Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków tiazolowych, a mianowicie 1-al- kiloamino-3-/5-karbocykloalkiloaminokarbonylotia-_ zolik-2^ciksy/-piropamolu-2 oraz dch farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, uzy¬ tecznych w leczeniu chorób serca i nadcisnienia u ssaków.Zwiazkiem stosowanym czesto obecnie w Sta¬ nach Zjedn. Ameryki do leczenia arytmii serca jest propranolol, czyli l-/izopropyloamino/-3-/l-na- ftyloksy/-propanol-2. Terapeutyczne dzialanie tego zwiazku polega na blokowaniu miejsc /?-adrener- gicznych receptorów serca i jest ogólnym ^-adro- nergicznym srodkiem blokujacym wszystkie miej¬ sca ^-adrenergicznych receptorów, zarówno w plu¬ cach jak i w sercu. Prcpranolol jest przeciwwska¬ zany dla pacjentów cierpiacych na astme lub chro¬ niczne, czopujace choroby pluc, gdyz obserwuje sie u tych pacjentów wzrost oporu przeplywu powie¬ trza i zwezenie oskrzeli. W opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 3897441 opisano 3-/5-podstawio- ne-aminokarbonylotiazolilo-2-oksy/-/propanolo-2/l- -aminy, wykazujace ^-adrenergiczne dzialanie blo¬ kujace i selektywnosc sercowa.Stwierdzono, ze nowe pochodne tej klasy zwiaz¬ ków wykazuja nieoczekiwanie wyzsze dzialanie /?- -blokujace i/lub selektywnosc sercowa i/lub obni¬ zona depresje sercowa. Nowe zwiazki sa zwlaszcza korzystne w leczeniu lub lagodzeniu angina pecto- 10 15 20 ris i niemiarowosci serca, a ponadto dzieki selek¬ tywnemu dzialaniu moga byc stosoiwarie u pacjen¬ tów chorych na astme i chroniczne, czopujace cno* roby pluc.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe1 zwiazki maja wzór ogólny 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R1 oznacza rodnik karbocykliczny, taki jak rodnik bicyklo[3,l,0]heksylowy, bky- klof2,Z,llheptylowy, adamantylowy, 4-metylobicy- klo[2,2,2]oktylowy-l, przy czym polaczenie z gru¬ pa (CH2)n moze nastapic przez kazdy atom rodnika bicyklo[3,l,0]heksylowego, bicyklo(2,2,l]heptylowego i adamantylowego oraz w pozycji 1 rodnika bicy- klo[2,2,2]oktylowego, a R2 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy.Zakres wynalazku obejmuje równiez sposób wy¬ twarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli po¬ wyzszych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze od¬ powiedni 3-/5-podstawiony-tiazolilo-2-oksy/-l,2-epo- ksypropan poddaje sie reakcji z alkiloamina posia¬ dajaca zadany podstawnik R2.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc w postaci stalej lub cieklej, zawierajacej je¬ den lub wiecej zwiazków aktywnych, w polaczeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi roztworami, np, woda sterylna lub stalymi dodatkami do leków,.Powyzsze zwiazki maja asymetryczny atom we- 106 894§ 166 344 gia i wystepuja w postaci izomerów optycznych.Postaci endo i egzo podstawnika R1 sa izome¬ ryczne i gdy poszczególny podstawnik R1 jest rów¬ niez asymetryczny, np. egzo lub endobicyklo[3,l,0]- heksyl-2, zwiazki wystepuja jako nastepne izomery optyczne. Powyzszy wzór przedstawia zarówno po¬ jedyncze enancjomery i diastereoizomery, jak rów¬ niez ich mieszaniny, a zakresem wynalazku objety jest sposób wytwarzania pojedynczych izomerów i ich mieszanin.Ponizej wyjasniono znaczenie uzywanych w opi¬ sie definicji i okreslen, chyba, ze w tekscie zazna¬ czono inaczej.Okreslenie nizszy rodnik alkilowy oznacza rodni¬ ki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajace 1—6 atomów wegla, takie jak pierwszorzedowe, drugorzedowe i trzeciorzedowe rodniki alkilowe. Przykladami nizszych rodników alkilowych sa rodniki metylowy, etylowy, n-propy- lowy, izopropylowy,. n-butylowy, Illrz.-butylowy, n-heksylowy i podobne.Okreslenie grupa alkiloaminowa oznacza grupe 0 wzorze R'HN—, w którym R' oznacza rodnik al¬ kilowy, a okreslenie nizsza grupa alkiloaminowa o- znacza grupe, w której R' jest nizszym rodnikiem alkilowym.Okreslenie grupa aminokarbonyiowa lub karba- mylowa oznacza grupe o wzorze H2NCO—. Okre¬ slenie podstawiona grupa alkiloaminokarbonylowa lub podstawiona grupa alkilokarbamylowa oznacza grupe o wzorze R1{CH2)nNHCO—, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Przykladami podstawio¬ nych grup alkiloaminokarbonylowych lub alkilo- karbamylowych sa grupyv 2-/endobicyklo[3,l,0]hek- sylo-6/etyloaminokarbonylowa lub 2<-/endobicy- klo[3,l,0Jheiksylo-6/etylokarbamylowa, 4-/adamanty- la-l/-n-butyloaminokarbonylowa lub 4-/adamanty- lo-l/-n-butylokarbamylowa i podobne.Okreslenie rodnik bicyklo(3,l,0]heksylowy ozna¬ cza i obejmuje nastepujace rodniki, w których wolna wartosciowosc oznacza miejsce przylaczenia do grupy —(CH2)nNHCO— we wzorze 1. Sa to rod¬ niki: egzobicyklo[3,l,0]heksylowy-6 o wzorze 4, en- dobicyklo[3,l,0Jheksylowy-6 o wzorze 5, egzobicy- klo[3,l,0]heksylowy-3 o wzorze 6, endobicy- klo[3,l,0]heksylowy-3 o wzorze 7, egzobicy- klo[3,l,0]heksylowy-2 o wzorze 8, endobicy- klo[3,l,0]heksylowy-2 o wzorze 9, bicyklo[3,l,0]he- ksylowy-1 o wzorze 10, przy czym rodniki o wzo- . rach 8, 9 i 10 maja asymetryczny atom wegla.Okreslenie rodnik bicyklo[2,2,l]heptylowy ozna¬ cza i obejmuje nastepujace rodniki, w których wolna wartosciowosc oznacza miejsce przylaczenia do grupy —(CH2)nNHCO— we wzorze 1. Sa to rod¬ niki: bicyklo[2,2,l]heptylowy-l o wzorze 11, bicy- klcf2,2,l]heptylowy-7 o wzorze 12, egzobicy- klo[2,2,l]heptylowy-2 o wzorze 13, endobicy- klo{2,2,l]heptylowy-2 o wzorze 14, przy czym rod¬ niki o wzorach 13 i 14 maja asymetryczny atom wegla.Okreslenie rodnik 4-metylobicyklo[2,2,2]oktylo- wy-1 oznacza rodnik o wzorze 15, w którym wol¬ na wartosciowosc oznacza miejsce przylaczenia do grupy —(CH2)nNHCO— we wzorze 1. 10 15 20 20 30 45 50 55 60 65 Okreslenie rodnik adamantylowy obejmuje rod¬ niki o wzorach 16 (adamantylowy-2) i 17 (ada- mantylowy-1). Wolna wartosciowosc oznacza miej¬ sce przylaczenia do grupy —(CH2)n—NHCO— we wzorze 1.Farmaceutycznie dopuszczalne sole sa solami ad- dycyjnymi-wodór-anion, które nie zmieniaja wla¬ sciwosci farmaceutycznych zwiazków. Sole addy¬ cyjne zawierajace anion nieorganiczny obejmuja takie aniony jak chlorki, bromki, jodki, siarczany, fosforany, azotany i podobne. Sole zawierajace a- nion organiczny obejmuja takie aniony jak octany, benzoesany, mleczany, pikryniany, propioniany maslany, waleriany, winiany, maleiniany, fumara- ny, cytryniany, bursztyniany, tosylany, askorbinia- ny, nikotyniany, adypiniany, glikoniany i podob¬ ne.Typowymi przykladami zwiazków o wzorze 1 i ich soli sa np. zwiazki zilustrowane w przykladach XXXVIII—XLI oraz V. Korzystnymi podstawnika¬ mi R1 sa rodniki endobicyklo[3,l,0]-heksylowy-6, endobicyklo[3,l,0]heksylowy-3, bicyfclo[2,2,l]hepty-. lowy-7 i adamantylowy-2. Korzystnymi podstawni¬ kami R2 sa rodniki izopropylowy i III-rz.butylowy, zwlaszcza izopropylowy. Symbol n oznacza ko¬ rzystnie liczbe 2, a wiec rodnik etylowy. Zwlaszcza korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace zwiazki: l-izopropyloamino-3-/5-/-2-/endobicyklo[3,l,0]hek- sylo/etyloaminokarbonylo/tiazolilo-2-oksy/npropa- nol-2, temperatura topnienia 84—85°C, l-III-rz.butyloamino-3-/5-{2-/endobicyklo[3,l,0]he- ksylo/etyloaminokarbonylo}tiazolilo-2oksy/propa- nol-2, temperatura topnienia 111—113°C, l-III-rz.butyloamino-3-[5-t2-/bicyklo(2,2,l]heptylo- -7/etyloamiinokarbonylo]tiazolilo-2-oksy/propanol-2, który w postaci chlorowodorku ma temperature topnienia 161—166°C.Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami sa sole addycyjne wodór- bromek, siarczan, mleczan, winian, bursztynian, a zwlaszcza chlorek i maleinian. Tak wiec korzystnymi solami o wzo¬ rach 1 sa sole zawierajace korzystny anion, a zwlaszcza korzystnymi solami sa sole korzystnych zwiazków zwlaszcza chlorowodorki i maleiniany.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w sposób opi¬ sany w opisie patentowym St. Zje;dn. Ameryki nr 3 897 441, z odpowiednich, podstawionych w pozycji 5 pochodnych 2-bromo lub 2-chlorotiazolowych, Te zwiazki wyjsciowe wytwarza sie w sposób opi¬ sany ponizej w syntezie 3, z 2-bromo-5-karboksy- tiazolu lub 2-chloro-5-karboksytiazolu.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie ponadto do¬ godnie w sposób przedstawiony na schemacie L Najpierw wytwarza sie przejsciowy zwiazek epo¬ ksydowy o wzorze 2, a nastepnie poddaje go re¬ akcji z odpowiednia alkiloamina i otrzymuje zwia¬ zek o wzorze 1. We wzorze wystepujacym w sche¬ macie 1 X oznacza chlor, brom, grupe —SOR3 lub —S02R3, w których R8 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, fenylowy lub benzylowy, a R1, n i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w sposób nastepujacy: Zwiazek o wzorze 3, w którym R1, n i X majas iM 894 wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z anio¬ nem giicydowym, w obojetnym organicznym roz¬ puszczalniku. Korzystnie najpierw poddaje sie re¬ akcji glicyd z wodorkiem metalu alkalicznego w^ celu wytworzenia anionu glicydowe^o. Te wstep¬ na reakcje prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze od —30 do 30°C, korzystnie od —10 do 5°C w cia¬ gu okolo 1 minuty do l godziny, korzystnie 5—20 minut. Zwiazek o wzorze 3 rozpuszciza sie w obojet¬ nym organicznym.rozpuszczalniku i poddaje reak¬ cji z utworzona poprzednio mieszanina zawieraja¬ ca anion glicydowy. Reakcje prowadzi sie z-azwy-v czaj w temperaturze od —30 do 25°C, korzystnie od —10 do 0°C, w ciagu okolo 1 minuty do 1 go¬ dziny, korzystnie 10—30 minut. Zazwyczaj stosuje sie stosunek molowy wodorku metalu alkaliczne¬ go i glicydu 1—5, korzystnie 1—1,3, a stosunek mo¬ lowy zwiazku o wzorze 3 do glicydu w granicach 1—5, korzystnie 1—1,3.Jako wodorki metalu alkalicznego stosuje sie np. wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek litu i podobne. Jako obojetny rozpuszczalni/k organiczny stosuje sie np. czterowodorofuran, eter dwuetylo- wy, dioksan, dwumetoksyetan, dwumetyloformamid i podobne oraz ich mieszaniny. Obydwie powyzsze reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych, korzystnie w atmosferze gazu obojetnego np. azo¬ tu.Produkt o wzorze 2 korzystnie wyodrebnia sie przed nastepnym etapem reakcji. Wyodrebnienie przeprowadza sie znanymi metodami, takimi jak wytracanie woda, ekstrakcja, krystalizacja lub chromatografia. Ziwiazak o wzorze 2 poddaje sie nastepnie reskcji z monoalkiloamina majaca za¬ dany podstawnik alkilowy, w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze od —10 do 100°C, korzystnie 10^25°C, w ciagu 1—48 godzin, korzystnie 5—18 godzin przy stosunku molowym alkiloaminy do zwiazku o wzo¬ rze 2 wynoszacym 1—30, korzystnie 1—10. Jako al- kiloaminy stosuje sie np. metyloamine, etyloamine, izopropyloamine, Illrz.butyloamine, n-pentyloami- ne, 4-metylopentyloamine i podobne. Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie np. metanol, etanol, monoglim, aceton i podobne oraz ich mie¬ szaniny.Wytworzony produkt o wzorze 1 wydziela sie i izoluje znanymi metodami, takimi jak odparowa¬ nie, krystalizacja, chromatografia, chromatografia cienkowarstwowa itp., opisane ponizej w przykla¬ dach.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3, w których X o- znacza grupy —SOR8 i —S02R8 wytwarza sie w sposób opisany ponizej w przykladach I—XXXVII lub oczywistymi modyfikacjami tych sposobów, np. prizez zastapienie reagentu takiego jak merkaptan metylu lub benzylu przez merkaptan etylu w przy¬ kladzie XXV.Poszczególne diastereomery i izomery optyczne otrzymuje sie znanymi metodami rozdzielania i o- czyszczania w przypadku diastereomerów albo zna¬ nymi metodami rozdzielania izomerów optycznych, np. poddajac reakcji mieszanine izomerów optycz- 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 nych z optycznie czynnym kwasem a nastepnie rozdzielajac znanymi metodami, np. na drodze kry¬ stalizacja otrzymana mieszanine optycznych soli zwiazków o wzorze 1 na odpowiednie (+) lub (—) sole optyczne.Poszczególne izomery optyczne lub, w pewnych przypadkach, wzbogacana w jeden z izomerów mieszanine zwiazków o wzorze 1 mozna równiez wytwarzac przez zastosowanie odpowiednich (+) lub (—) optycznie czynnych izomerów acetonidu gliceryny w reakcji z 2-bromo, 2-chloro, 2-etylosul- finylo lub * 2-etylosulfonylo-podstawionymi w po¬ zycji 5, tiazolami, majacymi zadany podstawnik w pozycji 5, zgodnie z opisem patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 897 441. Gdy otrzymuje stie wzboga¬ cona mieszanine izomerów, rozdziela sie ja znany¬ mi metodami.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o Wzorze 1 wytwarza sie przez ostrozne zobojetnienie czesci 1-alikiloaminopiropa- nowej za pomoca zadanego kwasu, w temperaturze 0—100°C. Inne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne mozna nastepnie wytwarzac przez wy¬ miane anionu za pomoca zywicy jonowymiennej, sole trudniej rozpuszczalne mozna wytwarzac z la¬ twiej rozpuszczalnych przez podwójny rozklad lub w reakcji soli, addycyjnej jednego kwasu z innym kwasem, który uwalnia kwasowy skladnik wyjscio¬ wy soli addycyjnej. ¦ ¦ -¦ Innym waznym etapem sposobu wedlug wyna¬ lazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 jest kon¬ wersja soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze 1, w odpowiednie wolne zasady, za pomoca nieorganicznej lub organicznej; zasady. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C, w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, stosujac ste- chiometryczna ilosc organicznej lub nieorganicznej zasady, wystarczajaca do zobojetnienia soli ad¬ dycyjnej z kwasem i uwolnienia wolnej zasady o wzorze 1. Jako zasady nieorganiczne stosuje sie wodorotlenki, weglany, alkoholany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych albo amoniaku.Jako zasady organiczne stosuje sie pierwszo-, dru¬ go- lub trzeciorzedowe aminy, takie jak dw\imety- loamina, dwuetyloamina lub trójetyloamina. Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie nizsze alkoho¬ le, wode, nizsze estry alkilowe nizszych kwasów al- kanokarboksylowych, nizsze etery alkilowe i niz¬ sze ketony alifatyczne.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki sa uzyteczne w leczeniu i lagodzeniu niepra¬ widlowosci sercom o-naczyniowych u ssaków. Tera¬ peutyczne dzialanie tych zwiazków polega na se¬ lektywnym blokowaniu miejsc ^-atfrenergicznych receptorów serca, a ponadto z uwagi na selektyw¬ nosc sercowa, mo*a byc one stosowane u pacjen¬ tów cierpiacych na astme i chroniczne, czopujace choroby pluc. Nowe zwiazki sa zwlaszcza uzyteczne w leczeniu lub lagodzeniu niemiarowosci serca, an¬ gina pectoris, przerostowego zwezenia aorty, pheo-. chromocytoma, nadczynnosci gruczolu tarczowego, syndromów hiperkinetycznych, czwórobjawu Fallo- ta, dwudzielnego zwezenia z czestoskurczem, ogól¬ nych stanów niedokrwistosci i nadcisnienia zwia-\ mm * zahego z pojemnoscia minutowa serca zwiekszona z powodu nadczynnosci adrenergicznej.Zwiazki sa aktywne zarówno w leczeniu lub la¬ godzeniu ostrych ataków wymienionych chorób serca, jak tez moga byc podawane profilaktycznie W celu zapobiegania lub zmniejszania czestotliwo¬ sci tych ataków. Dzialanie profilaktyczne jest zwlaszcza pozadane przy angina pectoris, gdyz o- becnie powszechnie uzywane leki np. nitrogliceryna nie wykazuja dzialania profilaktycznego. Dodatko¬ we informacje na temat stosowania, dzialania i o- znaczania srodków ./^-blokujacych mozna znalezc w literaturze, np. Dotlery i inni, Clinical Pharma- cology and Therapeutics, t. 10, nr 6, str. 765—797 oraz cytowane tam odnosniki.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki moga byc równiez stosowane do leczenia nadcis¬ nienia ii ssaków.Zwiazki podaje sie w znany sposób, zarówno przy leczeniu chorób serca jak i nadcisnienia, w dawkach 0,01—5 mg na kg wagi ciala. Dokladna wielkosc dawki zalezy oczywiscie od sposobu poda¬ wania, stanu leczonego i organizmu. Gdy zwiazki stosuje sie do leczenia takich stanów serca jak niemiarowosci, to podaje sie je doustnie lub do¬ zylnie. Gdy zwiazki stosuje sie do leczenia nadcis¬ nienia lub takich chorób serca jak angina pecto¬ ris, podaje sie je zazwyczaj doustnie.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki podaje Me. w róznych postaciach dawek, same lub w polaczeniu z innymi lekami, w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych do podawania doustne¬ go lub pozajelitowego. Preparaty farmaceutyczne zasadniczo zawieraja zwiazki aktywne i farmaceu¬ tyczny nosnik. Nowe zwiazki zazwyczaj podaje sit; w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Ja¬ ko nosnik stosuje sie substancje stale lub ciekle, w których zwiazek aktywny rozpuszcza sie, dys•• perguje lub zawiesza i moze on ewentualnie zawie¬ rac niewielkie ilosci srodków konserwujacych i/lub buforów pH. Stosowanym srodkiem konserwuja¬ cym jest np, alkohol benzylowy. Jako srodki bu¬ forujace stosuje sie np. octan sodu, farmaceutycz¬ ne sole fosforowe itp.Preparaty ciekle wytwarza sie np. w postaci roztworów, emulsji, zawiesin, syropów lub eliksi¬ rów i moga one ewentualnie zawierac niewielkie ilosci srodków konserwujacych i/kib buforujacych, a ponadto korzystnie zawieraja skladnik terapeu¬ tyczny w dogodnym stezeniu dawki jednostkowej.Preparaty stale maja postac tabletek, proszków, kapsulek, pigulek itp., korzystnie w postaci dawki jednostkowej do prostego podawania. Jako stale nosniki stosuje sie farmaceutyczne postacie skro- bii, laktoze, sacharyne sodowa, kwasny siarczan sodu itp. - _ ,Opierajac sie na badaniach pokrewnych zwiaz¬ ków, nalezy równiez przewidziec miejscowe dzia¬ lanie znieczulajace nowych zwiazków. W takich przypadkach zwiazki stosuje sie miejscowo, * sród- skórnie lub podskórnie..Ponizsze testy ilustruja wlasciwosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku..Test I ilustruje biologiczne, sercowo-naczyniowe w 20 25 35 40 49 50 55 60 05 dzialanie zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku, w porównaniu ze znanym /ff-acUe- nergicznym srodkiem blokujacym propranololem, czyli l-izopropyloamino-3-/naftylo-l-oksy/-propa- nolem-2.Test I. Psy laboratoryjne obydwu plci o wadze 7,6—14 kg uspiono dozylnie za pomoca 30 mg/kg pentobarbitalu sodu, uzupelnionego dodatkowo 5 mg/kg/godzine. Kazde zwierze oddychalo powie¬ trzem otoczenia za pomoca aparatu do oddycha¬ nia. Sile skurczu prawej komory notowano za po¬ moca wskaznika przyszytego do wolnej scianki prawej komory, ogólnoustrojowe cisnienie krwi no¬ towano na wyjsciu za pomoca rurki z arterii udo¬ wej, cisnienie tchawicze notowano za pomoca prze¬ twornika cisnienia zylnego, przymocowanego do zglebnika dotchawiczego przez rurke. Dane zapi¬ sywano za pomoca fizjologicznego przyrzadu reje¬ strujacego.Leki podano dozylnie przez rurke do zyly udo¬ wej. Podawano dawki 0,09 /ig/kg i 0,5 /Jg/kg ogól¬ nego jsrodka ^-stymulujacego dwuwodzianu siar¬ czanu (±) -izoproterenolu w ciagu okresu kontrol¬ nego, odpowiednio po 10 i 20 minutach, a nastep¬ nie uzupelniano kazda dawke badanym srodkiem /^-blokujacym. W 30—40 sekund po kazdej dawce 0,09 /Jg/kg izoproterenolu podawano 0,5—2,5 /ug/kg histaminy, powodujacej zwiekszenie cisnienia tcha- wiczego o 10—20 mm H20. Podano 4—6 nastepuja¬ cych dawek badanego srodka /^-blokujacego: 0,01; 0,0316; 0,1; 0,316; 1,0 i 3,16 albo 0,0316; 0,1; 0,316, 1,0 i 3,16 albo 0,1; 0,316, 1,0 i 316 mg/kg. Podane dawki dzielono na 45-mdnutowe przedzialy. Bada¬ no jeden zwiazek /^-blokujacy na jednym psie.Dawki obliczano dla wolnych zasad a nie dla soli.Za pomoca programu komputerowego oznaczano kumulujace sie dawki kazdego z badanych zwiaz¬ ków, powodujace 50^/c zahamowanie zwiekszenia sily serca przy 0,5 /*g/kg izoproterenolu (ED50DF), kumulujace sie dawki kazdego zwiazku, powoduja¬ ce 20V« zahamowania ochrony izoproterenolowej (0,09 /^g/kg) wzorcowego zwiekszenia cisnienia tchawiczego wywolanego histamina (ED2qTP) oraz skumulowane dawki kazdego zwiazku, powodujace 20V« zahamowania, obnizenia cisnienia rozkurczo¬ wego krwi wywolanego dawka 0,09 jug/kg izoprote¬ renolu (ED20DBP). Dla kazdego badanego zwiazku /^-blokujacego obliczono stosunki selektywnosci, wskazujace selektywnosc sercowa. Dla obliczenia selektywnosci sercowej wzgledem selektywnosci plucnej, dzielono ED2oTP przez ED50CF; natomiast dla obliczenia selektywnosci sercowej wzgledem selektywnosci naczyniowej ED2qDBP dzielono przez ED50CF, Przy obliczeniu stosunków selektywnosci dla /^-receptorów sercowych przeciw plucnym i /?- -receptorów sercowych przeciw naczyniowym, wy¬ odrebniano zwiekszenie sily skurczu na izoprotere- nol gdyz zmienia sie ono mniej niz zwiekszenie w kategorii serca. Zamiast dawki powodujacej 50% zahamowania wybrano dawki pqwodujace 20°/o zahamowania ochrony izoproterenolowej (0,09 fig/ /kg) wzorcowego wzrestu histaminy w cisnieniu tchawiczym (ED2qTP) i dawki powodujace 20Vo108 894 9 10 zahamowania zmniejszenia cisnienia rozkurczowego krwi wywolanego dawka 0,09 ug/kg izoproterenolu (ED20/DBP), gdyz osiagniecie 50*/o zahamowania nie jest mozliwe przy podawaniu dawek stosowa¬ nych w tych badaniach. Stosunek selektywnosci wiekszej niz 1 wskazuje selektywnosc dla serco¬ wego /?-receptoru, zas stosunek mniejszy niz 1 wskazuje selektywnosc dla plucnego lub naczynio¬ wego ^-receptoru.Wyniki powyzszego eksperymentu zestawiono w tablicy I. Przy interpretacji wyników nalezy zau¬ wazyc, ze nizsze ED50CF oznacza wyzsza aktywnosc blokujaca sercowe ^-receptory zwiazków. Wieksze ED20TP i wieksze ED2oDBP oznacza, ze dla zwiaz¬ ku" trudniej jest wywolac blokowanie jff-recepto* rów plucnych i naczyniowych. Wiekszy stosunek selektywnosci oznacza dla zwiazku latwiejsze zaha¬ mowanie sercowych ^-receptorów w porównaniu z ^-receptorami plucnymi i naczyniowymi.Identyfikacja zwiazków w tablicy I.Litera •kodowa A B C D E - Zwiazek 1-III-rz.butyloamino-3-{5-/2-[ada- mantylo-l]etyloaminokarbonylo/tia- zolilo-2^oksy]propanol-2 l-III-rz.butyloamino-3-/5-(2-/4-me- tylobicyklo(2,2,2]-oktylo-l/etyloami- nokarbonylo]tiazolilo-2-oksy/-pro- panol-2, l-III-rz.butyloamino-3-/5H;2-/bicy- klc[2,2, l]oktylo-l/etyloaminokarbo- nylo]tiazolilo-2-oksy/^propanol-2, l-III-rz.butyloamino-3-/5-[2-/endo- bicyklo[3,l,0]heksylo-6/etyloamino- karbonylo]tiazolilo-2-oksy/-propa- nol-2, l-izopropyloamino-3-/5-[2-/endobi- cyklo[3,l,0]heksylo-6/etyloaminokar- bonylo]tiazoliIo-2-oksy/-propanol-2 1 10 15 35 40 45 Test II. Okreslono toksycznosc (tj. LD50) zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z wzorcowym propranololem. W BO tym celu badano 4—6 grup samców myszy (ICR — Simonson), skladajace sie zazwyczaj z 6—8 myszy o wadze 18—24 g. Badany zwiazek rozpuszczono w kwasie + woda lub w Tween 80R rozpuszczalnik typu monooleinianu sorbitanu (poliooksyetylenu) + < 55 + woda i podawano dozylnie do zyly ogonowej myszy. Zwierzeta obserwowano na ostra toksycz¬ nosc. Kazda grupa myszy otrzymala inna dawke.Wartosc LD50 obliczono metoda Litchfielda i Wil- coxona (J. Pharmacol. and Exptl. Therap. 96, 99— ^0 113, 1949).Wyniki badan zestawiono w tablicy II. Wyzsza wartosc LD50 oznacza mniejsza toksycznosc.Przedmiot wynalazku wyjasniono dokladniej w ponizszych przykladach. Jesli nie zaznaczono ina- W czej, temperatury wyrazono w °C, okreslenie tem¬ peratura pokojowa lub otoczenia oznacza tempera¬ ture okolo 20°C. Procenty wyrazono w •/• wago¬ wych, a mole w gramomolach. Okreslenie równo¬ waznik oznacza ilosc reagentu równa w molach molom poprzedniego lub nastepnego reagentu wy¬ mienionego w syntezie lub przykladzie w molach lub wagowo albo objetosciowo. Ponadto, jesli nie zaznaczono inaczej, jako substancje wyjsciowe sto¬ suje sie mieszaniny racemiczne i/lub diastereome- ryczne, a jako produkty otrzymuje sie równiaz mieszaniny.Przyklady I—XXXVII ilustruja wytwarzanie substancji wyjsciowych.Przyklad I. Wytwarzanie 2-/egzobicyklo(3,l,0] heksylo-6/ etyloaminy i 2-/endobicyklq(3,l,0] heksy- lo-6/etyloaminy. a) 0,1 mola wodorku litowo-glinowego rozpusz¬ cza sie w 100 ml bezwodnego eteru dwuetylowego, w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, a nastep¬ nie wkrapla mieszanine 0,1 mola kwasu egzobicy- klotS^Olheksylo-e-karboksylowego w 100 ml bez¬ wodnego eteru dwuetylowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie. 10 minut w temperaturze 0°C, po czym ostroznie dodaje wo¬ de. Nastepnie mieszanine saczy sie, przesacz suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 6-/hydroksymetylo/-egzobicyklo[3,l,0]heksan. b) 10 g (0,089 mola) powyzszego, produktu miesza sie z 23,4 g (0,089 mola) trójfenylofosfiny w 40 ml czterochlorku wegla i ogrzewa w atmosferze azo¬ tu, w temperaturze 60°C, w ciagu 4 godzin. Na¬ stepnie mieszanine wylewa sie do 200 ml heksanu, miesza i saczy. Przesacz zateza sie przez odparowa¬ nie pcd zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po zatezeniu poddaje sie chromatografii na zelu krze¬ mionkowym.Elucje prowadzi sie mieszanina 5*/o obj. octanu etylu i 95*/o obj. heksanu, otrzymujac 6-/chlorome- tylo/-e?zobicyklo[3,l,0]heksan. c) Mieszanine 9 g (0,069 mola) 6-/chlorometylo/- -egzobicyklo(3,l,0]heksanu, 4,9 g (0,1 mola) cyjan¬ ku sodu i 100 ml dwumetylosulfotlenku ogrzewa sie w temperaturze 70°C, w atmosferze azotu, w ciagu 4 godzin i nastepnie wylewa do 500 ml chlor¬ ku metylenu.Nastepnie mieszanine przemywa sie trzykrotnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym.. Elucje prowadzi sie mieszanina 5% obj. octanu etylu i 95°/o obj. heksanu, otrzymujac egiziobicyklo(3,l,0]hek- sylo-6-acetonitryh d) 2,2 g (0,058 mola) wodorku litowo-glinowego rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego eteru dwu¬ etylowego w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu i wkrapla 7 g (0,058 mola) egzocybicyiklo[3,l,0)hek- sylo-6-acetonitrylu w 100 ml eteru dwuetylowego.Mieszanine pozostawia sie w 0°C przez 30 minut i dodaje ostroznie 10 ml wody. Otrzymana miesza¬ nine saczy sie. Przesacz suszy sie nad tabletkami wodorotlenku potasu, saczy i przesacz destyluje w106 894 12 Tablica I Zwia- teek (litera jkodo- iwa) Propra- (nolol ¦ A '¦¦ ¦ B C D | ; E Postac HC1 Maleinian Zasada HC1 HCi Maleinian ED.MCFi 0,17 0,37 0,37 0,20 0,05 - 0,03 ED20TP * 0,01 —¦ — ¦ 1,12 1,67 1,55 1 ED2oDBP3 0,01 5,90 4,58 1,64 2,96 4,1 Stosunek selek¬ tywnosci recep¬ torów serca przeciw pluc 0,04 — — 5,6 31,1 45,2 Stosunek selek¬ tywnosci3 recep¬ torów serca przeciw naczy¬ niowym 0,06 15,9 12,4 8,2 55,3 119,2 • EDS0CF — dawka zwiazku ^-blokujacego (mg/kg) powodujaca 50*/» zahamowania zwiekszenia sily skurczu na izoprote- renol (0,5 }ig/kg) • ED^TP = dawka zwiazku ^-blokujacego (mg/kg) powodujaca 20V» zahamowania ochrony izoproterenolowej (0*09 /ng/kgj przy wzorcowym histaminowym zwiekszeniu cisnienia tchawiczego.• ED2oDBP = dawka zwiazku /^-blokujacego mg/kg powodujaca 20V» zahamowania obnizenia cisnienia rozkurczowego " krwi, spowodowanego izoproterenolem (0,09 iig/kg) • Stosunek selektywnosci receptorów przeciw pluc = ED2nTP/EDR0CF Jezeli wiekszy od 1 — selektywnosc dla sercowych receptorów - . jesli mniejszy od 1 — selektywnosc dla plucnych receptorów • Stosunek selektywnosci receptorów serca przeciw naczyniowym = ED81DBP/EDjiqCF jesli wiekszy od 1 - selektywnosc dla seraowych receptorów Jesli mniejszy od 1 — selektywnosc dla plucnych receptorów otrzymujac 6-/hydroksymetylo/-endobicyklo[3,l,0] heksan. g) Wyzej opisany produkt poddaje sie nastepnym etapom reakcji w sposób opisany w punktach b)— d) i otrzymuje sie 2-/endobicyklo[3,l,0]heksylo-6/e- tyloamine.Przyklad II. Wytwarzanie 3-/endobicyklo [3,l,0]heksylo-6/propyloaminy i 3-/e»gzobicyklo[3,l,0] heksylo-6/propyloaminy. . a), Mieszanine 0,1 mola endobicyklo[3,l,0]2-heksy- lo-6-karboksyaldehydu i 0,5 g 5°/o platyny osadzo¬ nej na weglu w 250 ml octanu etylu miesza sie w temperaturze pokojowej, w obecnosci wodoru do chwili zaprzestania absorbowania wodoru, co ma miejsce po okolo 6 godzinach i zaabsorbowaniu o- kolo 2,1 litrów wodoru. Katalizator odsacza sie, octan etylu odparowuje sie pcd zmniejszonym cis¬ nieniem i jako pozostalosc otrzymuje endobicyklo- -{3,l,0]heksylo-6-karboksyaldehyd. b) Mieszanine 10 ml acetonitrylu i 300 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu miesza sie w atmo¬ sferze azotu i oziebia do temperatury —70°C, a na¬ stepnie wkrapla 0,1 mola butylolitu w 62,5 ml hek¬ sanu w takim tempie, aby temperatura nie prze¬ kroczyla —50°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 5 minut, wkrapla nastepnie do niej 10 g (0,091 mola) endobicyklo[3,l,0]heksylo-6-karboksy- aldehydu w 60 ml bezwodnego czterowodorofuranu i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej. Cztefowodorofuran usuwa sie przez odparo¬ wanie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje 300 ml octanu etylu.Otrzymana mieszanine przemywa sie dwukrot¬ nie wcda, oddziela warstwe organiczna, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i ja- Tablica II ,*, Zwiazek (Litera kodowa) A ""' B ' C D E Propranolol LD50(mg/kg) 38 43,5 . 5T 55,8 55 22,2 -celu usuniecia eteru etylowego. Otrzymuje sie 2- -/egzobicykloIS^Oletyloamine. * e) 1,9 g (0,05 mola) wodorku litowo-glinowego rozpuszcza sie w 100 ml eteru dwuetylowego w at¬ mosferze azotu, oziebia do 0°C i wkrapla 10,8 g (0,1 mola) endobicyklo[3,l,0]2-heksylo-6-karboksyal- dehydu w 100 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine 50 pozostawia sie do ogrzewania do temperatury oto¬ czenia i miesza w ciagu 30 minut.Nastepnie dodaje sie 10 ml octanu etylu a po¬ tem 10 ml wody. Mieszanine saczy sie, przesacz su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i M przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 6-/hydroksymetylo/-endobicyklo [3,l,0]heksen-2. f) Mieszanine 10 g (0,091 mola) powyzszego pro¬ duktu, 0,5 g 5°/« platyny osadzonej na weglu i 250 *° ml octanu etylu miesza sie w obecnosci wodoru w temperaturze pokojowej, dó chwili zaprzestania absorbowania wodoru. Zaabsorbowanych zostaje okolo 2 litrów wodoru. Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, ;w13 kó pozostalosc otrzymuje l-/endobicyklo[3,l,0]hek- sylo-6-l-hydroksy-2-cyjanoetan. c) 10 g (0,066 mola) powyzszego produktu roz¬ puszcza sie w 150 ml bezwodnej pirydyny, w at¬ mosferze azotu i oziebia do temperatury —50°C. Do roztworu wkrapla sie 9,5 g (0,08 mola) chlorku tie- nylu i pozostawia mieszanine do ogrzewania do temperatury pokojowej. Nastepnie mieszanine po¬ nownie oziebia sie do 0°C, nadmiar chlorku tio- nylu rozklada przez dodanie 2 ml wody. Pirydyne usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 300 ml octanu etylu, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu i saczy.Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym. Elucje prowadzi sie roztworem 10*/o obj. octanu etylu i 90°/o obj. heksanu i otrzy¬ muje 1-/endobicyklo{3,1x0}heksylo-6/2-cyjanoetylen. d) Mieszanine 7 g (0,053 mola) powyzszego pro¬ duktu, 0,7 g 5°/o palladu osadzonego na weglu i 200 ml octanu etylu miesza sie w obecnoscir wodoru do momentu zaprzestania absorbowania wodoru (okolo 1200 ml wodoru absorbuje sie). Katalizator odsacza sie, octan etylu usuwa sie z przesaczu przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem i o- trzymuje l-/endobicyklo[3,l,0]heksylo-6/-2-cyjano- etan. e) 2 g (0,052 mola) wodorku litowo-glinowego rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego eteru dwu- etylowego w 0°C, w atmosferze azotu a nastepnie wkrapla 7 g (0,052 mola) l-/endobicyklo(3,l,0]hek- sylo-6/-2-cyjanoetanu w 100 ml bezwodnego eteru dwuetylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut, ostroznie dodaje 10 ml wody i przesacza. Przesacz suszy sie nad pigulkami wodo¬ rotlenku potasu, saczy i oddestylowuje eter. Otrzy¬ muje sie 3-/endobicyklo[3,l,0]heksylo-6/-propyloa- mine.Wytwarzanie 3-/egzobicyklo[3,l,0)heksylo-6/pro- pyloaminy. f) 6 g (0,6 mola) trójtlenku chromu dodaje sie do roztworu 94,8 g (1,2 mola) pirydyny w 1500 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej i mie¬ sza w ciagu 15 minut. Nastepnie wkrapla sie roz¬ twór 11,2 g (0,1 mola) 6-/hydroksymetylo/-egzobi- cyklo[3,l,0]heksanu w 50 ml chlorku metylenu i miesza przez 15 minut. Roztwór dekantuje sie znad osadu i osad przemywa dwukrotnie 200 ml chlor¬ ku metylenu. Popluczyny dodaje sie do zdekanto- wanego roztworu.Polaczone roztwory przemywa sie trzykrotnie -200 ml 5% wodnego r.azt/woru kwastu chlorowodo¬ rowego, trzykrotnie 5°/o rloztworem kwasnego we¬ glanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje egzobicyklo [3,l,0}heksylo-6-karboksyaldehyd. g) Otrzymany wyzej produkt przerabia sie na¬ stepnie w sposób analogiczny do opisanych wyzej w punktach a—c i otrzymuje sie 3-/egzobicyklo [3,l,0]heksylo-6/propyloamine.Przyklad III. Wytwarzanie 2-/bicyklo[3,l,0]he- . ksylo-1/etyloaminy 14 a) l-/hydroksymetylo/-bicyklo[3,l,0]heksan trak^- tuje sie w sposób analogiczny do opisanego w punktach b—d przykladu I. Otrzymuje sie 2-bicy- klo[3,l,0]heksylo-l/etyloamine. 5 Przyklad IV. Wytwarzanie 2-/egzobiocyklo [3,l,0]heksylo-3/-etyloaminy i 2-/endobicyklo[3,l,0] heksylo-3/^etyloaminy. a) 3-/hydroksymetylo/-egzobicyklo{3,l,0]heksan /Chem. Ber. t. 100, 3564^3577 (1967) traktuje sie 10 w sposób analogiczny do opisanego w punktach b—d przykladu I, otrzymujac 2-/egzobicyklo[3,l,0] heksylo-3/etyloamine. b) 3-/hydroksymetylo/-endobicyklo(3,l,0}heksan/ Chem. Ber. t. 100/3564—3577 (1967) traktuje sie 15 w sposób analogiczny do opisanego w punktach b—d przykladu I, otrzymujac 2-/endobicyklo[3,l,0] heksylo-3/-etyloamine. ^.Przyklad V. Wytwarzanie 3-/emdobacyklo[3,l,0] heksylo-3ypropyloaminy i 3-/egzobicyklo(3,l,0}heiksy- 20 lo-3/propyloaminy. a) Endobicyklo[3,l,0}heksylo-3-karboksyaldehyd/ Ber. t. 100, 3564—3577, (1967) traktuje sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w punktach b^-e przykladu II, otrzymuje produkt koncowy. 25 b) Egzobicyklo[3,l,0]heksylo-3-karboksyaldehyd traktuje sie w sposób analogiczny do opisanego w punktach b—e przykladu II, otrzymujac pro¬ dukt koncowy.Przyklad VI. Wytwarzanie 2-/egzobicyklo [3,l,0]heksylo-2/etyloaminy i 2-/endobicyklo[3,l,0]he- ksylo-2/etyloaminy a) 10 ml acetonitrylu miesza sie w 300 ml bez¬ wodnego czterowodoTofuranu, w atmosferze azotu i oziebia do temperatury —70°C. Nastepnie do mieszaniny wkrapla sie 62,5 ml (0,1 mola) 1,6 m butylolitu z taka predkoscia, aby temperatura mie¬ szaniny nie przekroczyla —50°C. Nastepnie mie¬ szanine miesza sie w ciagu 5 minut, wkrapla 0,1 40 mola bicyklo[3,l,0]heksanonu-2/ J. Org. Chem. t. 22, 1146 (1957) w 60 ml bezwodnego czterowodo- rofuranu i odstawia do ogrzewania do temperatury pokojowej.Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cis- 45 nieniem w celu usuniecia czterowodorofuranu, do¬ daje 300 ml octanu etylu i mieszanine przemywa dwukrotnie woda. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Prze¬ sacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym 50 cisnieniem, otrzymujac 2-hydroksy-2-/bicyklo(3,l,0] heksylo-2/acetonitryl. b) 0,078 mola powyzszego produktu rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnej pirydyny w atmosferze azo¬ tu i oziebia do temperatury —50°C. Do roztworu 55 wkrapla sie 0,942 mola chlorku tionylu, mieszani¬ ne odstawia do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej i ponownie oziebia do 0°C. Nadmiar chlorku tionylu rozklada sie dodaniem 2 ml wody. Piry¬ dyne odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem a 60 pozostalosc rozpuszcza w 300 ml octanu etylu.Otrzymany roztwór przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc poddaje 55 chromatografii na zelu krzemionkowym eluowa-15 106 894 16 nym KM obj. octanu etylu i 90% obj. heksanu, otrzymujac 2-/cyjanometyleno/-bicyklo(3,l,0]heksan. c) 0,1 mola tego produktu miesza sie z 1 g 5*/t palladu osadzonego na weglu w 200 ml octa¬ nu etylu w temperaturze pokojowej w obecnosci wodoru, do zaprzestania absorbowania wodoru. Ka¬ talizator odsacza sie, a rozpuszczalnik oddestylo- wuje. Widmo magnetyczne rezonansu jadrowego wykazuje, ze produkt sklada sie z mieszaniny izo¬ merów endo i egzo bicyklo[3,l,0}heksylo-2-acetoni- trylu w stosunku 60:40 wagowo. d) Roztwór zawierajacy 0,01 mola powyzszej mie¬ szaniny dodaje sie do mieszaniny 6 ml 30#/o wod¬ nego roztworu nadtlenku wodoru i 50 ml etanolu.Mieszanine oziebia sie do 0°C i wkrapla do niej roztwór 3,6 g wodorotlenku potasu w ^5 ml wody.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie stopniowo do 50°C, wylewa do 250 ml octanu etylu, trzykrotnie przemywa woda, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i saczy. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac mie¬ szanine endo i egzo izomerów bicyklo(3,l,0]heksylo- -2-acetamidu, w stosunku 60:40 wagowo. Izomery Jte rozdziela sie na zelu krzemionkowym uzytym w ilosci 200 g na 1 g mieszaniny izomerów, elu-, ujac mieszanine 50*/o obj..octanu etylu i 50#/o obj. heksanu. Pierwszy eluuje sie izomer egzo, potem mieszanina izomerów, a na koncu czysty izomer endo. Czystosc izomerów potwierdza sie chromato¬ grafia para-ciecz. e) 0,01 mola egzobicyklo[3,l,0]heksylo-2-acetamidu miesza sie z roztworem 0,01 mola wodorku litowo- -glinoweso w 200 ml czterowodorofuranu. Miesza¬ nine krótko utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia do 0°C i ostroznie do¬ daje 5 ml wody. Nastepnie mieszanine przesacza sie, przesacz suszy nad wodorotlenkiem potasu i znów "saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc 2- -/egzobicyklo(3,l,OIheksylo-2/etyloamine. f) 0,01 mola endobicyklo[3,l,0]heksylo-2-acetami- du miesza sie z roztworem 0,01 mola wodorku li- towo-glinowego w 200 ml czterowodorofuranu. Mie¬ szanine krótko utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia do 0°C i ostroznie dodaje 5 ml wody. Nastepnie mieszanine przesacza sie, przesacz suszy nad wodorotlenkiem potasu, znów saczy i « przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie 2-/endobicyklo(3,l,0]heksylo-2/etyloamine.Przyklad VII. Wytwarzanie 3-/egzobicykIo [3,l,0]heksylo-2/propyloaminy i 3-/endobicyklo[3,l,0i heksyk)-2/propyloaminy. a) Mieszanine 2 ml 30*/o wodnego roztworu wo¬ dorotlenku potasu i 0,01 mola egzobicyklo(3,l,0]he- ksylo-2/-acetamidu w 20 ml etanolu ogrzewa sie do temperatury 70°G i miesza w tej temperaturze do zaprzestania wydzielania sie amoniaku. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc wylewa do 100 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie eterem etylowym.Wolny roztwór zakwasza sie do wartosci pH oko¬ lo 2'za pomoca 5 n kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie eterem etylowym. Wyciagi eterowe la¬ czy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w celu usuniecia eteru i otrzy¬ muje sie kwas egzobicyklo[3,l,0}heksylo-2-octowy. 1 b) Powyzszy kwas traktuje sie nastepnie w spo¬ sób opisany w przykladzie a) przykladu I, otrzy¬ mujac e*zobicyklo[3,l,0]heksylo-2-etanol, który z kolei traktuje sie w sposób opisany w punkcie f) przykladu II, otrzymujac egzobicyklo(3,l,0}heksylo- 10 -2-acetaldehyd. c) 0,01 mola egzobicyklo[3,l,0Jheksylo-2-acetalde- hydu i 0,01 mola kwasnego siarczynu sodu mie¬ sza sie w 20 ml wody w temperaiturze pokojo¬ wej do rozpuszczenia aldehydu. Nastepnie dodaje sie 0,02 mola cyjanku sodu w 5 ml wody i mie¬ sza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie roztwór ekstrahuje sie trzykrot¬ nie octanem etylu, wyciagi organiczne suszy nad bezwodnym siarczanem magneziu i saczy. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie l-/bicyklo [3,l,0]heksylo-2/-3-cyjano-3-hydroksypropan. d) Powyzszy produkt traktuje sie w sposób opi- 29 sany w punkcie d) przykladu I, otrzymujac 3- -/egzobicyklo[3,l,0]heksylo-2/propyloamine. e) Analogicznie, wychodzac z endobicyklo{3,l,0] beksylo-2-acetamidu, w sposób opisany powyzej w punktach a—d, otrzymuje sie 3-/endobicyklo[3,l,0] 30 heksylo-2/propyloamine.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-/bicyklo[2,2,l] heptylo-1/etyloaminy. Zwiazek ten wytwarza sie z kwasu bicyklo[2,2,l}heptylo-l-karboksylowego w sposób opisany w przykladzie I dla kwasu egzo- w bicyklo[3,l,0]heksylo-6-karboksylowego.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-/bicyklo[2,2,l]he- ptylo-7/etyloaminy a) Mieszanine 0,1 mola 2-bicyklc[2,2,l]heptanonu-7 4q i 0,1 mola fosforanu /karboetoksymetyleno/trójfe- nylu ogrzewa sie w atmosferze azotu, w tempera¬ turze 160°C w ciagu 4 godzin, a nastepnie poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina 5*/o obj. octanu etylu i 95°/t obj. hek- 45 sanu. Otrzymuje sie 7-karboksymetylenobicyklo [2,2,l}heptan. b) Mieszanine 0,05 mola 7-karboetoksymetyleno- bicyklo[2,2,l)heptanu, 5 g 5*/o palladu osadzonego na weglu i 250 ml etanolu miesza sie w obecnosci M wodoru do momentu zaprzestania absorbowania wodoru (okolo 1,2 litra). Katalizator odsacza sie a do przesaczu dodaje roztwór 0,1 mola wodoro¬ tlenku potasu w 20 ml wody.Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod w chlodnica zwrotna az nie stwierdzi sie obecnosci zwiazku wyjsciowego za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Nastepnie odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 200 ml wody i trzykrot- z60 nie ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe wodma zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym trzy¬ krotnie ekstrahuje octanem etylu. Polaczone wy¬ ciagi organiczne przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Prze- w sacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym17 106 894 i* cisnieniem, otrzymujac kwas bicyklo[2,2,l]heptylo- -7-octowy. c) 0,0455 mola kwasu bicyklo{2,2,l]heptylp-7-octo- wego miesza sie w temperaturze pokojowej z 20 ml chlorku tionylu i odstawia na 2 godziny. Mie¬ szanina ogrzewa sie do 50°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac surowy chlorek bicyklo[2,2,l] heptylo-7-acetylu. Produkt ten rozpuszcza sie w 50 ml eteru etylowego, wkrapla do stezonego wod¬ nego roztworu amoniaku (20 ml 58% wag. amo¬ niaku) w temperaturze 0°C, przy intensywnym mieszaniu.Nastepnie dodaje sie 200 ml octanu etylu i mie¬ sza. Warstwe organiczna dekantuje sie, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac bicyklo[2,2,l]heptylo-7-acetamid. d) 0,0425 mola wodorku litowo-glinowego roz¬ puszcza sie. w 100 ml bezwodnego czterowodoro- furanu w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu i do roztworu wkrapla 0,0425 mola bicyklo[2,2,l] heptylo-7-acetamidu w 100 ml bezwodnego cztero¬ wodorofuranu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i ostroznie dodaje okolo 100 ml wody w celu rozlozenia nadmiaru wodorku litowo-glinowego i kompleksu. Mieszani¬ ne przesacza sie, przesacz suszy sie nad tabletkami wodorotlenku potasu i saczy. Przesacz destyluje sie w celu usuniecia rozpuszczalnika i otrzymuje 2-/bicyklo-[2,2,l]heptylo-7/etyloamine.P r z y lri a d X. Wytwarzanie 2-/egzobicyklo[2,2,l] heptylo-2/-etyloaminy i 2-/endobicyklo[2,2,l]heptylo- ^2/etyloaminy. a) 2-/hydroksyetyloAegzobicyklo[2,2,l]heptylo/ J.Org. Chem. 36, 1554—8 (1971) traktuje sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w punktach b—d przykladu I, otrzymujac 2-/egzobicyklo(2,2,l]hepty- lo-2/etyloamine. b) Podobnie, 2-/hydroksymetylo/-2-eridobicyklo [2,2,l]heptan traktuje sie w sposób analogiczny do opisanych w punktach b-^d przykladu I, otrzymu¬ jac 2-/endobicyklo[2,2,l]heptylo-2/-etyloamine.Przyklad XI. Wytwarzanie 3-/egzobicyklo [2,2,l]heptylo-2/ipropyloaminy i 3-/endobicyklo[2,2,l] heptylo-2/propyloaminy a) Egzobicykk)(2,2,l]heptylo-,2-k)arboksyaldehyd/ J. Org. Chem. t. 36, 1554^-8 (1971) traktuje sie w sposób analogiczny do,opisanych w punktach b—e przykladu II, otrzymujac 3-/endobicyklo[2,2,l]hep- tyk)-24ropyloamine. b) Podobnie, egzobicyklo[2,2,l]heptylo-2-karboksy- aldehyd (J. Org. Chem.) t. 36, 1554—8 (1971) trak¬ tuje sie w sposób analogiczny do opisanych w punktach b—c przykladu II, otrzymujac 3-/egzobi- cyklot2,2,l]heptylo-2/propyloamine.Przyklad XII. Wytwarzanie 2-/4-metylobicy- klo£2,2,2]-oktylo-l/etyloaminy a) Mieszanine 0,1 mola kwasu 4-metylobicyklo [2,2,2]-oktenylo-l-karboksylowego i 1 g 5% palladu osadzonego na weglu w 300 ml etanolu miesza 15 sie w obecnosci wodoru, w temperaturze pokójofe wej, do zaprzestania absorbowania wodoru (okolo 2,4 litra). Nastepnie odsacza sie katalizator, z prze¬ saczu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem 5 rozpuszczalnik i otrzymuje kwas 4-metylobicyklo [2,2,2] oktylo-1-karboksylowy. b) 0,0952 mola wodorku litowo-glinowego rozpu¬ szcza sie w 200 ml bezwodnego eteru dwuetylowe- go, w atmosferze azotu i oziebia do temperatury 19 0°C, po czym dodaje 0,0952 mola kwasu 4-metylo- bicyklo[2,2,2]oktylo-l-karboksylowego w 100 ml czterowodorofuranu i mieszanine reakcyjna miesza w ciagu 30 minut.Nadmiar wodorku litowo-glinowego rozklada sie przez ostrozne dodanie octanu etylu, a nastepnie 10 ml wody. Mieszanine saczy sie, przesacz prze¬ mywa eterem etylowym, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Rozpuszczalnik odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac l-/hydroksymetylo/-4-metylobicyklo[2.2,2J oktan. c) 0,156 mola chlorku p-toluenosulfonylu rozpu¬ szcza sie w 150 ml bezwodnej pirydyny w tem- 25 peraturze 0°C, w atmosferze azotu i powoli dodaje 0,078 mola l-/hydroksymetyloM-metylobicyklo [2,2,2]oktanu i mieszanine reakcyjna miesza w cia¬ gu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 2 ml wody, miesza w ciagu 5 minut i wylewa do 600 ml octa- M nu etylu. Warstwe organiczna przemywa sie dwu¬ krotnie woda, nastepnie 2n kwasem solnym, az do zaniku pirydyny.Roztwór w octanie etylu przemywa sie nastep¬ nie nasyconym wodnym roztworem kwasnego we- 35 glanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac tosylan 4- -metylobicyklo(2,2,2)oktylo-l-metanolu. d) Mieszanine 0,065 mola powyzszego produktu, 40 0,1 mola cyjanku sodu i 100 ml dwumetylosulfo- tlenku miesza sie w temperaturze 70°C w ciagu 4 godzin i wylewa do 500 ml chlorku metylenu.Warstwe organiczna przemywa sie czterokrotnie woda, rozdziela, suszy mad bezwodnym siarczanem 45 magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, elu- ujac mieszanina 10*/o obj. octanu etylu i 90V« obj. heksanu. Otrzymuje sie 4-metylobicyklo[2,2,2]okty- 50 lo-1-acetonitryl. e) 0,043 mola wodorku litowo-glinowego rozpu¬ szcza sie w 100 ml bezwodnego czterowodorofu¬ ranu, w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C i do roztworu wkrapla 0,043 mola 4-metylobieykio w [2,2,2}oktylo-l-acetonitrylu w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Roztwór odstawia sie do o- grzania do temperatury pokojowej, miesza w cia¬ gu 5 minut i wkrapla 5 ml wody. Roztwór saczy sie, placek filtracyjny przemywa eterem etylowym, •• popluczyny laczy sie z przesaczem, suszy nad tab¬ letkami wodorotlenku potasu i saczy. Przesacz za- teza sie i jako pozostalosc otrzymuje 2-/4-metylo- bicykk)(2,2,2}oktylo-yetyloamine.Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-/adamantylo- *• -1/etyloamihy1* m&u £6 a).Mieszanine 15 g kwasu 1-adamantylooctowego i 40 ml chlorku tionylu odstawia sie w tempera¬ turze pokojowej na 16 godzin. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, w temperaturze 60°C, otrzymujac chlorek adamamtylo-1-acetylu w postaci oleju. Olej rozpu¬ szcza sie w 800 ml eteru etylowego i przez roz¬ twór przepuszcza sie belkotka amoniak do momen¬ tu zaabsorbowania 12,8 g. Nastepnie roztwór prze¬ mywa sie dwukrotnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. V Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje adamantylo-1-acetamid. 12,8 g tego produktu dodaje sie do mieszaniny 3 g wo¬ dorku litowo-glinowe^o w 500 ml bezwodnego czterowodorofuranu w temperaturze 25°C i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut. Mieszanine oziebia sie do 5°C i wkrapla nieduzy nadmiar nasyconego wodnego roz¬ tworu siarczanu sodu. Nastepnie roztwór w czte- rowodorofuranie suszy sie nad siarczanem sodu, saczy i rozpuszczalnik odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Z pozostalego oleju ©d- destylowuje sie 10,1 g 2-/adamantylo-l/etyloami- ny.Przyklad XIV. Wytwarzanie 2-/adamantylo- -2/etyloaminy a) 10 ml acetonitrylu w 300 ml bezwodnego czterowodorofuranu miesza sie w atmosferze azotu i oziebiano temperatury —70°C. Nastepnie wkrap¬ la sie 62,5 ml (0,1 mola) 1,6 m butylolitu w heksa¬ nie z taka szybkoscia aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla —50°C. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 5 minut, wkrapla 0,1 mola adaanantonu-2 w 60 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu i odstawia mieszanine do ogrzewa¬ nia do temperatury pokojowej. Nastepnie odparo¬ wuje sie czerowodorofuran pod zmniejszonym cis¬ nieniem i dodaje 300 ml octanu etylu. Otrzymana mieszanine przemywa sie dwukrotnie woda, war¬ stwe organiczna oddziela, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i otrzy¬ muje 2-hydroksy-2-/adamantylo-2/acetonttryl. ty 0,078 mola tego produktu rozpuszcza sie w atmosferze azotu w 200 ml bezwodnej pirydyny i oziebia do temperatury —50°C. Do roztworu wkrapla sie 0,0942 mola chlorku tionylu, pozosta¬ wia mieszanine do ogrzania do temperatury poko¬ jowej, ponownie oziebia do temperatury 0°C i nad¬ miar chlorku tionylu rozklada — dodaniem 2 ml wody. Pirydyne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 300 ml oc¬ tanuetylu. . J Roztwór przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, eluujac mieszanina 10*/t obj. octanu etylu i 9O0/f obj. heksanu i otrzymuje sie cyjano- adamantyliden-2. c) Mieszanine 0,0572 mola tego produktu i 1 g 5f/# palladu osadzonego na weglu w 200 ml eta¬ nolu miesza sie w obecnosci wodoru do zaprze¬ stania absorbowania wodoru (okolo 1300 ml). Ka- 10 u 45 talizator odsacza sie, rozpuszczalnik odparowuj^ pcd zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje adaman- tylo-2-acetonitryl. d) 0,051 mola wodorku litowo-glinowego rozpu¬ szcza sie w 200 ml bezwodnego eteru etylowego w temperaturze 0°C w atmosferze azotu i wkrapla 0,0571 mola adamantylo-2-acetomitrylu w 100 ml bezwodnego eteru etylowego, w trakcie miesza¬ nia.Mieszanine odstawia sie do ogrzania do tempe¬ ratury pokojowej i miesza przez 1 godzine. Na¬ stepnie wkrapla sie 10 ml wody, saczy, przesacz suszy nad tabletkami wodorotlenku potasu i saczy.Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i o- trzymuje 2-/adamantylo-2/etyloamine.Przyklad XV. Wytwarzanie 4-endobicyklo [3,l,0]heksylo-6/butyloaminy i 4-/egzobicyklo[3,l,0] heksylo-6/ibutyloaminy. a) 0,1 mola endobicyklo [3,l,0]heksylo-6-karboksy- aldehydu dodaje sie do mieszaniny 0,1 mola fosfo- ranu/3-bromopropylideno/trójfenylu/Organic Reac- tions, t. 14, str. 270, John Wiley & Sons, Inc. (1965) w 250 ml eteru dwuetylowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine saczy sie, przesacz odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu kraeandon eluujac mieszanina 10% obj. octanu etylu i 90f/t obj. heksanu. Otrzymuje sie ljbromo-4-/endobdcy- klo[3,l,0]heksylo-6/buten-3, b) Mieszanine 0,0558 mola powyzszego produktu, 0,0923 mola azydku sodu, 24 ml wody i 120 ml metanolu miesza sie w temperaturze 60°C w cia¬ gu 4 godzin i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w celu odparowania wiekszej czesci metanolu. Za- tezony roztwór wylewa sie do 500 ml eteru dwu¬ etylowego, warstwe organiczna tnzyfcrotnde prze¬ mywa woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy! Przesacz odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1- -azydo-4-/endobdcyklo[3,1,0]heksylo-6/buten-3. c) Mieszanine 0,0339 mola l-azydo-4-/endobicyklo [3,l,0Jheksylo-6/ibutenu-3 i 0,5 g 5V§ palladu osa¬ dzonego na weglu w 150 ml etanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w. obecnosci wodoru do zuzycia sie calego substratu. Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje do sucha i otrzymuje 4- -/endobicyklo(3,l,0Jheksylo-6/butyloamine. d) W sposób analogiczny do opisanego powyzej w punktach a-^c wytwarza sie z egzobicyklo[3,l,0] heksylo-6-karboksyaldehydu 4-/egzobicyklo[3,l,0] hek6ylo-6-butyloamine.Przyklad XVI. Wytwarzanie 4-/endobicy- klc[3,l,0}heksylo-3/b,utyloaminy i 4-/egzobicyklo [3,l,01heksylo-3/butyloammy. a) EndoHcyklo[3,l,0]heksylo-3-karboksyaldehyd traktuje sie w sposób opisany w punktach a—c przykladu XV i otrzymuje 4-/endobdcyklo[3,l,0Jhek- sylo-3/butyloamine. b) Podobnie, egzobicyklo{3,l,0lheksylo-3-karbo- ksyaldehyd traktuje sie analogicznie jak w punk¬ tach a—c przykladu XV i otrzymuje 4-/egzobicy- klo(3,l,0}heksylo-3/butyloamine.Przyklad XVIL Wytwarzanie 3-/bicyklo(3,l, -1/butyloaminy. a) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie f) przykladu I z l-hydroksymetylobicyklo[3,l,0]hek- sanu wytwarza sie bicyklo{3,l,0]heksylo-l-karbo- ksyaldehyd. Nastepnie produkty te traktuje sie w sposób analogiczny do opisanego w punktach b—e przykladu I i otrzymuje 3-/bicyklo[3,l,0]heksylo- -1/propyloamine. b) Wedlug sposobu opisanego w punktach a—c przykladu XV z odpowiedniego karboksyaldehydu wytwarza sie 4-/bicyklo/-[3,l,0Jbeksylo-l/butyloami- ne.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 4-/egzobicyklo [3,l,0Jheksylo-2/butyloaminy i 4-/endobicyklo[3,l,0] heksylo-2/butyloaminy. a) W sposób analogiczny do opisanego w punk¬ tach b—e przykladu II z egzobicyklo[3,l,0]heksylo- -2 acetaldehydu wytwarza sie 4-/egzobicyklo[3,l,0] heksylo-2/butyloamine. b) Podobnie, w sposób analogiczny do opisanego w punktach b-^c przykladu II z endobicyklo[3,l,0] heksylo-2-acetaldehydu wytwarza sie 4-/endobicy- klo[<3,l,0]heksylo-2/butyloamine.Przyklad XIX. Wytwarzanie 3-/bicyklo[2,2,l] hepJylo-7/propyloaminy i 4-/bicyklo(2,2,lJheptylo- -7/butyloaminy. a) W sposób analogiczny do opisanego w punkcie a) przykladu XV z bicyklo[2,2,l]heptanonu-7 wy¬ twarza sie 3-bromo-l/bicyklo[2,2,l]heptylo-7/propy- liden. b) Z powyzszego produktu wytwarza sie 3-/bicy- klo[2,2,l]heptylo-7/propyloamine w .sposób analo¬ giczny do opisanego w punktach b) i c) przykladu XV. c) Produkt otrzymany wyzej w punkcie a) prze¬ rabia sie analogicznie jak w punkcie d) przykla¬ du &II. Otrzymany 3-cyjano-l-/bicyklo(2,2,l}hepty- lo-7/propyliden poddaje sie reakcji w sposób opi¬ sany w punkcie c) przykladu XIV, otrzymujac 1- -cyjano-3-/bicyklc[2,2,l]heptylo-7/propan, który z kolei traktuje sie jak w punkcie e) przykladu XII.Otrzymuje sie 4-/bicyklo{2,2,l]heptylo-7/butyloami- ne.Przyklad XX. Wytwarzanie 3-/bicyklo(2,2,l] heptylo-1/propyloaminy i 4-/bicyklo[2,2,l]heptylo- - l/butyloaminy. a) W sposób analogiczny do opisanego w punk¬ tach b—e przykladu II z bicyklo[2,2,l]heptylo-l- -karboksyaldehydu wytwarza sie 3-/bicyklo[2,2,l] heptylo-1/propyloamine.Podobnie, w sposób opisany w punktach a—c przykladu XV, z bicyklo(2,2,l]heptylo-l-karboksy¬ aldehydu wytwarza sie 4-/bicyklo[2,2,l]heptylo- -1/butyloamdne.Przyklad XXI. Wytwarzanie 4-/egzobicyklo [2,2,l]heptylo-2/butyloaminy i 4-/endobicyklo[2,2,l] heptylo-2/butyloaminy. a) W sposób analogiczny do opisanego w punk¬ tach a—c przykladu XV, z egzobicyklo[2,2,l}hepty- lo-2-karboksyaldehydu (J. Org. Chem. 36, 1554—'8 (1971)) wytwarza sie 4-/egzobicyklo[2,2,l]heptylQ- -2/butyloamine. b) Podobnie, sposobem analogicznym do opisa- 8894 ___:. 22 nego w punktach a—c przykladu XV, z endobicy- klo[2,2,l)hepftylo-2-karboksyaldehydu (J. Org. Chem. 36, 1554^8 (1971)) wytwarza sie 4-/endobicyklo [2,2,l]heptylo-2/butyloamine.* Przykl ad XXII. Wytwarzanie 3-/adamanty- lo-1/propyloaminy i 4-/adamantylo-l/propyloami- ny. a) W sposób analogiczny do opisanego w punk¬ cie a) przykladu I, z kwasu adamantylo-1-karbo- M ksylowego wytwarza sie 1-hydroksymetyloadaman- tyn. Produkt ten traktuje sie w sposób opisany w punkcie f) przykladu II, a otrzymany adamanty- lo-1-karboksyaldehyd poddaje sie reakcji analo¬ gicznej do opisanych w punktach Id—e przykladu 15 II i otrzymuje 3-/adamantylo-l-l/propyloamine. b) 4-/adamantylo-l/butyloamine wytwarza sie z adamantylo-1-karboksyaldehydu sposobem ppisa- nym w punktach a—c przykladu XV.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 3-/adamanty- 20 lo-2/propyloaminy i 4-/adamantylo-2/propyloami¬ ny. a) W sposób analogiczny do opisanego w punk¬ cie a) przykladu XV z adamantonu-2 wytwarza sie 3-bromo-l-/adamantylo-2/propyliden. Produkt ten 28 traktuje sie nastepnie wedlug punktu b) i c) przy¬ kladu XV, otrzymujac 3-/adamantylo-2/propyloami- ne. b) 3-bromo-l-/adamantylo-2/propyliden traktuje sie wedlug punktu d) przykladu XII, otrzymujac 30 3-cyjano-l-/a4amantylo-2/propyliden, który nastep¬ nie poddaje sie reakcji wedlug punktu c) przykla¬ du XIV. Otrzymany - l-cyjano-3-/adamantylo-2/pro- . pan traktuje sie w sposób analogiczny do opisane¬ go w punkcie e) przykladu XII, otrzymujac 4-/ada- 35 mantylo-2/butyloamrne. : Przyklad XXIV. Wytwarzanie 3-/4-metylobi- cyklo[2,2,2]oktylo-l/propyloaminy i 4-/4-metylobiey- klo(2,2,2}oktyao-l/butyloaminy. a) W sposób analogiczny do opisanego w punk¬ cie f) przykladu II,* z l-hydroksymetylo/-4-metylo- bicyklc[2,2,2}oktanu wytwarza sie 4-metylobicyklo [2,2,2]oktylo-l-karboksyaldehyd. Nastepnie produkt ten traktuje sie wedlug punktów a—d przykladu XIV i otrzymuje 3-/4-metylobicyklo[2,2,2]aktylo- -1/propyloamine. \ b) 4-metylobicyklo(2,2,2]oktyio-l-karboksyaldehyd traktuje sie w sposób opisany w punktach a—c przykladu XV otrzymujac 4-/4-metylobLcyklo[2,2,2] M cktylo-1/butylóamine.Przyklad XXV. Wytwarzanie 2-etylotiotiazo- lu. 0,15 mola 50*/o wodorku sodu w oleju mineral¬ nym miesza sie w 100 ml dwumetyloformamidu, w 55 atmosferze azotu, oziebia do temperatury —50°C i wkrapla 0,15 mola etanotiolu. Otrzymana miesza¬ nine ogrzewa sie do 0°C, ponownie oziebia do —50°C i dodaje 0,1 mola 2-bromotiazolu (K. Ga- nopathi i inni, Proc. Indian Acad. Sci., A22, 362 60 (1945)).Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do tempera¬ tury pokojowej (okolo 20°C) i utrzymuje w tej temperaturze do czasu zakonczenia reakcji, co sprawdza sie za pomoca chromatografii cieokowar- w stwowej, czyli okolo 2 godziny. Nastepnie miesza-m nine wylewa sie do 500 ml heksanu i trzykrotnie przemywa woda. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje- 2-etylotiotiazol w postaci bezbarwnego ole¬ ju.Przyklad XXVI. Wytwarzanie 2-etylotio-5- karboksytiazolu. 0,2 mola 2-etyk)tiotiazolu rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego czterowodorofuranu, w atmosferze azotu i oziebia do temperatury —80°C. Nastepnie wkrapla sie, mieszajac, 0,2 mola butylolitu w 125 ml heksanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie 5 mi¬ nut, a nastepnie przepuszcza belkotka bezwodny dwutlenek wegla az do zakonczenia reakcji, co potwierdza chromatografia cienkowarstwowa.Mieszanine ogrzewa sie do 0°C i przesacza. Pla¬ cek filtracyjny przemywa sie eterem etylowym, o- trzymujac sól litowa 2-etylotio-5-karboksytiazolu, która rozprowadza sie w 300 ml octanu etylu, po¬ trzymana papke zakwasza sie 2n kwasem solnym i przemywa woda. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 2-etylotio-5-karboksytia- zol. ^ Przyklad XXVII. Wytwarzanie 2-benzylotio- -5-karboksytioazolu. a) Wytwarzanie dwutiokarbaminianu benzylu.Przez mieszanine 500 ml dwusiarczku wegla i 41 octanu izopropylu przepuszcza sie belkotka 200 1 amoniaku w ciagu 20 godzin. Wytracony dwutio- karbaminian amonu odsacza sie w warunkach bez¬ wodnych i przemywa octanem izopropylu. Osad rozrabia sie z 4 1 metanolu. Do papki dodaje sie 600 g chlorku benzylu w ciagu 2,5 godziny i mie¬ sza w ciagu nocy.Chlorek amonu odsacza sie, a metanol odpedza.Pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i woda. Warstwe organiczna suszy sie nad siarcza¬ nem sodu i saczy. Za pomoca heksanu wytraca sie 84f/o dwutiokarbaminianu benzylu o temperaturze topnienia 77—8ÓPC, zv wydajnoscia 97*/t wydajno¬ sci teoretycznej. b) Wytwarzanie 2-benzylotio-5-kaTboksytiazolu. 431 g metanalanu sodu dodaje sie porcjami do mieszaniny 867 g chlorooctanu metylu, 1,48 litra mrówczanu metylu i 2,5 1 toluenu, w temperaturze od —10 do —20°C, w ciagu 1,5 godziny. Mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze —10°C i dodaje mieszanine 2,2 1 meta¬ nolu i 0,3 1 stezonego kwasu chlorowodorowego.Nastepnie dodaje sie 300 g kwasnego weglanu so¬ du i 847 g dwutiokarbaminianu benzylu. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy i ekstrahuje woda i eterem.Warstwe organiczna zateza sie do malej objeto¬ sci, pozostalosc rozpuszcza w 4 1 metanolu i do¬ daje 560 g wodorotlenku potasu i 3 1 wody. Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, oziebia i eks¬ trahuje toluenem i woda. Warstwe wodna zakwa¬ sza sie i otrzymuje 512 g 2-benzylo-5^karboik§ytia- M zolu o temperaturze topnienia 140^143°C. Wydaj*- nosc 44% wydajnosci teoretycznej, opartej na dwu- tiokarbaminianie benzylu.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie 2-alkilotio-5- -pcdstawionego-alkiloaminokarbonylotiazolu. 0,1 mola 2-etylotio-5-karboksytiazolu rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego czterowodorofuranu, w atmosferze azotu, dodaje 0,1 mola trójetyloaminy i otrzymana mieszanine oziebia do —30°C. Nastep¬ nie wkrapla sie w trakcie mieszania 0,1 mola chlo- . romrówczanu etylu i mieszanine odstawia do o- grzania do 0°C. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut, oziebia do temperatury —30°C i wkrapla 0,11 mola 2-/bicyklo[2,2,l]heptylo-7/etylo- aminy w 50 ml czterowodorofuranu. Mieszanine do¬ grzewa sie do temperatury pokojowej (okolo 20°C), wylewa do 500 ml octanu etylu, przemywa woda, nastepnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac staly 2-etylotio-5-/2-/bicy- klo[2,2,l]heptylo-7/etyloaminokarbonylo/tiazol, któ¬ ry oczyszcza sie przes rekrystalizacje z octanu ety¬ lu. 25 W sposób -analogiczny do wyzej opisanego, sto¬ sujac zamiast 2-/bkyklo(2,2,l]heptylo-7/etyloaminy aminy wymienione w Tablicy A, wytwarza sie zwiazki wymienione w tablicy B. 30 Tablica A 2-/bicyklo[2,2,l]heptylo-l/etyloamina, 2-/egzoibicyklo[2,2,l]heptylo-2/etyloamina, 2-/endobicyklo[2,2, l]heptylo-2/etyloamina, 35 2-/egzobicyklo[3,l,0]heksylo-6/etyloamina, 2-/endobicyklo(3,l,0]heksylo-6/etyloamina, 2-/egzobicyklo[3,l,0]heksylo-3/etyloamina^ 2-/endobicyklo[3,l,0]heksylo-3/etyloamina, 2-/egzobicyklo[3,l,0Jheksylo-2/etyloamina, 40 2-/endobicyklo[3,l,0Jheksylo-2-etyloamina, 2-/bicyklo[3,l,0]heksylo-l/etyloamina, 2-/4-metylobicyklc[2,2,2}(ktylo-l/etyloamina, 2-/adamantylo-2/etyloaminal 2-/adaman.tylo-l/etyloamina, < 45 3-/bicyklo[2,2,l]heptylo-7/n-propyloamina, 3-/bicyklo(2,2,l]heptylo-l/n^propylóamina, 3-/egzobicyklo[2,2,l]heptylo-2-/n-propyloamina, 3-/endobicyklo(2,2,l}heptylo-2/n-propyloamina, 3-/egzobicyklo[3,1,0]heksylo-6/n-propyloamina, 50 3-*/endobicyklot3,l,0]heksylo-6/n-proipyloamina, 3-/egzobicyklóC3,l,0]heksylo-3/n-propylóamina, 3-/endobicyklo[3,1,0}heksylo-3/n-propyloamina, 3-/egzobicyklo[3,1,0]heksylo-2/n^propyloamina, 3-/endobicyklo(3,l,0]heksylo-2/n-propyloamiina, ,55 3-/bicyklo[3,l,0]heksylo-l/n-propyloamina, 3-/4-metylobicyklot2,2,2]oktylo-l/n-propyloamina, 3-/adamantylo-2/n-propyloamina, 4-/adamantylo-l/n*propyloamina, 4-/bicyklo(2,2,l}heptylo-7/n-butyloamina, 66 4-/bicyklo[2,2,l]heptylo-l/n-butyloamina, 4-/egzobicyklo[2,2,l}heptylo-2/n-butyloamina, 4-/endibicyklo[2,2,l]heptylo-2/n-butyloamina, 4-/egzobicyklo[3,l,0]heksylo-6/n-butyloamina, 4-/endobicyklo[3,l,0}heksylo-6/n-butyloamkia, ^ 4-/egzobicyklcJ3?1^0}heksylo-3/n-butyloarnina, '106894 25 26 4-/endobicyklo{3,1,0]heksylo-3/n-butyloamina, 4-/eg2»bicyklo[3,l10]heksylo-2/n-butyloamina, 4-/endo;bicyklo(3,l,0]heksylo-2/n-butyloamina, 4-/bicyklo[3,l,0]heksylo-l/n-butyloamina, 4-/4-metylobicykl€[2,2,2]ektylo-l/n-butyloaminal 4-/adamantylo-2/n-butyloamina i * 4-/adaraantylo-l/n-butyloamana.Tablica B 2-etylotio-5-[2-A)icyklo(2,2,l]heptylo-l/etyloami,no- karbomylo]tiazol, 2-etylotio-5^2-/egzobdcyklo[2,2,l]heptylo-2-etylo- aminokaTbanylo]tiazol, Z-etylotio-5-[2-/endobicyklo[2,2,llhep4;ylo-2/etylo- amniokarbonylojtiazol. 2-etylotio-5-(2-/egzobicyklo{3,l,0]heksylo-6/etylo- aminokarbonylo]tiazol, 2-etylotio-5^2/endóbicyklo(3,l,0]heksyl'0-6/•eltylo- aminoikarbonylo}tiazol, 2-etylotio-5-{2-/egzobicyklo(3,l,0]heksylo-3/etylo- aminokaxbonylo}tiazol, 2-etylotio-5-(2-/endobicyklo{3,l,0]heksylo-3/etylotio- aininokarbanylo]tiazol, 2-etylotio-5-{2-/egzobicyklo[3,l,0}heksylo-2/etylo- aminokarbonylo]tiazol, 2-etylotio-5-{2-/endobicyklo[3,l,0Jheksylo-2/etylo- aminokarbonylojtiazol, 2-etylotio-H2-/bicyklo(3,l,0]heksylo-l/etylokarbo- nylojtiazol, 2-e.tyloti•o-5^2-/4-metylobicyklo{2,2,2]oktylo-l/ety- loaminokarbonyló]tiazol, 2-etylotio-5-{2/-adamantylo-2/etyloaminokarbony- lojtiazol, 2-etylotdo-5-{2-/adamantylo-l/etyloaminokarbaTiy- lo]tiazol, 2-etylotio-5-{3-/bicyklo{2,2,l]heptylo-7/n-propylo- aminokarbonyloltiazol, 2-etylotio-5-[3-/bicykl'0(2,2,l]heptylo-l/n-propylo- aminoikarbonylo]tiazol, 2-etylotio-5-[3-/egzobicyklo(2,2,l]heptylo-2/n-pro- pyloaminokarbonylojtiazol, 2-etylotio-5-(3-/€ pyloaminokarbonylojtiazol, 2-etylotio-5-{3-/egzobicyklo(3,l,0]heksylo-6/n-pro- pyloamimokarbonylojtiazol, 2^etylotio-5-{3-/endobicyklo(3,l,0]heksylo-6/proipylo- aminokarbonylojtiazol, 2-etylotio-5-[3-/egzobicyklc{3,l,0}heksylo-3/n-pro- pyloaminokarbonyloltiazol, 2-etylotio-5^3-/endobicyklo[3,l,0}heksylo-3/n-pro- pyloaminakarbonylo]tiazol, 2-etylotio-5-[3-egzobicyklo(3,l,0]heksylo-2/n-pro- pyloaminokarbonylo]tiazol, 2-etyloti-o-5-{3-/endobicyklo[3,l,0]heksylo-2/n-pro- pyloaimnakarbonylo]tiazol, 2-etyl aminokarbonylo}tiazol, 2-etylotio-5-[3-/4-metylobicyklo(2,2,2}oktylo-l/n-pro pyloaminokarbonylo}tiazol, 2-etylotio-5-{3-/adamantylo-2/in-propyl.aamiLnokar- bonylo]tiazol, 2-etylotio-5-[3-/adamantylo-l/n-propyloaminokar- bonylo]tiazol, .2-etylotip^M4-/twcyklot2,2,l]heptylo--7/ii-propylQ- aminokarbonylo]tiazol, 2-etylotio-5-[4-/bicyklo(2,2,l]heptylo-l/n-butylo- aminoikarbonylo}tiazol, 2-etylotio-5-[4-/egzobi]eyklof2,2,l]heptylo-2/n-bu±y- 1oaminokarbonyloltiazol, 2-etylotio-5-[4-/endobicyklo[2,2,l}heptylo-2/n-buty- loanxHiakarbonylo]tiazol, 2-etylotio-5^4-/egzobicyklo[3,l,0]heksylo-6/n-buty- loaminokarbonylojtiazol, _. 2-etylotio-5-[4-/endobicyklo(3,l,0]heksylo-6/n-buty- loaminakarbonylo]fciazol, 2-etylotio-5-[4-/egzobicyklo[3,l,0]heksylo-3/n-buty- loaminakarbanylo}tiazol, 2-etylotio-5-[4-/endobicyklo(3,l,0}h'e!ksylo-3/n-buty- lo-aminokarbonylo}tiazol, 2-etylotio-5-[4-/eg!zobicyklo(3,l,0}heksylo-2/n-buty- loaminakarbonyloltiazol, 2-etylotio-5-[4-/endobicyklo[3,l,0]heksylo-2/n-buty- loaminokarbonyjo}tiazol, 2-etylotio-5-[4-/bicyklo{3,l,0]heksylo-l/n-buty- loaminokarbonylojtiazol, 2-etyWio-5-[4-/4-metylobicykloC2,2,2}oktylo-l/n- -butylaaminokarbonylo]tiazol, 2-etylotio-5-(4-/adam'antylo-2/n-butyloaminokar- bonylo}tiazol, 2-etylotio-5-[4-/adamantylo-l/n-butyloaminokar- bonyló]tiazol.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 2-benzylotio-5- -podstawionego-alkaloaminokarboksylotiazolu.Mieszanine 656 g 2-bmzylotk-5^karboksytiazolu, 210 ml chlorku tionylu, 105 ml dwumetyloforma- midu i 5,08 litra toluenu utrzymuje sie, mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie miesza jeszcze w ciagu no¬ cy. Nadmiar nie przereagowanego chlorku tionylu oddestylowuje sie.Pozostala mieszanine dodaje sie do mieszaniny 2-/endobicyklo[3,l,0]heksylo-6/etyloaminy/ wytwo¬ rzonej z 316 g /endobicyklo[3,l,0Jheksylo-6-acetoni- trylu i 109 g wodorku litowo-glinowego,-zgodnie ze sposobem opisanym w punkcie d) przykladu I i 363 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym ekstrahuje toluenem i woda. Warstwe organiczna przemywa sie wodnym roztworem kwasnego siarczanu sodu, zateza od malej objetosci i dodaje hensanu w ce¬ lu wytracenia 437 g 2-benzylotio-5-{2-/endobdcyklo [3,l,0}heksylo-6/-etyloaminokarbo'nyloJtiaiZOilu o tem¬ peraturze topnienia 92—95°C, z wydajnoscia 46% wydajnosci teoretycznej. 409 g tego produktu re- krystalizuje sie przez rozpuszczenie w 1,2 litra pirydyny i 6 litrów wody.Otrzymuje sie 362 g produktu o temperaturze topnienia 98—100°C z wydajnoscia 88% wydajno¬ sci teoretycznej.Przyklad XXX. Wytwarzanie 2-etylosulfdny- lo-5-podstawionego-aikiloa'minokarbonylotiazol'U.Mieszanine 20 g 0,064 mola 2-etylotio-5-{2-/bicy- klo[2,2,l)heptylo-7/etyloaminokarbonylo}tiazolu, 40 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 200 ml kwasu octowego miesza sie w temperatu¬ rze 40^50°C w ciagu 4 godzin. Mieszanine zateza sie przez odparowanie wiekszej czesci kwasu oc¬ towego pad zmniejszonym cisnieniem, a. nastepnie 10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 60V 106 894 28 w temperaturze pokojowej (okolo 20°C) i pozosta¬ losc wylewa do 500 ml octanu etylu.Calosc przemywa sie wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego az do zaniku kwasu octo¬ wego w warstwie organicznej. Warstwe octanu e- tylu oddziela sie, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu, saczy, przesacz odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 2- -etylosulfinylo-5-[2-/bicyklo(2,2,l]heptylo-7/etyloa- minokarbonylo]tiazol.Zastepujac 2-etylotio-5-[2-A)icykto(2,2,l]heptylo- -2/-aminokarbonylo}tiazol zwiazkami wymieniony¬ mi w tablicy B przykladu XXVIII wytwarza sie w analogiczny sposób odpowiednie pochodne 2-ety- losulfinylowe. W ten sposób otrzymuje sie 2-etylo- sulfinylo-5-[2-/endobicyklo{3,l,0}heksylo-6/etyloami- nokarbonylojtiazol, nmr 8: 1,29 t, 3H, 1,65 m, UH, 3,30 m, 4H, 6,80 tas, 1H; 8,30s, 1H.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 2-etylosulfo- nylo-5^podstawiónego-alkiloaminokarbonylotiazolu.Mieszanine 10 g (0,028 mola) 2-etylotio-5-[2-/- adamantylo-l/etyloaminokarbónylo]tiazolu, 20 ml 30% nadtlenku wodoru i 100 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze 75°C w ciagu 2 go¬ dzin, nastepnie wieksza czesc kwasu octowego od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszcza w 250 ml octanu etylu i prze¬ mywa wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ du az do usuniecia sladów kwasu octowego.Warstwe octanu etylu oddziela sie, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i otrzymuje 2-etylosulfonylo-5-(2-/adarnanty- lo-l]etyloaminokarbonylo/tiazol.Podobnie, zastepujac 2-etylotio-5-[2-/adamanty- lo-l]etyloaminokarbonylo/tiazol produktami przy¬ kladu XXVIII wytwarza sie odpowiednie pochod¬ ne 2-etylosulfonylowe.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 2-benzylosul- fonyló-5-podstawionego-alkiloaminokarbonylotia- zolu. 4 412 ml 40% wag. kwasu nadoctowego dodaje sie do 362 % 2^benzylotio-5-{2-/eridobicyklo(3,l,0Jheksy- lO-6/etyloaminokarbonylo]tiazolu w 3,6 litra kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 60°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 100 g kwasnego weglanu sodu w 500 ml wody i kolejnej 6 1 wody. Otrzymuje sie 372 g 2- -benzylosulfonylo-5-(2-/endobicyklo(3,l,0]heksylo- -€-etyloaminokarbonylo]tiazolu o temperaturze to¬ pnienia 103—105°C, z wydajnoscia 94% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie 1,2-epoksy- -3-/5-podstawionego alkiloaminokarbonylotiazolilo- -2^oksy/propanu. 0,0525 mola wodorku sodu w 50% oleju mineral¬ nym miesza sie w 300 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu, w atmosferze azotu, oziebia do —30°C i wkrapla 0,055 mola glicydu. Mieszanine odsta¬ wia sie do ogrzania do —5°C, miesza w ciagu 10 minut i ponownie oziebia do —30°Cr Nastepnie wkrapla sie roztwór 0,05 mola 2-ety- losulfinylo-5-{2-A)icyklo(2,2,l]heptylo-7He(tyloamino- karbonylojtiazolu w 100 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu i mieszanine odstawia do ogrzania do 0°C. Jesli potrzeba, dodaje sie rozpuszczalnika dla ulatwienia mieszania. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut i wylewa do 5 500* ml octanu etylu, a nastepnie ekstrahuje 100 ml wody, 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis- 10 nieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która o- czyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina 40% obj. octanu etylu i 60% obj. heksanu. Otrzymuje sie l,2-epoksy-3- -/5-(2-/bacyklo[2,2,l]heptylo-7/etyloaminokarbony- v 15 lo/tiazolilo-2-oksy/propan.W sposób analogiczny do wyzej opisanego pro¬ dukty z przykladu XXX przeksztalca sie w odpo¬ wiednie pocliodne 1,2-epoksy.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie 1,2-epoksy-3- -/5-podstawionego-alkiloaminokarbonylotiazolilo-2- -oksy/propanu. 0,0525 moja wodorku sodu w 50% oleju mine¬ ralnego miesza sie w 300 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu, w atmosferze azotu i oziebia do temperatury —30°C, a nastepnie wkrapla 0,055 mo¬ la glicydu. Mieszanine odstawia sie" do ogrzania do temperatury —5°C, miesza przez 10 minut i po¬ nownie oziebia do —30°C. 30 Nastepnie dodaje sie roztwór 0,05 mola 2-etylo¬ sulfonylo-5-[2-/ad'amantylo-l/etyloaminokarbonylo] tiazolu w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranii i mieszanine odstawia do ogrzania do temperatury 0°C. Jesli potrzeba, dodaje sie rozpuszczalnika dla ot ulatwienia mieszania. Mieszanine utrzymuje sie w 0°C przez 30 minut i wylewa do 500 ml octanu e- tylu, ekstrahuje 100 ml wody, nastepnie 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, su¬ szy nad( bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. 40 -Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac oleista pozostalosc, która oczysz¬ cza sie chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym, eluujac mieszanina 40% obj. octanii etylu'i 6C% obj. heksanu. Otrzymuje sie l,2-epoksy-3-[5- 45 -/2-/adamantylo-1Jetyloaminokarbonylo/tiazolilo-2- -oksylpropan.W sposób analogiczny do wyzej opisanego pro¬ dukty z przykladu XXXI przeksztalca sie w od¬ powiednie pochodne 1,2-epoksy. 50 Przyklad XXXV. 18 g 56% wag. zawiesiny w oleju wodorku sodu przemywa sie n-heksanem i zastepuje heksan 100 ml monoglinu. Do miesza¬ niny dodaje sie roztwór 44,5 g (+) acetamidu gli¬ ceryny (J. Biol. Chem. t. 128, str. 463 (1939)) w 55 200 ml monoglinu, w atmosferze azotu. Po 15 mi¬ nutach dodaje sie 32 g 2-etylOsulfonylo-5-[2-/egzo- b: cyklo[3,1,0]heksylo- 6/etyloaminokarbonylo]-tiazo- lu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,25 godziny.W Mieszanine reakcyjna oziebia sie, rozciencza e- terem, przemywa dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy i zatezia przez od¬ parowanie. Chromatografia na kolumnie eluowa- nej mieszanina octanu etylu i heksanu w stosun- w ku 1; 1 daje (+) 1,2-acetamid 3-(5-/2-/egzobicyklomm só {3,l,0lheksylo]etyloamiinokarbonylo/tiazolilo-2-oksy] protpanodiolu.W sposób analogiczny do wyzej opisanego, za¬ stepujac 2-etylosulfonylo-5-(2-/egzpbicyklo(3,l,0] heksylo-6/etyloaminokarbonylo}tiazol zwiazkami wytworzonymi w przykladach XXX i XXXI otrzy¬ muje sie odpowiednio 1,2-acetonidy (+) 3-/5-pod- stawioinego-alkiloaminokarbonylotiazolilo-2-oksy/- propanodiolu.W sposób analogiczny do powyzszego wyjsciowe zwiazki 2-etoksysulfinylowe i 2-etoksysulfonylowe poddaje sie reakcji z (—) acetamidem gliceryny (J. Am. Chem. Soc. t. 67, str. 944 (1945)) i otrzy¬ muje odpowiednie (—) 1,2-acetamidy 3-/5-podsta- wionego^alkiloaminokarbonylotiazolilo-2-oksy/pro- panodiolu.Przyklad XXXVI. Mieszanine 2g (+) 1,2- -acetonidu 3-/5-[2-/egzobicyklo{3,l,0Jheksylo-6/etylo- aminakarbonylo]tiazoIilo-2-oksy/propanodiolu w 25 ml 80% wodnego roztworu kwasu mrówkowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 minut. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojo¬ wej, otrzymujac jako pozostalosc (+) 3-/5{2-/egzo- bicyklo£3,1,0]heksylo-6/etyloaminokarbonyloJtiazoli- lo-2-oksy/propanodiol-l,2, który oczyszcza sie przez rekrystalizacje z mieszaniny octanu etylu i heksa¬ nu.Analogicznie, produkty z przykladu XXXV prze¬ ksztalca sie w odpowiednie optycznie czynne zwiazki prapanodiolowe.Przyklad XXXVII. 0,42 g chlorku mettamosul- fonylu dodaje sie przy szybkim mieszaniu do mie¬ szaniny 1,2 g (+) 3-/5-[2-/egzobicyklo{3,l,0]heksylo- -e/etyloanii^okajboinyloltiazolilo^-oksy/proTi^ano- diolu-1,2 w 20 ml pirydyny w temperaturze —30°C.Mieszanine odstawia sie do ogrzania do temperatu¬ ry pokojowej i odparowuje do sucha. Jako pozo¬ stalosc otrzymuje sie (+) 2-hydroksy-l-metylosul- fonyloksy-3-/5-{2-egzobicyklo[3,l,0]heksylo-6/etylo- aminokarbonylo/tiazolilo-2-oksy/proipan. Produkt ten rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego metanolu i oziebia do 0°C.Do roztworu dodaje sie mieszanine 1 g metano- lanu sodu w 10 ml bezwodnego metanolu, miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 minut i od¬ parowuje metanol. Nastepnie dodaje sie 100 ml oc¬ tanu etylu, mieszanine trzykrotnie przemywa wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Jako pozostalosc otrzymuje sie (+) l,2-epoksy-3- -/5-(2-/egzobicyklo[3,l,0Jheksylo-6-etyloaminokarbo- .nyloJtiazolilo-2-oks y]propan.W sposób analogiczny do powyzszego, produkt z przykladu XXXVI przeksztalca sie w odpowiednie optycznie czynne pochodne l,2^epoksypropano-5- -r^dstawionego^lkiloarninokarbonylotiazolu.Ponizsze przyklady XXXVIII—XLI ilustruja spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad XXXVIII. Mieszanine 12 g 1,2-epo- ksy-3-[5-/2-/4-metylo-bicyklo-[2,2,lloktylo-l]etylo- aminokarbonylo/tiazolilo-2-oksy/propanu, 12 g (0,164 mola) III rz. butyloaminy i 20 ml etanolu pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie pod 10 15 W 30 15 40 45 50 55 60 zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia etanój lu, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu ety¬ lu, oziebia do —20°C i utrzymuje, w tej tempera¬ turze przez 2 godziny.Nastepnie mieszanine saczy sie, placek filtracyj¬ ny przemywa zimnym (okolo 0°C) eterem etylo¬ wym i rekrystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 1-III-rz. butyloamino-3-/5-[2-/4-metylo/bicyklo [2,2, l]oktylo-l/etyloaminokarbonyloJtiazolilo-2-o- ksy/propanol-2 o temperaturze topnienia 141— 142°C.W sposób analogiczny do wyzej, opisanego,-sto¬ sujac odpowiednie produkty w przykladzie XXXIII otrzymuje sie 1-III-rz. 'butyloamino-3-/5-[2-/endo- bicyklo{3,1,0}heksylo-6/etyloaminokarbonylojtiazoli- lo-2-oksy/-propanol-2 o temperaturze topnienia 111—113°C, oraz 1-III-rz. butyloamino-3/5H[2-/ada- mantylo-2/etyloaminokarbonylo)tia,zolilo-2-6ksy/- -propanol-2 o temperaturze topnienia 76—78°C* * Przyklad XXXIX. Mieszanine 12 g 1,2-epo- ksy-3-/5-[2-egzobicykloI3,l,0]heksylo-6/etyloamino- karbonylo]tiazolLlo-2-oksy/propanu, 12 g (0,203 mo¬ la) izopropyloaminy i 20 ml etanolu odstawia sie w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Nastep¬ nie z mieszaniny usuwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu, o- ziebia dq^—20°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 2 godziny.Nastepnie mieszanine saczy sie, placek filtra¬ cyjny przemywa zimnym (okolo 0°C) eterem e^ tylowym i rekrystalizuje z octanu etylu. Otrzyr muje sie l-izopropyloarnino-3-/5-[2-/egzobicyklo [3,1,0]heksylo-6/etyloaminokarbonyloJtiazolilo-2-o- ksy-propanol-2 o temperaturze topnienia 128— 130°C.Analogicznie, stosujac jako zwiazek wyjsciowy produkt otrzymany w przykladzie XXXIV, wy¬ twarza sie l-izopropyloamino-3-/5-t2-/endobicyklo [3,1,0}heksylo-6/etyloaminokarbonylo]tiazolilo-2-»o- ksy/-propanol-2 o temperaturze topnienia 84— 85°C.Przyklad XL. Przyklad ilustruje sposób wy¬ twarzania chlorowodorków zwiazków o wzorze li 1 g l-III-rz.butyloamino-3,-/5-(2-/bicyklol2,2,l]hep- tylo-7/etyloaminokarbonylo]tiazolilo-2-oksy/-propa- nolu-2 rozpuszcza sie w 10 ml eteru. etylowego W temperaturze 20°C. Nad powierzchnia roztworu przepuszcza sie strumien gazowego bezwodnego chlorowodorku az ciecz sklarowana nad osadem bedzie bezbarwna.Wytracony osad odsacza sie, przemywa eterem etylowym i krystalizuje z mieszaniny metanol-e- ter etylowy. Otrzymuje sie krystaliczny chlorowo¬ dorek l-III-rz.butyloamino-3-/5-[2-/bicyklo|;2,2,l] heptylo-7/etyloaminokarbonylo]tiazolilo-2-oksy/- -propanolu-2 o temperaturze topnienia 161—166°C.Analogicznie wytwarza sie chlorowodorek 1-izo- propyloamino-3-[5-{2-(adamantylo-2]etyloamiinokar- banylo/tiazolilo-2-oksy]propanolu-2 o temperaturze topnienia 159—161°C.Przyklad XLI. 1 g l-III-butyloamino-3-[5-/2- -fadamantylo-l]etyloaminokarbonylo/tiazoUlo-2-0"» \si mm ' ksy}propanolu-2 rozpuszcza sie w roztworze 5 ml eteru etylowego i 5 ml etanolu w temperaturze 20°C. Do roztworu dodaje sie 10 ml nasyconego roztworu kwasu maleinowego w eterze etylowym.Mieszanine odstawia sie na 1 godzine w tempe¬ raturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie, ' trzykrotnie przemywa eterem etylowym i krystali¬ zuje z mieszaniny eteru etylowego i etanolu w stosunku 1 : 1. Otrzymuje sie krystaliczny malei- rian l-III-rz.butyloamino-3-[5-/2-{adamantylo-l]e- tyloaminokarbonylo/tiazolilo-2-oksy]propanolu-2 o temperaturze topnienia 180—181°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujace sole z kwasem maleinowym, a mianowicie maleinian 1- -izopropyloamino-3-/5-[2-/endobicyklo[3,l,0]heksylo- -6/etyloaminokarbonylo]tiazolilo-2-oksy/-propano- lu-2 o temperaturze topnienia 136—138°C, malei¬ nian 1-IIInrz. butyloamino-3-/5-:[2-endobicyklo[3,l,0] heksylo-6/etyloam'inokarbonylo]tiazolilo-2-oksy/- -propanolu-2 o temperaturze topnienia 136—137°C, maleinian l-etyloamino-3-/5-[2-/endobicyklo[3,l,0] heksylo-5-etyloaminokairbonylo}tiazolilo-2-oksy/- -propanolu-2, o temperaturze topnienia 126—128°C. 10 15 Zastrzezenie patentowi Sposób wytwarzania nowych zwiazków tiazolo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 2, 3 lub 4, R1 oznacza rodnik karbocykliczny, ta¬ ki jak rodnik bicyklo(3,l,0]heksylowy, bicyklo(2,2,l] heptylowy, adamantylowy, 4-metylobicyklo[2,2,2]- oktylowy-1, przy czym polaczenie z grupa (CH2)n moze nastapic przez kazdy atom rodnika bicyklo [3,l,0]heksylowego, bicyklo[2,2,l}heptylowego i ada- mantylowego oraz w pozycji 1 rodnika bicyklo [2,2,2]-oktylowego, R2 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z monoalkiloamina o wzorze R2NH2, w którym R2 oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, a nastepnie zwiazek o wzorze 1 e- wentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem, albo sól addycyjna z kwasem przeksztal¬ ca sie w wolna zasade, albo sól addycyjna z kwa¬ sem przeksztalca sie w inna sól addycyjna z kwa¬ sem.I^n- -JUVx (a) - r^ch) -nhcI^°-ch2-ch—ch^ 2n s -t. ¦ t WZÓR 3 WZÓR 2 ^-(chj-nhUJ-0-^-^-^"^ Zn OH WZÓR 1 SCHEMAT 1100 894 H H WZÓR 4 WZÓR 5 H WZÓR 6 H WZÓR 7 a WZÓR 8 WZÓR 9106 894 \/1 WZÓR 10 WZÓR 11 ó H H WZÓR 12 WZÓR 13 WZÓR U W7.6R 15 wzór v: WZÓR 17 Tio^yzTses/.ao \ Cena 45 zl iis; iii PL PL PL PL PL PL PL PL