wytwarzanie estru metylowego N-tert-buty- loksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny prowadzi sie w srodowisku czterowodorofuranu lub chlorku metylenu lub ich mieszanin, a otrzymywanie wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny w metanolu lub etanolu. (CH,)sC0C0-NHCHC0-0H ?C(=NC CHflH CHr O"0H —(CHjsC0C0-NHCHC0-NHCHC0-0CHt + C^NHC.Hj, CH20H CH,--0H (CH^COCO-NHCHCO-NHCHCO-OCH, ? NH2NH2 H,0 * CH,0H CH,--0H (CHjjCOCO-NHCHCO-NHCHCO-NHNH, • Hfl + CHf0H CH/DH CHl--0H SCHEMAT-1 (CHjiC0CONH(j;HC0-0H-C(=NCiH1I)1 *^ * H^-CH-CO-OCH,- CH,0H nQn-OH CH,- * (CHj,C0C0-NHCHCX)-NHCHC0-0CH,* C0(NHC,Hj1 ? ^5 CH£H CHr^-0H NCN-0H (CHj.COCO-NHCHCO-NHCHCO-OCH, ? NH,NH, H.0 ? CH,0H CH- -0H (CHj,C0C0-NHCHC0-NHCHC0NHNH, • H.0 ? CH.PH CH^H CH,-<£5-0H 5CHEMAT-2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL20427778A PL107707B1 (pl) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | Sposob otrzymywania wodzianu hydrazydu n-tert-butyloksykarbonylo/-serylo-/-tyrozyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL20427778A PL107707B1 (pl) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | Sposob otrzymywania wodzianu hydrazydu n-tert-butyloksykarbonylo/-serylo-/-tyrozyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL204277A1 PL204277A1 (pl) | 1979-03-12 |
| PL107707B1 true PL107707B1 (pl) | 1980-02-29 |
Family
ID=19987266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL20427778A PL107707B1 (pl) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | Sposob otrzymywania wodzianu hydrazydu n-tert-butyloksykarbonylo/-serylo-/-tyrozyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL107707B1 (pl) |
-
1978
- 1978-01-27 PL PL20427778A patent/PL107707B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL204277A1 (pl) | 1979-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bodanszky et al. | A method of synthesis of long peptide chains using a synthesis of oxytocin as an example | |
| SU1405705A3 (ru) | Способ получени 7-хлор-деоксилинкомицина в виде его гидрохлорида | |
| JPH0859687A (ja) | Ｎ４−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を製造する方法 | |
| CN116897149A (zh) | 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 | |
| SU625612A3 (ru) | Способ получени эрголиновых соединений или их солей | |
| JPS6247196B2 (pl) | ||
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| PL107707B1 (pl) | Sposob otrzymywania wodzianu hydrazydu n-tert-butyloksykarbonylo/-serylo-/-tyrozyny | |
| US3876624A (en) | P-glu' his' n' ala' nh' 2 'and intermediates | |
| Coutsogeorgopoulos et al. | On β-D-Glucosylamides of L-Amino Acids and of Nicotinic Acid | |
| RU2120444C1 (ru) | Способ получения изепамицина и промежуточные соединения | |
| US3737443A (en) | Omega-guanidino acid amide derivatives and manufacturing the same | |
| US4005090A (en) | 8-(β-AMINOETHYL)ERGOLINES-I | |
| US3280098A (en) | Process of producing peptides and products obtained thereby | |
| US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
| US4043994A (en) | New pentapeptides and methods for their production | |
| CA1286318C (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
| EP0232027A2 (en) | N-carboxyalkyl compounds | |
| KR20010086449A (ko) | 리토나비르의 합성 방법 | |
| SU701540A3 (ru) | Способ получени производных тиазолинил-кетобензимидазола | |
| FR2494699A1 (fr) | Procedes pour la preparation de derives de 16a-hydroxy-17a-aminopregnane, utilisables pour la synthese d'oxazolines, et substances obtenues par ces procedes | |
| Suwiński et al. | Synthesis of 2‐methyl‐4 (5)‐nitro [15N1 (3)] imidazole from 2‐methyl‐4 (5)‐nitroimidazole | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid |