2 104 189 kwasu i resztek bezwodnika kwasowego i ponownie krystalizuje z acetonu. Estryfikacja w pirydynie daje 21-ester, który wyodrebnia sie po zobojetnieniu pirydyny rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony 21-ester saczy sie, "przemywa dokladnie woda w celu oddzielenia kwasu, bezwodnika i chlorowodorku pirydyny, suszy i stosuje do dehydratacji.W celu otrzymania 21-estru-9(11)- dehydrozwiazku, 21-ester steroidu rozpuszcza sie w suchej pirydynie (zawartosc wody nie moze przekraczac 0,3%), dodaje sie 1,3-dwubromo-5,5- dwumetylohydatoine, miesza w temperaturze pokojowej 20-30 minut. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wysyca bezwodnym dwutlenkiem siarki^ProdukJ wytraca sie przez zakwaszenie rozcienczonym kwasem solnym, saczy, przemywa woda i suszy. <: ^ W procefcie dehydratacji przebiegaja reakcje uboczne jak utlenianie w polozeniu 11, eliminacja innych grup hydroksylowych, szczególnie w polozeniu 17a, obecnych w czasteczce 21-estru steroidu, a takze przegrupowanie do wyjsciowego substratu. Na przebieg reakcji maja duzy wplyw takie czynniki jak zawartosc wilgoci, stosunek równowaznikowy srodka dehydratujacego do substratu, czas reakcji. W mieszaninie reakcyjnej obok produktu glównego, moga wystepowac trzy typy zwiazków: nieprzereagowany 21-ester, 11-ketosteroid i produkt elimi¬ nacji innej niz 11/3 grupy hydroksylowej. Rozdzielenie takiej mieszaniny jest trudne i obniza wydajnosc procesu.Zasadniczym mankamentem opisanej metody przejscia od 21-alkoholi steroidowych zawierajacych grupe 11/3-hydroksylowado 21-estrów-9(11)-dehydrozwiazków jest dwuetapowosc syntezy, koniecznosc wyodrebniania 21-estru, powodujaca straty zwiazane z pozostawaniem steroidu w lugach pokrystalizacyjnych (estryfikacja w acetonie), czy odciekach pirydynowych (estryfikacja w pirydynie). Ponadto prowadzi sie pracochlonne operacje saczenia, przemywania i suszenia. Wielokierunkowcsc reakcji i koniecznosc przestrzegania scisle bezwod¬ nych warunków to zasadnicze cechy ujemne procesu dehydratacji. Sposób wedlug wynalazku pozwala uniknac wymienionych wad.Wedlug wynalazku 21-alkohol steroidowy posiadajacy grupe hydroksylowa w polozeniu 11/5 rozpuszcza sie w pirydynie i estryfikuje nadmiarem bezwodnika kwasowego. Po estryfikacji mieszaniny reakcyjnej zawieraja¬ cej wytworzony kwas organiczny i nieprzereagowany bezwodnik kwasowy, prowadzi sie jej dehydratacje, dodajac stechiometryczna ilosc 1,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny i wysyca dwutlenkiem siarki. Nastep¬ nie oznacza sie np. chromatograficznie ilosc nieprzereagowanegc estru i dodaje sie druga porcje 1,3-dwubro- mo-5,5- dwumetylohydantoiny oraz dwutlenek siarki. Druga porcja dodawana jest w ilosci obliczonej stechiomet- rycznie na nieprzereagowany 21-ester, z uwzglednieniem 10% nadmiaru. Po wysyceniu mieszaniny dwutlenku siarki wykonuje sie oznaczenie nieprzereagowanego estru i dodaje sie trzecia porcje w ilosci wyznaczonej w sposób podany poprzednio. Zazwyczaj do osiagniecia calkowitego stopnia przereagowania 21-estru do 21- estru-9(11)- dehydrozwiazku wystarczaja 3—4 porcje odczynników dehydratujacych. Po zakonczonej dehydra¬ tacji zobojetnia sie pirydyne rozcienczonym kwasem solnym, saczy wydzielony osad 21-estru-9(11)- dehydro¬ zwiazku, przemywa woda i suszy.Wedlug wynalazku dehydratacje prowadzi sie bez wyodrebniania 21-estru, w obecnosci kwasu organiczne¬ go i bezwodnika kwasowego. Obecnosc bezwodnika kwasowego i kwasu organicznego eliminuje przebieg reakcji ubocznych, glównie utleniania w polozeniu 11-0. Obecnosc bezwodnika kwasowego zapewnia bezwodnosc srodowiska reakcji dehydratacji i zapobiega eliminacji innych grup hydroksylowych. Calkowity stopien prze¬ reagowania osiaga sie przez kilkakrotne dodawan-? odczynników dehydratujacych w ilosciach malejacych proporcjonalnie do wzrostu stopnia przereagowania. Ominiecie koniecznosci wyodrebnienia 21-estru steroidowe- go po procesie estryfikacji podwyzsza wydajnosc eliminujac straty zwiazane z pozostawaniem 21-estru w lugach poreakcyjnych. Unika sie takze pracochlonnych operacji krystalizacji lub wykwaszania, suszenia i przemywania.Przyklad I. 1 g 110,17a,21-triol- pregna-1,4- die-3,20-dionu rozpuszcza sie w 2,5 ml pirydyny, dodaje 1,5 ml bezwodnika octowego i ogrzewa w temperaturze 50—60°C przez 40 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje 8 ml pirydyny i 0,5 g 1,3-dwubromo-5,5- dwumetylo- , hydantoiny. Miesza sie 10 minut w temperaturze pokojowej i chlodzi do 0°C. Po osiagnieciu tej temperatury, przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie dwutlenek siarki, do zaniku reakcji z papierkiem jodoskrobiowym.Nastepnie wykonuje sie analize chromatograficzna mieszaniny, okresla ilosc nieprzereagowanego substratu, dodaje 10% molowy nadmiar 1,3-dwubromo-5,5- dwumetylohydantoiny i prowadzi sie reakcje jeszcze 10 minut.W dalszej kolejnosci mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i wysyca dwutlenkiem siarki do zaniku reakcji z papierkiem jodoskrobiowym. Nastepnie wykonuje sie analize chromatograficzna i postepuje jak poprzednio, az do calkowitego zaniku substratu. W celu wydzielenia sterydu dodaje sie rozcienczony kwas solny (ok. 18%) do uzyskania pH ok. 6. Wydzielony 21-ester-9(11)- dehydrozwiazku saczy sie, przemywa woda i suszy. Wydajnosc: 96-99%.Przyklad II. 1 g 6a-fluoro-16a-metylo-110,17a,21-triol- pregna-1,4- dien-3,20- dionu rozpuszcza sie w 3 ml pirydyny, dodaje 2g bezwodnika trój mety looctowego i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 60 minut.Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje 8,ml pirydyny i 0,6 g 1,3-dwubro- mo-5,5- dwumetylohydantoiny. Miesza sie 15 minut w temperaturze pokojowej, chlodzi do 0°C, a nastepnie104189 3 przepuszcza sie przez mieszanine reakcyjna dwutlenek siarki do zaniku reakcji z papierkiem jodoskrobiowym.Wykonuje sie analize chromatograficzna, okresla ilosc nieprzereagowanego substratu, dodaje 10% nadmiar 1,3-dwubromo-5,5- dwumetylohydantoiny liczac na nieprzereagowany substrat i wysyca sie dwutlenkiem siarki do zaniku reakcji z papierkiem jodoskrobiowym. Nastepnie wykonuje sie analize chromatograficzna i postepuje jak poprzednio, ai do zaniku substratu. W celu wydzielenia sterydu dodaje sie rozcienczony kwas solny okolo 18% do uzyskania pH 6. Wydzielony 21-trójmetylooctan-6a-fluoro-16a-metylo-17af21- diol-pregna-1,4,9(11)- trien- 3,20-dion saczy sie, przemywa woda i suszy. Wydajnosc: 95-99%. PL