Przedmiotem wynalazku jest sposób fluorowania sub¬ stancji organicznych przez podstawienie przy atomie wegla w fazie cieklej lub stalej, a zwlaszcza fluorowania amin organicznych, aminokwasów, poliamidów i polimerów winylowych.Znane metody fluorowania przez podstawienie zwiazków organicznych, przebiegajace wedlug równania RH- +RF maja bardzo ograniczony zakres i uzytecznosc.Najwazniejsze metody stosowane przy tego rodzaju przeksztalceniach sa: — (1) elektrolityczne fluorowanie w cieklym fluorowo¬ dorze —¦ (2) realizacja z wysokowartosciowymi utleniajacymi fluorkami metalicznymi takimi jak trójfluorek kobaltu -¦— (3) reakcja z nadchloranem fluoru — (4) fluorowanie za pomoca fluoroksynadfluoroalkanów — (5) reakcja z fluorem Glównymi ograniczeniami przy metodach (1) i (2) jest fakt, ze prowadza one zazwyczaj do mieszanin poli- fluorowanych zwiazków, nawet, gdy stosuje sie substraty o prostej budowie. Przy bardziej zlozonej strukturze aubstratów czesto nastepuje znaczny rozpad i przemiesz¬ czenie w szkielecie weglowym, co znacznie zmniejsza wydajnosc oraz mozliwosc uzyskiwania zamierzonego produktu. W przeciwienstwie do tych metod, sposób (3), z zastosowaniem nadchloranu fluoru pozwala na bardziej selektywne fluorowanie i na ogól nie powoduje rozpadu substratu; daje jednak on wyniki tylko przy specjalnie reaktywnymi substratami, takimi jak aktywowane grupy metylenowe.Sposób (4), fluorowanie za pomoca fluoroksynadfluoro- alkanami, takimi jak fluoroksytrójfluorometan, prowadzone w niskich temperaturach i wobec naswietlania promienio¬ waniem nadfioletowym, jest dogodna metoda fluorowania, ale wada jej jest stosowanie raczej kosztownego srodka fluorujacego.Reakcja z fluorem pierwiastkowym, (5) ma bardzo ograniczone zastosowanie z powodu wielkiej reaktywnosci fluoru; fluorowanie zachodzi zwykle spontanicznie z szyb¬ koscia wybuchowa dajac w efekcie niekontrolowane poli- fluorowanie i rozpad substratu.Znane sa równiez przyklady bardziej kontrolowanego fluorowania za pomoca fluoru. Np. opisane przez Marcera i in. w J. Phys. Chem., 63,1468 (1959) fluorowanie miesza¬ nin wodór-metan daje glównie CH3F» i CH2F2 oraz nieco CHF3 i CF4 , przy czym szybkosc reakcji byla przyspie¬ szana okolo 2,5 raza za pomoca naswietlania lampa rte¬ ciowa o srednim cisnieniu. Coon i in. w J. Org. Chem., 33, 1387 (1968) opisali fluorowanie we fluorowodorze nie-zasa- dowych polimitroanilin z wytworzeniem N,N-dwufluoro- amin oraz zasadowych anilin, które w efekcie prowadzilo do rozkladu substancji wyjsciowych. Tanner, w Chimia, 22, 176—184 (1968) opisuje doswiadczenia z fluorowaniem polietylenu. Próby prowadzono na twardych plytach z polietylenu i do. osiagniecia jakiegokolwiek rezultatu potrzebny byl czysty fluor, a nie fluor rozcienczony azotem, 102 457102 457 "¦¦-'¦¦¦ ,3 wysokocisnieniowe promieniowanie nadfioletowe i wysoka temperatura.Stwierdzono, ze ograniczone zastosowanie fluoru jako , srodka fluorujacego moze byc znacznie rozszerzone przez prowadzenie reakcji fluorowania w bezwodnym cieklym fluorowodorze lub jego mieszaninach z trójfluorkiem boru lub pieciofluorku antymonu. iSposób wedlug wynalazku polega na rozpuszczaniu lub zawieszaniu aminy, aminokwasu, poliamidu lub poli¬ meru winylowego, przeznaczonych do fluorowania w cie¬ klym fluorowodorze lub w mieszaninie cieklego fluorowo¬ doru i trójfluorku boru lub pieciofluorku antymonu, korzystnie trójfluorku boru, oraz na przepuszczaniu fluoru przez roztwór lub zawiesine przez czas wystarczajacy do uzyskania zadanego stopnia, fluorowania, ewentualnie z jednoczesnym naswietlaniem promieniowaniem swietl¬ nym.Sposób wedlug wynalazku polega zwlaszcza na fluoro¬ waniu aminokwasów, przede wszystkim D-alaniny lub jej analogu 2-deuterowego, fluorem we fluorowodorze, w mie¬ szaninie fluorowodoru z trójfluorkiem boru lub w miesza¬ ninie fluorowodoru i pieciofluorku antymonu, ewentualnie z naswietlaniem promieniowaniem swietlnym.Przede wszystkim sposób wedlug wynalazku polega na fluorowaniu przy atomie wegla D-alaniny i je)* analogu 2-deuterowego w cieklej mieszaninie fluorowodoru i trój- fluorku boru z jednoczesnym naswietlaniem promienio¬ waniem swietlnym.Ilosc trójfluorku boru w stosunku do ilosci fluorowodoru moze wahac sie od zera do punktu nasycenia. Podobnie, stezenia pieciofluorku antymonu wahaja sie od zera do okolo 50% wagowych, korzystnie 0—10% wagowych.Odpowiednie sa temperatury w zakresie od — 80 ° do 15 °C, najkorzystniejsza jednak jest temperatura okolo — 78 °C, czyli temperatura kapieli suchy lód/aceton.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac czysty fluor, ale ze wzgledu na jego niezwykle niebezpieczne wlasciwosci miedzy innymi wielka reaktywnosc, korzystniej jest stosowac mieszaniny fluoru z gazem szlachetnym, takim jak hel, neon, argon itp. lub z azotem do zawartosci 80% objetosciowych fluoru, korzystnie mieszaniny zawie¬ rajace 1—20% objetosciowych fluoru.Ilosc potrzebnego fluoru zalezy od zadanego stopnia fluorowania i w pewnym stopniu od rodzaju substratu, ale zazwyczaj dla monofluorowania wystarczy mol fluoru lub lekki jego nadmiar.Podczas wprowadzania fluoru mieszanina reakcyjna powinna byc mieszana lub w inny sposób poruszana. W tych warunkach fluorowanie jest wystarczajaco kontrolowane, aby wymagac, w pewnych przypadkach, naswietlania swiatlem lampy rteciowej o srednim cisnieniu, w celu przyspieszenia reakcji i uzyskania zadowalajacych szybkosci reakcji. Reakcje moga trwac 1—20 godzin, ale na ogól czas ich trwania jest rzedu 2—6 godzin.Odpowiednie naczynia reakcyjne wytwarza sie z walców- lri Kel-F*; jest ono zaopatrzone w okienko przepuszczajace promieniowanie nadfioletowe.Odpowiednim zródlem promieniowania swietlnego jest lampa lukowa rteciowo-ksenonowa Hanovia nr 9778-i -, zasilana moca 1000 W, zamontowana w projektorze Schoe- ffel LH 15 1-N, zaopatrzonym w kwarcowy kondensor i w filtr ciepmy (woda).Sposób wedlug wynalazku otwiera mozliwosc wytwa¬ rzania w dogodny sposób szeregu C-fluoro amin i ich kwasnych soli addycyjnych uzytecznych jako srodki zwO- 4 zajace, fluorowanych aminokwasów 1 ich soli, uzytecznych?, jako srodki antybakteryjne oraz monomerów poliamido¬ wych, i polimerów winylowych o ulepszonych wlasciwo- sciach. Szczególnie uzyteczne sa 3-fluoro-D-alanina i 3-fIuoro-2-deutero-D-alanina, które sa znanymi srodkami antybakteryjnymi.Kwasne sole 'addycyjne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia sole wytwarzane z pospolitych kwasów mineralnych, takich jak fluorowodorowy, chlorowodorowy* bromowodorowy, siarkowy itp.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie 3-fluoro-D-alaniny z D- alaniny D-alanine (0,377 g) rozpuszczono w 30 ml cieklego fluorowodoru w — 78 °C. Do uzyskanego roztworu wpro¬ wadzono za pomoca belkotki gazowy trójfluorek boru w temperaturze — 78°C, przez ostrozne odparowanie 5 ml cieklego trójfluorku boru. Mieszanine fluor/hel (2% obje¬ tosciowych fluoru) wprowadzono do powyzszego roztwonr w temperaturze — 78 °C w ciagu 2 godzin, jednoczesnie naswietlajac ze zródla promieniowania nadfioletowego (okolo 5,2 miliatomów fluoru). Reaktor pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i usunieto rozpusz¬ czalnik, przepuszczajac belkotka azot przez mieszanine.Analiza na automatycznym analizatorze aminokwasów Spinco wykazala obecnosc 3-fluoro-D-alaniny lacznie z pewna iloscia substancji wyjsciowej. Produkt wyodre¬ bniono za pomoca chromatografH kolumnowej na 200 ml kolumnie Dowex 50x8 (200—400 mesh) wypelnionej zywica kationowymienna w formie H+ eluujac 1 litrem wody, 1,5 litrem 0,1 N kwasu solnego i nastepnie 1,2 litrem. 0,3 N kwasu solnego i zbierajac wycieki w 15 frakcjach.Wytworzona 3-fluoro-D-alanine umiejscowiono za po¬ moca próby barwnej z odczynnikiem ninhydrynowym z tubek nr. 50—61, otrzymanej z 0,3 N kwasu solnego* Odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem tych frakcji dawalo chlorowodorek 3-fluoro-D-alaniny, który rekrysta- lizowano z mieszaniny woda-pirydyna-izopropanol i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem, temperatura top- 40 nienia: 167—168°C (rozklad)'i [a]D-9,l±l° (c 3,1 mo¬ lowy wodny HCI) Przyklad II. Wytwarzanie 2-deutero-3-fIuoro-D- alaniny z 2-deutero-D-alaniny 2-deutero-D-alanine fluorowano w identyczny sposób* 45 jak w przykladzie I. Otrzymano produkt, który mial tem¬ perature topnienia 168—9° (rozklad) i [aJo — 9,3±1° (c 3,1 molowy wodny HCI/.Podobne wyniki do przykladów I i II otrzymuje sie* choc z nieco nizszymi wydajnosciami, prowadzac reakcje 50 w nieobecnosci trójfluorku boru.Przyklad III. Wytwarzanie 3-fluoroputrescyny z putrescyny.Putrescyne (8,05 g) rozpuszczono w 100 ml cieklego fluorowodoru w — 78 °C i doprowadzono gazowy trójfluorek 55 boru do stanu nasycenia. Do mieszaniny reakcyjnej wprowa¬ dzono mieszanine fluor /hel (20% objetosciowych fluoru), odpowiadajaca 6 g fluoru, w ciagu 6 godzin, jednoczesnie naswietlajac promieniowaniem nadfioletowym, mieszajac i chlodzac w kapieli suchy Iód-aceton. eo Kapiel chlodzaca usuwano i przepuszczano przez mie¬ szanine w ciagu 14 godzin w celu usuniecia rozpuszczalnika.Pozostalosc rozpuszczano w stezonym kwasie solnym* odparowano do suchosci, rozpuszczono ponownie w 40 ml wody i przepuszczono przez koramne Dowot 50 wypelniona 65 zywica jonowymienna (400 ml zywicy, 30—100 mesh102 457 postac H+). Kolumne przemyto woda, nastepnie eluowano 4 M kwasem solnym. Frakqe dajace pozytywny wynik w próbie z ninhydryna laczono i odparowywano do suchosci otrzymujac surowy dWuchlorowodorek 2-fluoroputrescyny, zmieszany z pewna*iloscia substancji wyjsciowej w postaci chlorowodorku. Podukt dalej oczyszczano chromatografia na kolumnie Dowex 50x8 wypelnionej zywica jono¬ wymienna (1,6J zywicy w postaci H+, 200—400 mesh).Kolumne przemyto 31 Wody, nastepnie rozwinieto 2,5 molo¬ wym kwasem solnym. Zebrano 25 ml frakcji eluentu (szyb¬ kosc przeplywu 750 ml/godzine).Produkt, jak wynika z protonowego NMR, zawarty byl we frakcjach 221—280. Frakcje te polaczono i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac dwuchlorowodorek 2-fluoroputrescyny, o temperaturze topnienia 247—249°C (rozklad). Próbke (300 mg) skrysta¬ lizowano dla analizy, rozpuszczajac ja w 15 ml metanolu i dodajac 30 ml izopropanolu, przy czym otrzymano 200 mg nowego zwiazku dwuchlorowodorku 2-fluoroputrescyny o temperaturze topnienia 251—253°C.C r z y k l a d IV. Wytwarzanie fluorosperminy ze sper- miny. ^ Roztwór sperminy (8,2 g) w 100 ml cieklego fluorowodo¬ ru nasycono gazowym trojfluorkiem boru w temperaturze — 78 °C. Nastepnie, z jednoczesnym naswietlaniem, prze¬ puszczano mieszanine fluoru i helu (20% objetosciowych fluoru) przez mieszanine reakcyjna w ciagu 61/2 godziny, jednoczesnie mieszajac i chlodzac w kapieli suchy lód — a- ceton. Po usunieciu kapieli chlodzacej, rozpuszczalnik odparowano przepuszczajac belkotka strumien azotu.Pozostalosc rozpuszczono w stezonym kwasie solnym, odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i poddano wstepnemu oczyszczaniu na kolumnie Dowex 50 wypelnionej zywica jak w przykladzie III.Otrzymana surowa mieszanine czterochlorowodorków rozdzielano na kolumnie Dowex 50 x 8 wypelniona zywica ^kationowymienna (1,5 litra zywicy, 200-^100 mesh, postac H+) przez eluowanie woda, a nastepnie kwasem solnym, zbierajac 20 ml frakcji; szybkosc wyplywu eluentu wynosila 1200 ml/godz.Frakcje 1-290 291-530 531-880 881-1070 ( Eluent 2.5 M HC1 3.0 M HC1 3.5 M HC1 4.0 M HO Zebrane frakcje 811-840 odparowano do suchosci, po czym stwierdzono na drodze spektroskopii protonowym rezonansem magnetycznym, ze zawieraja czterochlorowo- dorek dwufluorosperminy. Pozostalosc po odparowaniu frakcji 871-930 stanowila czterochlorowodorek monofluoro¬ sperminy o nastepujacejbudowie: x NH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CHF-CH2-CH2-NH-CH2- -CH2-CH2-NH2-4HC1 Czterochlorowodorek N,N*-bis- (3-aminopropylo/-l,4- dwuamino-2-fluorobutanu, (1 g), krystalizowano przez, rozpuszczenie go w 10 ml wody, dodanie metanolu do po¬ czatku zmetnienia (40 ml) i chlodzenie przez noc. Tempe¬ ratura topnienia: 270°C Przyklad V. Wytwarzanie 4-fluoro-L-ornityny z or- nityny.Czterowodorek L-ornityny (16,85 g) rozpuszczono w 200 ml cieklego fluorowodoru, po czym odparowano roz¬ puszczalnik strumieniem suchego azotu w temperaturze pokojowej. Pozostaly fluorowodorek L-ornityny rozpusz¬ czono ponownie w 200 ml cieklego fluorowodoru i roztwór nasycano gazowym trojfluorkiem boru w temperaturze — 78°C. Belkotka przepuszczano mieszanine fluoru i helu (20% objetosciowych fluoru) przez mieszanine reakcyjna w ciagu 20 godzin (okolo 460 miliatomów fluoru, jedno¬ czesnie mieszajac i chlodzac w kapieli suchy lód — aceton oraz naswietlajac promieniowaniem nadfioletowym. Roz¬ puszczalnik usuwano strumieniem azotu, a pozostalosc io rozpuszczano w wodzie i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono po¬ nownie w wodzie i oczyszczono na kolumnie IRA 120 wypelnionej zywica jonowymienna (400 ml W postaci H+) eluujac 250 ml wody, a nastepnie 2 litrami 3N kwasu solnego. Odparowanie kwasnego wycieku dawalo surowy dwuchlorowodorek 4-fluoroVL-ornityny. Surowy produkt oczyszczano dalej na kolumnie Dowex 50 wypelnionej zywica kationo-wymienna (1500 ml, 200^-400 mesh, postac H+) przez eluowanie woda, a nastepnie 2 molo- wym kwasem solnym z szybkoscia przeplywu 500 ml/godz.Zebrano 23 ml frakcji. Odparowanie frakcji 351 — 400 dalo 2 g nowego dwuchlorowodorku 4-fluoro-L-ornityny, która przeksztalca sie stechiometryczna iloscia pirydyny rozpuszczonej w izopropanolu w monochlorowodorek 4-fluoro-L-ornityny, temperatura topnienia 178—185 °C. (rozklad). * Przyklad VI. Fotofluorowanie III rz.-butyloamino- etanolu.Gazowy trójfluorek boru (10 g) dodano do mieszaniny 2,47 g III rz.-butyloaminoetanolu w 40 ml cieklego fluoro¬ wodoru w — 78 °C Stale chlodzac i mieszajac wprowadzano mieszanine fluor-azot (20% objetosciowych fluoru) (0,1 g atomów fluoru) do mieszaniny reakcyjnej w ciagu 31/2 go¬ dziny, z jednoczesnym naswietlaniem promieniowaniem nadfioletowym. Nastepnie usunieto kapiel chlodzaca i od¬ parowano rozpuszczalnik strumieniem suchego azotu.Pozostalosc rozpuszczono w wodzie, odparowano do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszczono po¬ nownie w wodzie. Roztwór oczyszczano na kolumnie 40 Dowex 50 wypelnionej zywica kationowymienna (200 ml, postac H+) przez eluowanie 2 1 Wody, a nastepnie 4 molo¬ wym kwasem solnym. Produkt uzyskany przez odparowa¬ nie eluentu stanowil bezbarwne cialo stale (3,1 g), sklada¬ jace sie z mieszaniny chlorowodorków nowego monofluoro 45 i dwufluoro Illrz.-butyloaminoetanolu o strukturze ozna¬ czonej spektroskopia FMR przedstawionej wzorem 1, który odpowiada N- [(1-fIuorometylo-l-metylo)etylo] etanoloa- minie oraz wzorem 2, który odpowiada N-[(l-dwufludro- metylo-l-metylo)etylo] -etanoloaminie. 50 Inne doswiadczenie, przeprowadzone w podobnych wa¬ runkach, ale bez naswietlania, dalo w zasadzie niezmienione materialy wyjsciowe.Przyklad VII. Fluorowanie kwasu 2-aminomaslo- wego. 55 Kwas 2-aminomaslowy (1,03 g) rozpuszczono w 50 ml cieklego fluorowodoru i wprowadzono mieszanine gazowego fluoru i helu (20% objetosciowych fluoru w ciagu 1 godziny (okolo 30 miliatomów fluoru) mieszajac i chlodzac w kapieli suchy lód-aceton. Próbke roztworu analizowano w automa- 60 tycznym analizatorze aminokwasów Spinco-Beckmana; analiza wykazala obecnosc kwasu 3-fluoro-2-aminomaslo- wego (wydajnosc okolo 1%) i kwasu 4-fluoro-2-amino- maslowego (wydajnosc okolo 3%). Do pozostalej mieszaniny reakcyjnej wprowadzono mieszanine fluor-hel w ciagu 65 1 godziny, utrzymujac temperature 0°C. Pozostalosc102 457 7 otrzymana po odparowaniu rozpuszczalnika zawierala kwas 3-fluoro-2-aminomaslowy (okolo 8% wydajnosci) oraz kwas 4-fluoro-2-aminomaslowy (okolo 30% wydaj¬ nosci) Przyklad VIII. Fluorowanie kwasu 2-aminomaslo- wego w cieklym fluorowodorze i picciofluorku antymonu.Kwas 2-aminomaslowy (1,03 g) rozpuszczono w 50 ml cieklego HF, chlodzac w kapieli suchy lód-aceton. Nastepnie dodano pieciofluorek antymonu (0,9 g) i przepuszczano strumien F/He, w dwóch partiach. Partie F/He, zawiera¬ jaca 30 mg-atomów F przepuszczano chlodzac w kapieli suchy lód-aceton w ciagu 1 godziny, a nastepnie taka sama ilosc mieszaniny Fe/H przepuszczano chlodzac w kapieli z wody lodowatej, w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik HF usuwano przepuszczajac strumien azotu. Pozostalosc roz¬ puszczono w wodzie i analizowano w analizatorze amino¬ kwasów Spinco-Beckmana; stwierdzono 31%-owa wydaj¬ nosc kwasu 4-fluoro-2-aminomaslowego, 7%-owa wydaj¬ nosc kwasu 3-fluoro-2-aminomaslowego oraz 50%" materia¬ lu wyjsciowego.Przyklad IX. Fotofluorowanie kwasu poliakrylo- wego.Roztwór przygotowano przez rozpuszczenie 1,8 g kwa¬ supoliakrylowego w 40 ml cieklego fluorowodoru, nastepnie, naswietlajac promieniowaniem nadfioletowym i mieszajac w kapieli chlodzacej suchy lód-aceton, przepuszczano mieszanine F/He (20% objetosciowych fluoru) w ciagu VI2 godziny (okolo 44 miliatomy fluoru). Rozpuszczalnik odparowano, a stala, bezbarwna pozostalosc suszono pod zmniejszonym cisnieniem. Analiza elementarna wykazala, ze produkt zawiera 13,4% organicznie zwiazanego fluoru.Podobne doswiadczenie przeprowadzone w ciemnosci doprowadzilo do produktu, nie zawierajacego F.Przyklad X. Fotofluorowanie polichlorku winylu.Polichlorek winylu (10 g, okolo 0,16 g moli, o stopniu czystosci do chromatografii, produkcji Polysciences, Inc) zawieszono w 150 ml cieklego fluorowodoru. Przez za¬ wiesine przepuszczano strumien mieszaniny F/He (20% ^objetosciowych fluoru), mieszajac magnetycznie i naswie¬ tlajac zródlem swiatla nadfioletowego. Temperature utrzy¬ mywano w —78°C, zanurzajac reaktor w kapieli suchy lód- aceton, W ciagu 18 godzinnej reakcji uzyto okolo 19 g fluoru. Rozpuszczalnik H usunieto przez odparowanie za pomoca strumienia azotu. Proszkowa, bezbarwna po¬ zostalosc odmyto od fluorowodoru, ogrzewajac ja pod chlodnica zwrotna ze 100 ml etanolu, nastepnie suszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze '64°C.Uzyskano bezbarwny polimer o zawartosci 14,25% fluoru i 45,9% chloru. 8 Przyklad XI. Fluorowaniepolikaprolaktamu.Polikaprolaktam (Zytel 211, gatunek nylonu) (5,0 g; 44,5 g-milimolowych jednostek) rozpuszczono w 70 ml cieklego fluorowodoru. Mieszanine H/F.(20% objetoscio- wych fluoru) przepuszczono w ciagu 3 godzin, mieszajac i chlodzac w kapieli suchy lód-aceton (okolo 45 mmoli fluoru). Usuwano rozpuszczalnik przez odparowanie w strumieniu N2, a pozostalosc rozcierano z metanolem do uzyskania papki ze snieznobialych czastek. pH dopro- wadzono do ^8 (pirydyna) nastepnie odsaczono, przemyto metanolem i suszono pod zmniejszonym cisnieniem, uzysku¬ jac 4,8 g bezbarwnego proszku fluorowanego polikaprolak¬ tamu zawierajacego 2,6% fluoru. Przeprowadzono podobne doswiadczenie z ta róznica, ze przed fluorowaniem doda- wano 10 g BF3. Produkt zawieral tylko sladyfluoru. PL PL