PL102913B1 - Sposob wytwarzania nowych eterow oksymu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów oksymu o cennych wlasciwos¬ ciach terapeutycznych, ich izomerów optycznych, soli i czwartorzedowych pochodnych amoniowych.

Nowe etery oksymu v maja ogólny wzór 1, w któ¬ rym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca, jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, hydroksylowymi, nitrowymi lub dwualkiloamino- wymi, w których grupy alkilowe zawieraja 1—3 atomów wegla, kazdy z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru albo oba te podstawniki stanowia wiazanie chemiczne, A oznacza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—4 atomów wegla, B oznacza grupe aminowa, dwualkiloaminowa, w której grupy alki¬ lowe zawieraja 1—4 atomów wegla lub grupe o ogólnym wzorze 7, w którym R3 i R44 oznaczaja razem lancuch alkilenowy o 4—7 atomach, który moze równiez zawierac dalsze heteroatomy, takie jak tlen lub azot, który moze posiadac jako pod¬ stawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n jest liczba calkowita 3—10.

Ogólny wzór 1 obejmuje oczywiscie wszystkie mozliwe stereoizomery eterów oksymu i ich mie¬ szaniny.

Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu o ogólnym wzorze 1 wedlug wynalazku polega na przeprowadzeniu nastepujacych reakcji.

Keton o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu lub siarki poddaje sie reakcji z po¬ chodna hydroksylaminy o ogólnym wzorze 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie.

Ketony o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie na przyklad w sposób opisany w J.Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955) lub w J.Chem. Soc. 1955, 1126, a pochod¬ ne hydroksylaminy w sposób opisany w J. Pharm.

Sci. 58, 138 (1969).

Zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna hydroksylaminy o ogólnym wzorze 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie.

Zwiazki o ogólnym wzorze 4 otrzymuje sie pod¬ dajac reakcji 2-(p-chlorobenzylideno)-cykloheksa- non z tlenochlorkiem fosforu.

Oksym o ogólnym wzorze 5, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcopochodna alkiloaminy o pgól- nym wzorze 6, w którym A i B maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru.

Oksymy o ogólnym wzorze 5 otrzymuje sie na przyklad w sposób opisany w Org. Synth. Coli. com II str. 70.

Zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z dwuchlorowcoalkanem o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym Hal i Hal' oznaczaja takie same 102 913102 913 lub rózne atomy chlorowca, zas A' oznacza grupe alkilenowa o 'lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 1—3 atomów wegla, a nastepnie ami- nuje sie otrzymany eter chlorowcoalkilowy.

Reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 3 prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalni¬ ków obojetnych wobec reagentów. Rozpuszczalni¬ kami takimi sa np. alkohole, korzystnie etanol, pirydyna, trójetyloamina itd. Temperatura reakcji moze zmieniac sie w bardzo szerokim zakresie i jak wynika z danych doswiadczalnych przebiega rów¬ niez w temperaturze pokojowej. Tym niemniej optymalna szybkosc reakcji uzyskuje sie w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 4 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 3 prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, w obecnosci zasady. Od¬ powiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami sa np. eter etylowy, eter butylowy, czterowodorofuran, dioksan itd., albo weglowodory aromatyczne lub alifatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan itd., a jako zasada moze byc uzyta pirydyna, trójetyloamina, N-metylomorfolina itd.

Reakcje mozna prowadzic równiez bez uzycia obo¬ jetnego rozpuszczalnika, jedynie w obecnosei zasady jako rozpuszczalnika. Temperatura reakcji moze zmieniac sie w szerokim zakresie, przy czym górna granice temperatury okresla temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

W przypadku, kiedy zwiazek o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 5 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, proces prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego.

Jako rozpuszczalniki stosuje sie benzen i jego homologi, takie jak toluen, ksylen, kumol itd., a jako czynnik kondensujacy stosuje sie amidek sodu lub wodorek sodu, przy czym jest oczywiste, ze przy uzyciu innych amidków lub wodorków metali alkalicznych otrzymuje sie te same wyniki.

Stwierdzono, ze w tym przypadku najkorzystniej¬ sze jest zastosowanie alkoholi, takich jak etylowy, propylowy i butylowy. Jezeli jako czynnik kon¬ densujacy stosuje sie wodorotlenek metalu alka¬ licznego, to jako rozpuszczalnik mozna zastosowac wode.

W przypadku prowadzenia reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 5 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8 w celu otrzymania produktu o ogólnym wzorze 1 proces prowadzi sie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników obojetnych wobec reagentów. Jako rozpuszczalniki stosuje sie ben¬ zen i jego homologi, takie jak toluen, ksylen, ku¬ mol itd., a jako czynnik kondensujacy stosuje sie amidek sodu lub wodorek sodu. Te same wyniki uzyskuje sie stosujac metal alkaliczny jako czyn¬ nik kondensujacy, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie etanol. Aminowanie otrzy¬ manego produktu, eteru chlorowcoalkilowego pro¬ wadzi sie pod zwiekszonym cisnieniem w autokla¬ wie, w obecnosci odpowiedniej aminy.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeksztal¬ cac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe sole amoniowe. W celu 40 50 55 60 otrzymania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie kwasy dopuszczalne farmaceutycznie, takie jak: chlorowcowodorki, kwas siarkowy", fosforowy, wi¬ nowy, fumarowy, maleinowy, octowy, propionowy, metanosulfonowy, bursztynowy itd. W celu otrzy¬ mania czwartorzedowych soli amoniowych zwiazki o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem nadajacym sie do czwartorzedowania, np. z halogenkiem alkilowym lub esterem kwasu me- tanosulfonowego.

W licznych badaniach potwierdzono aktywnosc biologiczna zwiazków o ogólnym wzorze 1 otrzy¬ manych ' sposobem wedlug wynalazku. Sposród zaobserwowanych typów aktywnosci najwazniej¬ sze to miejscowe dzialanie znieczulajace, dzialanie przeciwskurczowe, zapobieganie t smiertelnosci ni¬ kotynowej, dzialanie antagonistyczne wobec tetra- benazyny i hamowanie czteroskurczu serca.

Miejscowe dzialanie znieczulajace badano na nerwie kulszowym szczurów stosujac metode Tru- anta i d'Amato (Truant, A.P. i Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958). Jako substancje odniesienia stosowano lidokaine. Rejestrowano liczbe zwierzat wykazujacych typowe porazenie ruchowe i czas trwania tego skutku.

W nastepujacej tablicy I podano wzgledna sku¬ tecznosc w odniesieniu do lidokainy i czas dzia¬ lania po podaniu lidokainy w stezeniach 0,5% i 1,0%, a takze dawki toksyczne przy podawaniu doustnym.

Tablica I Zwiazek z przykladu nr X II VIII IX I XI XVIII | Lidokaina LD50 mg/kg 210 430 450 950 560 450 880 220 Wzgle¬ dna sku¬ tecznosc 1,8 3,2 1,8 2,1 1,7 1,1 1,7 1,0 Czas trwania- minuty (0,5 %) 94 72 68 ^8 99 66 92 28 Czas trwania- minuty (1,0 %) 127 111 96 113 115 129 160 52 wzgledna skutecznosc = EC™ lidokaina EC50 badany zwiazek Tablica II Zwiazek z przykladu nr XIV XXI XIII XXVII 1 xvi II LD50 doustnie 325 650 550 650 1000 430 Papaweryna | 367 Wzgledna skutecznosc 3,01 2,43 2,42 2,21 1,96 1,73 1,00 EC50 papaweryna wzgledna skutecznosc = Ec50 bada^wiazelT102 913 Tablica III Zwiazek z przykladu nr .XV XXXVIII V XXIX xxv VII XLVII LI LIII Triheksyf e- nidyl (Artane) LD50 mg/kg 1450 600 1450 600 650 400 1900 1200 1000 365 | ED50 mg/kg 40 47 43 56 43 11 100 40 70 40 Wskaznik terape¬ utyczny 36,3 12,8 33,7 ,7 ,1 36,4 19.0 ,0 14,3 1 9,13 | LD50 wskaznik terapeutyczny = t^— ¦^-^50 Dzialanie przeciwkurczowe na niescisnietych miesniach oznaczano w wyizolowanych jelitach szczura metoda Brocka i in. (Brock, N. Geks, I. i Lorenz, R: Arch. Exper. Path. u Pharmacol. 215, 492 (1952), stosujac papaweryne jako substancje odniesienia. W celu scharakteryzowania skutecz¬ nosci poszczególnych zwiazków, skutecznosc w od¬ niesieniu do papaweryny i wartosci LD50 uzyskane przy podawaniu doustnym zestawiono w nastepu¬ jacej tablicy II.

Zapobieganie smiertelnosci nikotynowej okres¬ lano na myszach metoda Stone'a (Stone, CA. i in., Arch. Intern. Pharmacodynanic 117, 419 (1958), w grupach po 10 myszy kazda, przy podawaniu do¬ ustnym. Wyniki podane sa w tablicy III.

Dzialanie przeciwpadaczkowe badano na myszach przy doustnym podawaniu leku. Maksymalny wstrzas elektryczny (MES) wywolywano elektroda¬ mi rogówkowymi, stosujac znana metode Swiny- arda (Swinyard i in., I. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319—330, (1952). Wplyw na czteroskurcze serca badano zmodyfikowana metoda Banzigera i Hane'a (Banziger, R. i Hane, L.D. Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245—249 (1967). Wyniki podane sa w tablicy IV.

Dzialanie antagonistyczne wobec tetrabenazyny- 40 45 -reserpiny badano na grupach myszy, po 10 zwie¬ rzat kazda, przy podawaniu doustnym. Rejestrowa¬ no dzialanie zapobiegawcze lub opózniajace dawki maksymalnej, a wartosci ED50 przeliczano na pod¬ stawie krzywych skutku dawki objetosciowej.

Wyniki podane sa w tablicy V.

Sposób wedlug ^wynalazku zilustrowany jest do¬ kladniej .. w nastepujacych przykladach, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.

Przyklad I. 2-Benzylideno-l-(3'-dwumetylo- amino-propoksyimino)-cykloheksan.

Do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu w 50 ml bezwodnego toluenu dodaje sie kroplami, mieszajac w temperaturze 85°C roztwór 20,1 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylideno-cykloheksanonu w 200 ml bezwodnego toluenu. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 130°C w ciagu 2 godzin i mie¬ szajac dodaje sie roztwór 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwumetyloaminopropylu w 40 ml bezwodnego to¬ luenu. Ogrzewanie mieszaniny kontynuuje sie w ciagu dalszych 6 godzin, a nastepnie roztwór toluenowy chlodzi sie do temperatury 30°C, prze¬ mywa 100 ml wody i ekstrahuje wodnym roztwo¬ rem 15 g (0,1 mola) kwasu winowego lub równo¬ wazna iloscia rozcienczonego roztworu kwasu sol¬ nego. Roztwór wodny chlodzi sie do temperatury 0—5°C, alkalizuje do wartosci pH = 10 roztworem wodorotlenku amonowego i wydzielona oleista zasade ekstrahuje sie dwuchloroetanem. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pozostalosc poddaje sie destylacji prózniowej.

Otrzymano: 19,6 g (68,6%); temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,4 tora 182—186°C Fumaran: temperatura topnienia 134—135°C Analiza: C22H30N2O5 obliczono: C 65,81%, H 7,53%, N 6,98% znaleziono: C 65,61%, H 7,65%, N 7,03%.

Przyklad II. 2-Benzylideno-l-(2'-dwuetylo- amino-etoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast chlorku dwumetyloaminopro¬ pylu stosuje sie 14,9 g (0,li mola) chlorku dwu- etyloaminoetylu.

Otrzymano: 16,8 g (63,4%) zóltego oleju; tempe¬ ratura wrzenia pod cisnieniem 0,4 tora 192—196°C Fumaran: temperatura topnienia 110—112°C Analiza: C23H32N2O5 Tablica IV | Zwiazek z przy- 1 kladu nr V XXXII IV Trimetadion | (Ptimal) LD50 mg/kg 1450 1500 620 2100 MES ED50 mg/kg 150 300 105 490 Wskaznik terapeu¬ tyczny 9,7 ,0 ,9 4,3 Zapobiega¬ nie cztero- skurczowi serca ED50 mg/kg 50 270 74 400 Wskaznik terapeu¬ tyczny 29,0 ,6 8,4 ,3 1102 913 Tablica V Zwiazek z przy¬ kladu nr XVI I XXXVIII XXX XXXII IV LIII | Amitriptylina LD50 mg/kg 1000 560 600 900 1500 620 1000 225 Dzialanie antagonisty- czne wobec tetra benzy¬ ny ED50 mg/kg 70 80 120 34 22 7 28 13 wskaznik; terapeu- '¦ tyczny 14,3 ,0 26,5 68,2 i 88,6 36,0 17,3 Dzialanie antagonisty- czne wobec reserpiny ED50 mg/kg 80 27 18 ponad 180 ponad 100 ponad 130 okolo 250 65 Wskaznik terapeu¬ tyczny 12,5 ,7 33,0 ,0 ,0 ; 4,8 4 3,5 obliczono: C 66,33%, H 7,74%, N 6,72°/o znaleziono: C 66,16%, H 7,87%, N 6,75%.

Przyklad III. 2-Benzylideno-l-(2'-dwumetylo- amino-etoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast chlorku dwumetyloaminopro- pylu stosuje sie 11,8 g (0,11 mola) chlorku dwume- tyloaminoetylu.

Otrzymano: 20 g (73,9%) zóltego oleju; tempera¬ tura wrzenia pod cisnieniem 0,3 tora 174—176°C Fumaran: temperatura topnienia 140—142°C Analiza: C2iH28N205 obliczono: C 64,92%, H 7,27%, N 7,21% znaleziono: C 64,92%, H 7,16%, N 7,27%.

P r z y k lad IV. 2-Benzylideno-l-(N-benzylopi- perazyny-lopropoksyimino)-cykloheksan.

Do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu w 50 ml bezwodnego toluenu dodaje sie kroplami, mieszajac, w temperaturze 85°C, roztwór 20,1 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylideno-cyklotieksanu w 200 ml bezwodnego toluenu., Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 130°C w ciagu 2 godzin, a na¬ stepnie dodaje sie roztwór 27,8 g (0,11 mola) chlor¬ ku N-benzylopiperazynylopropylu w 50 ml bezwod¬ nego toluenu. Mieszanine utrzymuje sie w tempe¬ raturze 130°C w ciagu 12 godzin, a nastepnie chlo¬ dzi sie i wytrzasa z roztworem 35 g kwasu wino¬ wego, w 150 ml wody. Warstwe wodna chlodzie sie do temperatury 0—5°C i alkalizuje do wartosci pH = 10 roztworem wodorotlenku amonowego. Po ekstrakcji dwuchloroetanem oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostaly surowy produkt przepro¬ wadza sie bez destylacji w fumaran.

Otrzymano: 35 g (84,3%) Dwufumaran: temperatura topnienia 196°C Cytrynian: temperatura topnienia 125—126°C Maleinian: temperatura topnienia 190°C (z roz¬ kladem) Winian: temperatura topnienia 198—200°C Jodometanolan: temperatura topnienia 134—135°C (z rozkladem) Chlorowodorek: temperatura topnienia 211—212°C Analiza: C35H43N8O9 obliczono: C 64,70%, H 6,67%, N 6,46% znaleziono: C 64,35%, H 6,70%, N 6,38%.

Przyklad V. 2-Benzylideno-l-(N-metylopipe- razyny-lopropoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie IV, z ta róznica, ze zamiast chlorku N-benzylopiperazyny- lopropylu stosuje sie 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-metylopiperazynylopropylu.

Otrzymano: 27,4 g (80,5%) Dwufumaran: temperatura topnienia 192°C Analiza: C29H39N309 obliczono: C 60,71%, H 6,85%, N 7,32% znaleziono: C 60,58%, H 7,28%, N 7,36%.

Przyklad VI. 2-Benzylideno-l-(3-morfolino- propoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie IV, z ta róznica, ze zamiast chlorku N-benzylopiperazyny- lopropanu stosuje sie 18,0 g (0,11 mola) N-(y-chlo- ropropylo)morfoliny.

Otrzymano: 30.5 g (93%) .

Fumaran: temperatura topnienia 133—134°C Analiza:. C24H32N206 obliczono: C 60,87,% H 7,20%, N 6,28% znaleziono: C 60,44%, H 7,35%, N 6,32%.

Przyklad VII. l-(2'-Aminoetoksyimino)-2-ben- zylidenocykloheksan.

Do roztworu etanolanu sodu otrzymanego z 9,2 g (0,4 mola) metalicznego sodu i 200 ml bezwodnego etanolu dodaje sie w temperaturze pokojowej 20,1 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocykloheksanonu i 23,2 g (0,2 mola) chlorowodorku (3-chloroetylo- aminy. Reagenty miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza sie chlorek sodu i roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z wo- da, ekstrahuje chloroformem i odparowuje.

Otrzymano: 25 g (50%) Pólfumaran: temperatura topnienia 165°C Analiza: C17H2203N2 obliczono: C 67,50%, H 7,30%, N 9,27% 4o znaleziono: C 67,45%, H 7,18%, N 9,35%.

Przyklad VIII. 2-Benzylideno-l-(2'-dwumety- loamino-etoksyimino)-cyklopentan.

Sól sodowa otrzymuje sie w zwykly sposób z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu i 18,7 g (0,1 mola) 45 oksymu 2-benzylidencyklopentanonu w toluenie, a nastepnie poddaje sie reakcji z 11,8 g (0,11 mola)9 102 913 nonu stosuje sie 21,5 g (0,1 mola) oksymu 2-ben- zylidenocykloheptanonu.

Otrzymano: 16,7 g (72,4%) zóltego oleju, tempe¬ ratura wrzenia pod cisnieniem 0,2" tora 178—480°C Fumaran: temperatura topnienia 134—135°C Analiza: C23H32N205 obliczono: C 66,34%, H 7,74%, N 6,72% znaleziono: C 66,23%, H 7,80%, N 6,66%. , Przyklad XIV. 2-Benzylideno-l-(2'-dwuizo- propylo-aminoetoksyimino)-cykloheptan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 21,5 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocyklohepta- nonu i 17,95 g (0,11 mola) chlorku dwuizopropylp- aminoetylu postepujfe sie w sposób podany w przy- J5 kladzie I.

Otrzymano: 26,0 g (76,2%) zóltego oleju Fumaran: temperatura topnienia 132—134°C Analiza: C26H38N205; obliczono: C 68,08%, H 8,35%, N 6,11% znaleziono: C 68,16%, H 8,46%, N 6,07%.

Przyklad XV. l-(3'-Dwumetyloaminopropoksy- imino)-2-(p-chlorobenzylideno)cykloheptan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie I, z ta róznica, ze zamiast oksymu 2-benzylidenocyklo- heksanonu stosuje sie 24,9 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-chlorobenzylideno)cykloheptanonu.

. Otrzymano: 16,06 g (60,1%) zóltego oleju Fumaran: temperatura topnienia 159—160°C Analiza: C23H31C1N205 obliczono: C 61,22%, H 6,94%, N 6,22%, Cl 7,86% znaleziono: C 61,44%, H 7,09%, N 6,12%, Cl 7,86% Przyklad XVI. l-(3/-Dwumetyloaminopropo- ksyimino)-2-(p-metoksybenzylideno)-cykloheptan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast oksymu 2-benzylidenocyklohek- sanonu stosuje sie 24,5 g (0,1 mola) oksymu 2- -(p-metoksybenzylideno)-cykloheptanonu. 40 Otrzymano: 15,6 g (67,5%) zóltego oleju Fumaran: temperatura topnienia 133—135°C Analiza: C24H34N206 obliczono: C 64,57%, H 7,67%, N 6,27% znaleziono: C 64,39%, H 7,84%, N 6,18%. 45 Przyklad XVII. l-(2'-Dwuetynoaminoetoksy- imino)-2-(o-metoksybenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(o-metoksybenzylide- no)-cykloheksanonu i 14,9 g (0,11 mola) chlorku 50 dwuetyloaminoetylu postepuje sie w sposób poda¬ ny w przykladzie I.

Otrzymano: 21 g (65,1%) Fumaran: temperatura topnienia 142—143°C Cyklamenian: temperatura topnienia 126—127°C 55 Analiza: C24H34N206 obliczono: C 64,50%, H 7,64%, N 6,28% znaleziono: C 64,02%, H 8,08%, N 6,23%. chlorku dwumetyloaminoetylu i postepuje sie tak, jak w przykladzie I.

Otrzymano: 16,1 g (62,2%) zóltego oleju, tempe¬ ratura wrzenia pod cisnieniem 0,3 tora 172—174°C Fumaran: temperatura topnienia 125—127°C Analiza: C20H26N2O5 obliczono: C 64,18%, H 7,00%, N 7,48% znaleziono: C 64,33%, H 7,13%, N 7,43%.

Przyklad IX. 2-Benzylideno-l-(2'-dwumetylo- aminopropoksyimino)-cyklopentan.

Sól sodowa otrzymuje sie z 2,4 g (0,1 mola) wo¬ dorku sodu i 18,7 g (0,1 mola) oksymu 2-benzyli- denocyklopentanonu w toluenie, a nastepnie pod¬ daje sie reakcji z 18,2 g (0,17 mola) chlorku dwu- metyloaminópropylu i postepuje sie tak, jak w przykladzie I.

Otrzymano: 23,65 g (57,9%) zóltego, lepkiego oleju, temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,4 tora 193— —194°C Fumaran: temperatura topnienia 122—124°C Analiza: C2iH28N205 obliczono: C 64,95%, H 7,26%, N 7,21% znaleziono: C 64,93%, H 7,20%, N 7,08%.

Przyklad X. 2-Benzylideno-l-(2'-dwuetylo- ammo-etoksyimino)-cyklopentan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 18,7 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocyklopen- tanonu i 14,9 g (0,11 mola) chlorku dwuetyloami¬ noetylu postepuje sie w sposób podany w przy¬ kladzie I.

Otrzymano: 26,8 g (75%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,3 tora 178—180°C Fumaran: temperatura topnienia 123—124°C Analiza: C22H30N2O5 obliczono: C 65,65%, H 7,51%, N 6,96% znaleziono: C 65,83%, H 7,67%, N 6,95%.

Przyklad XI. 2-Benzylideno-l-(2'-dwuizopro- pyloamiinoetoksyimino)-cyklopentan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 18,7 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocyklopen- tanonu i 18,01 g (0,11 mola) chlorku dwuizopropy- loaminoetylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.

Otrzymano: 18,7 g (59,4%), temperatura wrzenia pod, cisnieniem 0,3 tora 197—198°C Fumaran: temperatura topnienia 123—125°C Analiza: C24H34N205 obliczono: C 66,97%, H 7,96%, N 6,51% znaleziono: C 66,73%, H 7,95%, N 6,46%.

Przyklad XII. 2-Benzylideno-l-(2'-dwumety- loamino-etoksyimino)-cyklopentan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie 21,5 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocykloheptanonu i 11,8 g (0,11 mola) chlorku dwumetyloaminoetylu.

Otrzymano: 20 g (69,6%) Fumaran: temperatura topnienia 130—132°C Analiza: C22H30N2O5 obliczono: C 65,60%, H 7,52%, N 6,98% znaleziono: C 65,60%, H 7,73%, N 6,87%.

Przyklad XIII. 2-Benzylideno-l-(3'-dwumety- loamino-propoksyimino)-cykloheptan.

Postepuje sie tak, jak w przykladzie I z ta róz¬ nica, ze zamiast oksymu 2-benzylidenocykloheksa- Przyklad XVIII. l-(3'-Dwumetyloaminopro- poksyimino)-2-(o-metoksybenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu (2-p-metoksybenzylideno)-cyklo- heksanonu i 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwumety- loaminopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzieI. , 40 45 50 55 6011 102 913 12 Otrzymano: 22,6 g (71,6%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,05 tora 185—190°C Fumaran: temperatura topnienia 122—123°C Analiza: C23H32N206 obliczono: C 63,86%, H 7,45%, N 6,48% znaleziono: C 63,78%, H 7,67%, N 6,42%.

Przyklad XIX. l-(3'-Dwumetyloaminopropo- ksyimino)-2-(m-metoksybenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(m-metoksybenzylide- no)^cykloheksanonu i 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwumetyloamiriopropylu v postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.

Qtrzymano: 28,2 g (39,3%) Fumaran: temperatura topnienia 115—116°C Analiza: C23H32N206 obliczono: C 63,86%, H,7,45%, N 6,48% znaleziono: C 63,42%, H 7,27%, N 6,45%.

Przyklad XX. M2'-Metylo-3'-dwumetyloami- nopropoksyimino)-2-(p-metoksybenzylideno)-cyklo¬ heksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-metoksybenzylideno)- -cykloheksanonu i 16,5 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminoizobutylu postepuje sie w sposób po¬ dany w przykladzie I.

Otrzymano: 22,4 g (68%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,05 tora 189°C.

Fumaran: temperatura topnienia 153—154°C Analiza: C24H34N206 obliczono: C 64,74%, H 7,66%, N 6,26% znaleziono: C 64,34%, H 7,73%, N 6,30%.

Przyklad XXI. l-(2'-Metylo-3'-dwumetylo- aminopropoksyimino)-2-(o-metoksybenzylideno)- cy¬ kloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(o-metoksybenzylideno)- -cykloheksanonu i 16,5 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminoizobutylu postepuje sie w sposób po¬ dany w przykladzie I.

Otrzymano: 30,0 g (90%) Fumaran: temperatura topnienia 159—160°C Maleinian: temperatura topnienia 113—114°C Analiza: C24H34N206 obliczono: C 64,74%, H 7,66%, N 6,26% znaleziono: C 64,25%, H 7,54%, N 6,38%.

Przyklad XXII. l-(N-Metylopiperazynylopro- poksyimino)-2-(o-metoksybenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu (2-(o-metoksybenzylideno)- -cykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-me- tylopiperazynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 35,2 g (95%) Fumaran: temperatura topnienia 189—191°C Analiza: C30H41N3O10 obliczono: C 59,69%, H 6,85%, N 6,96% znaleziono: C 59,43%, H 7,00%, N 6,92%.

Przyklad XXIII. l-(N-Metylopiperazynylopro- - poksyimino)-2-(m-metoksybenzylideno) - cyklohek¬ san.

Wychodzac z 2,4 g -(0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(m-metoksybenzylideno)- -cykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-me¬ tylopiperazynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 31,2 g (84,2%) Fumaran: temperatura topnienia 187—189°C Analiza: C30H41N301o 6 obliczono: C 59,69%, H 6,85%, N 6,96% znaleziono: C 59,45%, H 7,00%, N 6,81%.

Przyklad XXIV. 1-(N-Metylopiperazynylopror poksyimino)-2-(p-metoksybenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, *o 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-metoksybenzylideno)- -cykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-me¬ tylopiperazynylopropylu postepuje sie w sposób po¬ dany w przykladzie IV.

Otrzymano: 30,5 g (82,5%) Fumaran; temperatura topnienia 190°C Analiza: C3oH41N301o obliczono: C 59^69%, H 6,85%, N 6,96% znaleziono: C 59,54%, H 6,65%, N 6,92%.

Przyklad XXV. 1-(N-Benzylopiperazynylopro- poksyimino)-2-(m-metoksybenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(-m-metoksybenzylide- no)-cykloheksanonu i 27,8 g (0,11 mola) chlorku N-benzylopiperazynylopropylu postepuje sie w spo- sób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 21,3 g (95,5%) Dwufumaran: temperatura topnienia 195—197°C Analiza: C36H45N3O10 obliczono: C 63,61%, H 6,67%, N 6,18% znaleziono: C 63,90%, H 6,78%, N 6,12%.

Przyklad XXVI. l-[2'-Metylo-3'-(4"-metylopi- perazynylopropoksyimino)]-2-(p - metoksybenzylide- no)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-metoksybenzylideno)- -cykloheksanonu i 21,0 g (0,11 mola) chlorku N-me- tylopiperazynyloizobutylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 32,5 g (84,4%) 40 Dwufumaran: temperatura topnienia 186—190°C Analiza: C31H43N3O10 obliczono: C 60,28%, H 7,01%, N 6,81% znaleziono: C 59,92%, H 7,25%, N 6,74%.

Przyklad XXVII. 1-(N-Metylopiperazynylo- 45 propoksyimino)-2-(3',4'-dwumetoksybenzylideno)-cy- kloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 26,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(3',4'-dwumetoksybenzy- lideno)-cykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku 50 N-metylopiperazynylopropylu postepuje sie w spo¬ sób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 34,1 g (85%) Dwufumaran: temperatura topnienia 186—188°C Analiza: CgiH^NsOn 55 obliczono: C 58,76%, H 6,84%, N 6,63% znaleziono: G 58,58%, H 6,64%, N 6,61%.

Przyklad XXVIII. 1-(N-Metylopiperazynylo- propoksyimino) - 2-(3,,4,,5,-trójmetoksybenzylideno) - -cykloheksan. eo Wychodzac, z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu 29,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(3/,4,,5,-trójmetoksyben- zylideno)-cykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) chlor¬ ku N-metylopiperazynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie IV. 65 Otrzymano: 39,0 g (90,5%)102913 13 14 Dwufumaran: temperatura topnienia 185—186°C Cyklamenian: temperatura topnienia 166—167°C Analiza: C32H45N3012 obliczono: C 57,92%, H 6,83%, N 6,33% znaleziono: C 58,24%, H 7,00%, N 6,30%.

Przyklad XXIX. 1-(N-Benzylopiperazynylo- propoksyimino) - 2-(3,,4/,5'-trójmetoksybenzylideno) - -cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 29,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(3',4',5'-trójmetoksyben- zylideno)-cykloheksanonu i 27,8 g (0,11 mola) chlor¬ ku N-benzylopiperazynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 46,5 g (92%) Dwufumaran: temperatura topnienia 188—189°C Analiza: C38H49N3012 obliczono: . C 61,6%, H 6,7%, N 5,7% znaleziono: C 61,5%, H 6,9%, N 5,63%.

Przyklad XXX. l-(Dwumetyloaminopropoksy- imino)-2-(p-chlorobenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,5 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-chlorobenzylideno)- -cykloheksanonu i 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 24,3 g (76%) Fumaran: temperatura topnienia 142—143°C Analiza: C^H^ClNsA obliczono: C 60,47%, H 6,69%, CI 8,11%, N 6,41% znaleziono: C 60,67%, H 6,87%, Cl 8,2%, N 6,43%.

Przyklad XXXI, l-(Dwumetyloaminopropo- ksyimino)-2-(m-chlorobenzylideno)-cykloheksanu.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,5 g (0,1 mola) oksymu 2-(m-chlorobenzylideno)- -cykloheksanonu i 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminopropylu postepuje sie w sposób poda¬ ny w przykladzie I.

Otrzymano: 23,0 g (72%) Fumaran: temperatura topnienia 142—144°C Analiza: C22H29CIN2O5 obliczono: C 60,47%, H 6,69%, Cl 8,11%, N 6,41% znaleziono: C 60,58%, H 6,90%, Cl 8,20%, N 6,22%.

Przyklad XXXII. l-(Dwumetyloaminopropo- ksyimino)-2-(o-chlorobenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,5 g (0,1 mola) oksymu 2-(o-chlorobenzylideno)- -cykloheksanonu i 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminopropylu postepuje sie w sposób po¬ dany w przykladzie I.

Otrzymano: 21,5 g (67,2%) Fumaran: temperatura topnienia 112—U3°C Analiza: C22H29C1N205 obliczono: C 60,47%, H 6,69%, Cl 8,11%, N 6,41% znaleziono: C 60,25%, H 6,47%, Cl 8,10%, N 6,35%.

Przyklad XXXIII. 2-Benzylo-l-(2'-dwumety- loaminoetoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie w sposób podany w przykladzie. I wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 20,2 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylocykloheksanonu i 11,83 g (0,11 mola) chlorku dwumetyloaminoetylu.

Otrzymano: 20,4 g (74,5%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,3 tora 174—176°C Fumaran: temperatura topnienia 133—134°C Analiza: C21H30N2O5 obliczono: C 64,52%, H 7,75%, N 7,18% znaleziono: C 64,71%, H 7,80%, N 7,15%.

P r z y k l ad XXXIV. 2-Benzylo-M3'-dwumety- loamino-propoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 20,2 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylocykloheksanonu i 13,36 g (0,11 mola) chlorku dwumetyloaminopropylu.

Otrzymano: 23,7 g (82,3%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,4 tora 172—174°C Fumaran: temperatura topnienia 134—136°C Analiza: C22H32N205 obliczono: C 65,4%, H 8,32%, N 6,97% znaleziono: C 65^5%, H 8,10%, N 6,95%.

Przyklad XXXV., DL-2-Benzylo-M2'-metylo- -3'-dwumetyloaminopropoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 20,2 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylocykloheksanonu i 14,91 g (0,11 mola) chlorku 2-metylo-3-dwumetyloamino- propylu.

Otrzymano: 24,1 g (80,0%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,05 tora 150—155°C Fumaran: temperatura topnienia 166—167°C Analiza: C23H34N205 obliczono: C 66,1%, H 8,15%, N 6,7% znaleziono: C 66,3%, H 8,29%, N 6,6%.

Przyklad XXXVI. DL-2-(p-Metoksybenzylo)- -l-(2'-metylo-3'-dwumetyloaminopropoksy) - cyklo¬ heksan.

Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,63 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-metoksybenzylo)-cyklohek- 40 sanonu i 14,91 g (0,11 mola) chlorku 2-metylo-3- -dwumetyloetyloaminopropylu.

Otrzymano: 26,9 g (81,0%), temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,05 tora 168—170°C Analiza: C24H36N206 45 obliczono: C 64,3%, H 8,10%, N 6,25% znaleziono: C 64,4%, H 8,25%, N 6,18%.

Przyklad XXXVII. 2-(p-Metoksybenzylo)-l- j(3'-dwumetyloaminopropoksyimino)-cykloheksan.

Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I 50 wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,63 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-metoksybenzylo)-cyklohek- sanonu i 13,36 g (0,11 mola) chlorku dwumetylo¬ aminopropylu.

Otrzymano: 22,65 g (72%), temperatura wrzenia 55 pod cisnieniem 0,4 tora 184—185°C Fumaran: temperatura topnienia 89—91°C Analiza: C23H34N206 obliczono: C 63,75%, H 7,80%, N 6,45% znaleziono: C 63,50%, H 7,76%, N 6,45%. 60 Przyklad XXXVIII. 2-Benzylideno-M2'-dwu- metyloaminoetoksyimino)-cyklopentan.

W mieszaninie 300 ml bezwodnego etanolu i 150 ml pirydyny gotuje sie w ciagu 3 godzin 34,4 g (0,2 mola) 2-benzylidenocyklopentanonu 65 i 35,4 g (0,2 mola) chlorowodorku dwumetyloami-15 ; noetoksyaminy, a nastepnie mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc alkali- * zuje sie i ekstrahuje chloroformem, a nastepnie roz¬ puszczalnik usuwa sie przez destylacje.

Otrzymano: 50 g (95,2%) Fumaran: temperatura topnienia 126—127°C Analiza: C2oH26N205 , obliczono: C 64,18%, H 7,00%, N 7,48% znaleziono: C 64,03%, H 7,25%, N 7,39%.

Przyklad XXXIX. 2-Benzylideno-l-(2'-mety- lo-3''-dwumetyloaminopropoksyimino) - cykloheksan.

Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast chlorku dwumetyloamino- propylu stosuje sie 16,5 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminozobutylu.

Otrzymano: 21 g (70%) zóltego oleju, temperatu¬ ra wrzenia. pod cisnieniem 0,4—0,5 tora 182°C Fumaran: temperatura topnienia 77—78°C Cytrynian: temperatura topnienia 98—99°C Jodometanolan: temperatura topnienia 163—164°C Analiza: C23H32N2O5 obliczono: C 66,33%, H 7,74%, N 6,72% znaleziono: C 66,18%, H 7,82%, N 6,66%.

Przyklad XL. 2-Benzylideno-l-[2 -metylo-3'- - (4"-metylopiperazynylo)-propoksyimino]-cyklohek¬ san.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku' sodu, ,1 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocyklohek- sanonu i 20,76 g (0,11 mola) chlorku 2-metylo-3- -(4'-metylopiperazynylo)-propylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.

Otrzymano: 29,5 g (83%) jasnozóltego oleju Dwufumaran: temperatura topnienia 190—191°C 1 Analiza: C^H^NgOg obliczono: C 61,31%, H 7,03%, N 7,15% znaleziono: C 61,15%, H 7,19%, N 7,28%.

Przyklad XLI. 2-(p-Metoksybenzylideno)-l- -i(3,-dwumetyloaminopropoksyimino)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,1 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-metoksybenzylideno)- -cykloheksanonu i 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminopropylu postepuje sie w sposób poda¬ ny w przykladzie I.

Otrzymano: 24,5 g (77,5%) Fumaran: temperatura topnienia 125—126°C Analiza: C23H32N206 obliczono: C 63,94%, H 7,92%, N 6,47% znaleziono: C 64,00%, H 7,83%, N 6,41%.

Przyklad XLII. 2-(m-Chlorobenzylideno)-l- - [3/-(4/'-metylopiperazynylo)-propoksyimino]-cyklo - heksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,5 g (0,1 mola) oksymu 2-(m-chlorobenzylideno)- -cykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-me- ty^opiperazynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.

Otrzymano: 26,8 g (71,4%) Dwufumaran: temperatura topnienia 194—196°C Analiza: C29H38C1N309 obliczono: C 57,25%, H 6,3%, Cl 5,84%, N 6,4% znaleziono: C 57,10%, H 6,2%, Cl 5,73%, N 6,29%. )2913 16 Przyklad XLIII. 2-(o-Chlorobenzylideno-l- -(3'-dwumetyloaminoetoksyimino)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,5 g (0,1 mola) oksymu 2-(o-chlorobenzylideno)- \ 5 -cykloheksanonu i 11,8 (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminoetylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.

Otrzymano: 23,38 g (76,25%) Fumaran: temperatura topnienia 126^128° Analiza: C21H24C1N205 Obliczono: C 59,64%, H 5,72%, Cl 8,39%, N 6,62% znaleziono: C 59,52%, H 5,90%, Cl 8,40%, N 6,58% Przyklad XLIV. 2-(p-Chlorobenzylo)-l-[3'- - (4"-metylopiperazynylo)-propoksyimino]-cyklohek¬ san.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,74 g (0,1 mola) oksymu 2-(-p-chlorobenzylo)- -cykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-me- tylopiperazynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.

Otrzymano: 33,8 g (89,5%) Dwufumaran: temperatura topnienia 194—195°C Analiza: C29H4oClN309 obliczono: C 57,09%, H 6,60%, Cl 5,31%, N 6,89% znaleziono: C 57,13%, H 6,82%, Cl 5,77%, N 6,84%: Przyklad XLV.2-(p-Chlorobenzylo)-l-(3'-dwu- metyloaminopropoksyimino)-cykloheksan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 23,7 g (0,1 mola) oksymu 2-(p-chlorobenzylo)-cyklo- heksanonu i 13,3 g (0,11 mola) chlorku dwumety- loaminopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.

Otrzymano: 25,4 g (79%) zóltego oleju, tempe¬ ratura wrzenia pod cisnieniem 0,2 tora 160°C Fumaran: temperatura topnienia 143—144°C 40 Analiza: C22H31C1N20 obliczono: C 62,25%y H 7,37%, Cl 8,35%, N 3,30% znaleziono: C 62,37%, H 7,40%, Cl 8,27%, N 3,28%.

. Przyklad XLVI. 2-Benzylideno-l-[3'-(4"-me- tylopiperazynylo)-propoksyimino]-cyklopentan. 45 Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 21,5 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocyklohepta- nonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-metylopipera- zynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I. 50 Otrzymano: 26,5 g (72,5%) Dwufumaran: temperatura topnienia 196—197°C (z rozkladem) Analiza: C3oH41N309 obliczono: C 61,31%, H 7,03%, N 7,15% 55 znaleziono: C 61,20%, H 6,94%, N 7,10%.

Przyklad XLVII. 2-Benzylideno-l-[3'-(4"-me- tylopiperazynylo)-propoksyimino]-cyklopentan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 60 18,7 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocyklopenta- nonu i 19,5 g (0,11 mola) chlorku N-metylopipera- zynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie I.17 102 913 18 Otrzymano; 31,3 g (95,8%) .

Dwufumaran: temperatura topnienia 205—206°C (z rozkladem) Analiza: C28H37N3O9 obliczono: C 60,09%, H 6,66%, N 7,51% znaleziono: C 59,83%, H 6,50%, N 7,53%.

^Przyklad XLVIII. 2-Benzylideno-l-(2'-dwu- metyloamino-etoksyimino)-cykloheksan.

W mieszaninie 150 ml bezwodnego etanolu i 75 ml bezwodnej pirydyny gotuje sie w ciagu kilku go¬ dzin 20,23.g,(0,1 mola) 2-benzylidenocykloheksatio- nu:i?17T7 g (0,1 mola) chlorowodorku dwumetylo- aminoetoksyaminy, a nastepnie rozpuszczalniki odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc po odparowaniu alkalizuje sie do wartosci pH = 10 wodnym roztworem wodorotlenku amono¬ wego i zasadowy roztwór ekstrahuje sie dwuchkn roetanem,;a nastepnie ekstrakt uwalnia sie od rozpuszczalnika.

Otrzymano: 22,3 g (81,5%) jasnozóltego oleju, tem¬ peratura wrzenia 174^176°G pod cisnieniem 0,3 tora 2-Benzylidenocykloheksation stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób. < 60 g (0,565 mola) swiezo przedestylowanego ben¬ zaldehydu i 101,5 g (0,89 mola) cykloheksationu poddaje, sie reakcji w temperaturze wrzenia- mie^ szaniny w ciagu 3 godzin, w obecnosci 20 g wo¬ dorotlenku potasu w 350 ml wody, a nastepnik mieszanine chlodzi, sie do temperatury pokojowej i zobojetnia 70 ml 18% kwasu solnego. Mieszanine ekstrahuje sie 3X50 ml dwuchloroetanu, ekstrakty laczy sie, rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze frakcjonowania prózniowego.

Otrzymano: 112,5 g (62,5%) zóltego, powoli krys¬ talizujacego oleju, temperatura wrzenia 152—157°C pod cisnieniem 0,4 tora. • Przyklad XLIX. 2-(p-Chlorobenzylideno)-l- -(3'-dwumetyloaminopropoksyimino)-cykloheksan., 17,6 g (0,08 mola) 2-(p-chlorobenzylideno)-eyklo- heksanonu utrzymuje sie w ciagu'1 godziny w tem¬ peraturze 100°C z 65 ml tlenochlorku fosforu, a nastepnie usuwa sie nadmiar tlenochlorku fos¬ foru na drodze destylacji pod obnizonym cisnie¬ niem i w temperaturze 50°C. Pozostalosc zadaje sie w temperaturze 0—10°C 65 ml bezwodnej pi¬ rydyny i 19,8 g (0,11 mola) dwuchlorowodorku 3'-dwumetyloaminopropoksyaminy, a nastepnie mie¬ szanine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 50°C i gotuje przez dalsza godzine. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje 2N roztworem wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji 3X X35 ml dwuchloroetanu polaczone przesacze desty¬ luje sie pod obnizonym cisnieniem w celu usunie¬ cia rozpuszczalnika. \ Otrzymano: 27,2 g (85%) zóltego, lepkiego oleju Fumaran: temperatura topnienia 142—143°C.

Przyklad L. 2-Benzylideno-l-[2/-metylo-3'- -(4"-metylopiperazynylo)-propoksyamino] -cyklohek¬ san.

Do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu w 50 ml bezwodnego toluenu dodaje sie kroplami, w temperaturze 85°C, mieszajac roztwór 20,1 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocykloheksanonu w 200 ml bezwodnego toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin i dodaje sie 18,86 g (0,11 mola) l-bromo-3-chloro-2-metylo- própanu i calosc ogrzewa sie w ciagu dalszych kilku godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny do tem¬ peratury 80°C dodaje sie kroplami roztwór 11 g (0,11 moli) N-metylopiperazyny w 20 ml bezwod¬ nego toluenu i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu dalszych 6 godzin w tej temperaturze.

Po ochlodzeniu i przemyciu woda do roztworu toluenowego wlewa sie roztwór 22 g kwasu; furna- rowego w 220 ml bezwodnego etanolu, mieszanine Ghlodzi sie i odfiltrowuje sie wytracone krysztaly.

Otrzymano 48 g (81,7%) dwufumaranu, temperatura 45 topnienia 190—191°C. Produkt jest identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie XL. ¦'- Przyklad LI. Dwufumaran l-(N-Metylopipe- razynylopropóksyimmo)-2-benzylidenocykloóctanu; Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 22,9 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenócyklo- oktanonu i 19,5 (0,11 mola) chlorku N-metylopipe- razynylopropylu postepuje sie w sposób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 33,8 g (95%) Fumaran: temperatura topnienia 206—207°C ' Analiza: C31H43N309 obliczono: C 61,88%, H 7,20%, N 6,98% znaleziono: C 61,38%, H 7,05%, N 6,92%.

Przyklad LII. Fumaran l-(N-Dwumetyloami- noetoksyimino) - 2-(p-nitrobenzylideno)-cykloheksan.

Wychodzac z 17,7 g . (0,1 mola) chlorowodorku dwumetyloaminoetoksyaminy i 23,1 g (0,1 mola) 2-(-p-nitrobenzylideno)-cykloheksanonu postepuje sie w sposób podany w przykladzie XLVIII.

Otrzymano: 21 g (70%) Analiza: C2iH27N806 obliczono: C 60,42%, H 6,52%, N 10,07% znaleziono: C 60,57%, H 6,48%, N 9,92%.

Przyklad LIII. Dwufumaran 2-benzylideno- 40 - l-[3'-(4"-benzylopiperazynylo-)-propoksyimino]-cy- JUópehtan.

Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 18,7 g (0,1 mola) oksymu 2-benzylidenocyklopen- tanonu i 27,8 (0,11 mola) chlorku postepuje sie 45 w sposób podany w przykladzie IV.

Otrzymano: 37,4 g (94%) Dwufumaran: temperatura topnienia 210—211PC Analiza: CgA^Og obliczono: C 64,22%, H 6,50%, N 6,61% 50 znaleziono: C 64,12%, H 6,61%, N 6,60%.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 55 fenyIowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, hydroksylowymi, nitrowymi lub dwualkiloaminowymi, w których grupy alkilo¬ we zawieraja 1—3 atomów wegla,, kazdy z pod- 60 stawników R1 i R2 oznacza atom wodoru albo oba te podstawniki stanowia wiazanie chemiczne, A oznacza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—4 atomów wegla, B oznacza grupe aminowa, dwualkiloaminowa, 65 w której grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów19 102 913 20 wegla lub grupe o ogólnym wzorze 7, w którym R* i R4 oznaczaja razem lancuch alkilenowy o 4— —7 atomach wegla, który moze równiez zawierac dalsze heteroatomy, takie jak tlen lub azot, który moze posiadac jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n jest liczba calkowita 3—10, ich soli i czwartorze¬ dowych pochodnych amoniowych, znamienny tym, ze keton o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R" i n maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu lub siarki poddaje sie reakcji z po¬ chodna hydroksyloaminy o ogólnym wzorze 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, a na¬ stepnie ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w dopuszczalna far¬ maceutycznie sól addycyjna z kwasem lub w czwartorzedowa pochodna amoniowa, albo ewentualnie uwalnia sie zasade ze zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 otrzymanego w postaci soli.

2. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, hydroksylowymi, nitrowymi lub dwualkiloaminowymi, w których grupy alkilo¬ we zawieraja 1—3 atomów wegla, kazdy z pod¬ stawników R1 i R2 oznacza atom wodoru albo oba te podstawniki stanowia wiazanie chemiczne, A oznacza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—4 atomów wegla, B oznacza grupe aminowa, dwualkiloaminowa, w której grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla lub grupe o ogólnym wzorze 7, w którym Ra i R4 oznaczaja razem lancuch alkilenowy o 4—7 atomach wegla, który moze równiez zawierac dal¬ sze heteroatomy, takie jak tlen lub azot, który moze posiadac jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n jest liczba calkowita 3—10, ich soli i czwartorzedo¬ wych pochodnych amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R1, R8 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna hydroksyloaminy o ogólnym wzorze 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w dopusz¬ czalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem lub w czwartorzedowa pochodna amoniowa, albo ewentualnie uwalnia sie zasade ze zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 otrzymanego w postaci soli.

3. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, hydroksylowymi, nitrowymi lub dwualkiloaminowymi, w których grupy alkilo¬ we zawieraja 1—3 atomów wegla, kazdy z podstaw¬ ników R1 i R2 oznacza atom wodoru albo oba te podstawniki stanowia wiazanie chemiczne, A ozna¬ cza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub roz^ galezionym, zawierajaca 2—4 atomów wegla, B oznacza grupe aminowa, dwualkuoaminowa, w któ¬ rej grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla 5 lub grupe o ogólnym wzorze 7, w którym R2 i R4 oznaczaja razem lancuch alkilenowy o 4—7 ato¬ mach wegla, który moze równiez zawierac dalsze heteroatomy, taikie jak tlen lub azot, który moze posiadac jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n jest liczba calkowita 3—10, ich soli i czwartorzedowych po¬ chodnych amoniowych, znamienny tym, ze oksym o ogólnym wzorze 5, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcopochodna alkiloaminy o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym A i B maja wyzej podane zna¬ czenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w obojetnym rozpuszczalniku, albo w obecnosci zasadowego czyn¬ nika kondensujacego, a nastepnie ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem lub w czwartorzedowa po¬ chodna amoniowa, albo ewentualnie uwalnia sie zasade ze zwiazku o ogólnym wzorze 1 otrzyma¬ nego w postaci soli.

4. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza kgrupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, hydroksylowymi, nitrowymi lub dwualkiloaminowymi, w których grupy alkilo¬ we zawieraja 1—3 atomów wegla, kazdy z pod¬ stawników Jt1 i R2 oznacza atom wodoru albo oba te podstawniki stanowia wiazanie chemiczne, A oznacza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—4 atomów wegla, B oznacza grupe aminowa, dwualkiloaminowa, w któ¬ rej grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla lub grupe o ogólnym wzorze 7, w którym R8 i R4 oznaczaja razem lancuch alkilenowy o 4—7 atomach wegla, który moze równiez zawierac dalsze hetero¬ atomy, takie jak tlen lub azot, który moze posiadac jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe benzylowa, a n jest liczba calko¬ wita 3—10, ich soli i czwartorzedowych pochodnych amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z dwuchlo- rowcoalkanem o ogólnym wzorze 8, w którym Hal i Hal' oznaczaja takie same lub rózne atomy chlorowca, zas A' oznacza grupe alkilenowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 1—3 atomów wegla, a nastepnie aminuje sie otrzymany eter chlorowcoalkilowy i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 w do¬ puszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwa¬ sem lub w czwartorzedowa pochodna amoniowa, albo ewentualnie uwalnia sie zasade ze zwiazku o ogólnym wzorze 1 otrzymanego w postaci soli 15 ao 25 30 35 40 45 50102 913 ICH^ I - R-CH-R1 Wzór 1 Wzdr 3 C«=N-0-A-B (CH2Jn C=Y ^ C^R2 R-CH-R1 Wzdr 2 /^ ~Cv R-CH-R1 Wzór 4 (CH2Jh C-N-OH R-CW-R1 Wzorr 5 Hal-A—B Wzdr 6 & —n: *&' Hal-CHfc-A'—Hal' Wzdr 7 Wzdr 8