NO754154L

NO754154L -

Info

Publication number: NO754154L
Application number: NO754154A
Authority: NO
Inventors: J Kollonitsch
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-12-23
Filing date: 1975-12-09
Publication date: 1976-06-24
Also published as: JPS5188901A; ES443836A1; FI753406A; SE7513572L; US4004996A; PL102457B1; DK550275A; NL7514240A

Description

Fremgangsmåte ved substituerende C-fluorering av organiske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår substituerende C-fluorering av organiske forbindelser med fluor i væskefase eller fast fase. Spesielt angår den C-fluorering av organiske aminer, aminosyrer,, polyamider og vinylpolymerer oppløst eller suspendert i vannfritt flytende hy drogenf luorid eller blandinger av flytende hydrogenfluorid og bort rifluorid eller flytende hydrogenfluorid og antimonpentafluorid med fluor, eventuelt under bestråling med lys .

Mere spesielt angår oppfinnelsen fluoreringen av aminosyrer, særlig D-alanin eller dets 2-deutero-analog med fluor i hydrogenfluorid, en blanding av hydrogenfluorid og bortrifluorid eller en blanding av hydrogenfluorid og antimonpentafluorid, eventuelt under bestråling med lys.

Enda mere spesielt angår den C-fluorering med D-alanin og dets 2-deutero-analoge i flytende hydrogenfluorid/bortrifluorid-blandinger under bestråling med lys.

Før foreliggende oppfinnelse var omfanget og anvendbarheten av kjente metoder for substituerende fluorering av organiske forbindelser i form av ligningen:

meget begrenset. De viktigste metoder anvendbare for ovenstående type av overføring var (1) elektrolytisk fluorering i flytende hydrogenfluorid, (2) omsetning med høyvalente oxydative metallfluorider som kobolttrifluorid, (3) omsetning med perklorylfluorid, (4) fluorering med fluoroxyperfluoralkaner, og (5) omsetning med fluor.

De vesentligste begrensninger ved metodene (1) og (2) er at de vanligvis resulterer i blandinger av polyfluorerte forbindelser selv i tilfelle av substrater med enkle strukturer. Med mere komplekse substrater inntrer ofte utstrakt nedbrytning og carbonskjelettomleiringer, hvilket begrenser utbyttet og forutsi-barheten av et individuelt produkt alvorlig. I motsetning til dette tillater metode (3), under anvendelse av perklorylfluorid, mere selektiv fluorering og bevirker ikke i alminnelighet nedbrytning av utgangsmaterialet, men.er bare virksomt ved særlig reaktive utgangsmaterialer som aktiverte méthylengrupper.

Metode (4), fluorering med fluoroxyperfluoralkaner, som fluoroxytrifluormethan, er, når den utføres koldt i nærvær av UV-bestråling, en nyttig fluoréringsmetode, men lider av den. ulempe at der anvendes et temmelig dyrt f luoreringsmiddel..

Omsetning med elementært fluor, metode (5), ifølge teknikkens stand er av meget begrenset anvendbarhet på grunn av den store reaktivitet av fluor, idet fluorering vanligvis forløper spontant med eksplosiv hurtighet, hvilket fører til ukontrollert polyfluorering og nedbrytning av materialet.

Der er eksempler på mere kontrollert fluorering med fluor i teknikkens stand. Eksempelvis beskriver Mercer et al., i J. Phys . Chem. 63_, 1468 (1959) gassfasef luorering av hydrogen-methanblandinger hvorved der fåes hovedsakelig CH F og CH F og noe CHF^ og CF^, hvis hastighet ble aksellerert med en faktor på ca. 2,5 ved bestråling med en kvikksølvlampe med middels trykk. Coon et al. beskriver i J. Org. Chem., 33, 1387 (1968) fluoreringen i hydrogenfluorid.av ikke-basiske polynitroaniliner for å få N,N-difluoraminer og av basiske aniliner, hvilket førte til spaltning av utgangsmaterialene. Tanner beskriver i Chimia 22, 176-184 (196&) fluoréringsforsøk på polyethylen. Forsøkene ble utført på faste plater av polyethylen, og det var for å få noen grad av heldig resultat å anvende rent fluor i motsetning til fluor fortynnet med nitrogen, en høytrykks-ultrafiolett lampe og høy temperatur.

Forbausende nok har det nu vist seg at den begrensede nytte av fluor,som fluoreringsmiddel kan økes sterkt ved å utføre fluoreringsreaksjonen i vannfritt flytende hydrogenfluorid eller blandinger av dette med bort rifluorid eller antimonpentafluorid.

Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omfatter å opp-løse eller suspendere et amin, en aminosyre, et polyamid eller én vinylpolymer som skal fluoreres, i flytende hydrogenfluorid eller en blanding av flytende hydrogenfluorid og bortrifluorid eller ant imonpentaf luorid, fortrinnsvis det førnevnte, og boble fluor gjennom oppløsningen eller suspensjonen i tilstrekkelig tid til å frembringe deri ønskede grad av fluorering.

Mengden av bortrifluorid i forhold til hydrogenfluorid kan være fra null til metningspunktet. Likeledes er ant imonpent a - fluoridkonsentrasjoner fra null til ca. 50 vekt%, fortrinnsvis 0-10 vekt%, nyttige.

En hvilken som helst temperatur mellom -80° og 15°C er til-fredsstillende, men det er mest bekvemt å utføre reaksjonen ved ca. -78°C, temperaturen.for et tørris/acetonbad.

Rent fluor kan anvendes som reagens ved denne nye fluorering, men på grunn av dets ekstremt farlige egenskaper innbefatt-ende dets store reaktivitet, foretrekkes det å anvende en blanding av fluor med en edelgass som helium, neon, argon eller lignende, eller nitrogen opptil ca. 80 volum% fluor, fortrinnsvis blandinger inneholdende 1-20 volum% fluor.

Mengden av fluor som kreves, avhenger av den ønskede grad av fluorering, og i noen grad naturen av substratet, men vanligvis er et mol fluor eller et lite overskudd tilstrekkelig for monofluorering.

Mens fluoret tilføres, bør reaksjonsblandingen omrøres eller beveges på annen måte. Fluorering under disse betingelser er tilstrekkelig regulert til, i noen tilfelle, å kreve bestråling med lys fra en kvikksølvlampe med middels trykk for å fremme reaksjonen og oppnå tilfredstillende reaksjonshastigheter. Reak-sjonstider på 1 til ca. 20 timer kan være nødvendig, men det er vanligvis i området 2 - 6 timer.

Et passende reaksjonskar er et fremstilt fra.en "Kel-F" stang forsynt med et ultrafiolettgjennomsiktig vindu.

En bekvem kilde til lysstråling er en Hanovia kvikksølv-xenon-buelampe nr. 9778-1, drevet av en 1000 W kraftkilde, med lampen anbrakt i en "Schoeffel LH 15 1-N Projector" forsynt med en kvarts-kondensorlinse og et varmefilter (vann).

Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremskaffer en bekvem vei til en rekke C-f l.uoraminer og deres syreaddisjons - salter som er nyttige som fuktemidler, fluorerte aminosyrer og deres salter som er nyttige som antibakterielle midler, og poly-amidmonomerer, polyamider og vinylpolymerer med forbedrede egenskaper. Av særlig nytte er 3-fluor-D-alanin og 3~fluor-2-deutero-D-alanin. Disse forbindelser er kjente antibakterielle midler.

Syreaddisjonssaltene omfattet av foreliggende oppfinnelse

er de som fremstilles fra de vanlige mineralsyrer som hydrogenfluorid, saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og lignende.

De følgende eksempler vil belyse oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

3- fluor- D- alanin fra D- alanin

0,377 g D-alanin ble oppløst i 30 ml flytende hydrogenfluorid ved -78°C. Inn i denne oppløsning ble der boblet bortrifluoridgass ved -78°C med forsiktig fordampning av 5 ml flytende bortrifluorid.. Én fluor/helium-blanding (2 volum% fluor)

ble ført inn i ovenstående oppløsning ved -78°C i 2 timer mens den ble bestrålt med en UV-lyskilde (ca. 5,2 milliatomer fluor). Reaktoren fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved å boble nitrogen gjennom blandingen. Analyse med en "Spinco automatic araino acid analyzer"

viste nærværet av 3-fluor-D-alanin sammen med noe utgangsmateriale. Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi på 200 ml "Dowex 50x8" (200-400 mesh) kationbytteharpiks i hydrogenformen, ved eluering med 1 liter vann, 1,5 liter 0,1 N saltsyre og derpå med 1,2 liter 0,3 N saltsyre under oppsamling av avløpet i 15 ml fraksjoner. 3-fluor-D-alaninproduktet ble lokalisert ved sin farve-prøve med ninhydrinreagens i rør nr. 50-6l erholdt med 0,3 N saltsyre. Inndampning i vakuum av disse fraksjoner ga 3-fluor-D-alanin-hydroklorid som ble omkrystallisert fra en vann-pyridin-isopropanolblanding og tørret i vakuum, smp. l67-l68°C (spaltn.).

[a]D-9,1 t 1° (c = 3, 1 molar vandig HCl).

Eksempel 2

2- deutero- 3- fluor- D- alanin fra 2- deutero- D- alanin

2-deutero-D-alanin ble fluorert ved nøyaktig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, og produktet hadde et smeltepunkt på l68-l69°C (spaltn.), [a] -9,3 t 1° (c = 3,

1 molar vandig HCl).

Lignende resultater som dem i eksempel 1 og 2 fåes, men i noe lavere utbytte, ved å utføre reaksjonen i fravær av bort ri - fluorid.

Eksempel 3

2- fluorputrescin fra putrescin

8,05 g putrescin ble oppløst i 100 ml flytende hydrogenfluorid ved -78°C, og bortrifluoridgass.ble innført til metning. En fluor/heliumblanding (20 volum% fluor) svarende til 6 g fluor ble innført i reaksjonsblandingen i løpet av 6 timer under bestråling med UV-lys, omrøring og avkjøling i et tørris-aceton-kjølebad. Kjølebadet ble fjernet, og nitrogen ble boblet gjennom blandingen i 14 timer for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble oppløst i konsentrert saltsyre, inndampet til tørrhet i vakuum, gjenoppløst i 40 ml vann og.påført på en "Dowex 50" ione-bytteharpikskolonne (400 ml harpiks, 30-100 mesh, hydrogenformen). Kolonnen ble vasket med vann og derpå eluert med 4 M vandig saltsyre. Fraksjonene som ga en positiv ninhydrihtest, ble forenet og inndampet til tørrhet hvorved man fikk rått 2-fluorputrescin-dihydroklorid blandet med noe utgangsmateriale som hydrokloridsaltet. Produktet ble renset ytterligere ved kromatografi på "Dowex 50x8" kationbytteharpiks (1,6 liter harpiks i hydrogenformen, 200-400 mesh). Kolonnen ble vasket med 3 liter vann, og derpå utviklet med 2,5 molar vandig saltsyre,

idet 25 ml fraksjoner av avløpet ble oppsamlet (strømningshastig-het 750 ml/h) . Produktet ble ved proton-NMR vist å .være tilstede i fraksjonene 221-280. Disse fraksjoner ble forenet og inndampet til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk 2-fluor-putrescin-dihydroklorid , smp\ 247-249°C (spaltn.). En 300 mg prøve ble om-krysta llise rt for-analyse ved å oppløse den i 15 ml methanol og tilsette 30 ml isopropanol, hvilket ga 200 mg av den nye forbindelse, 2-fluorputrescin-dihydroklorid, med smp. 25l-253°C.

Eksempel 4

Fluorspermin fra spermin

En oppløsning av 8,2 g spermin i lOO ml flytende hydrogenfluorid ble mettet med bortrifluoridgass ved -78°C. Derpå ble under bestråling med lys en fluor/heliumblanding (20 volum% fluor) innført i reaksjonsblandingen i løpet av 6,5 timer under omrøring og avkjøling i et tørris-acetonbad. Efter fjernelse av kjølebadet ble oppløsningsmidlet fordampet ved gjennombobling av en strøm av nitrogengass. Residuet ble oppløst i konsentrert saltsyre, inndampet til tørrhet i vakuum og underkastet en preli-minær rensning på en "Dowex 50" harpikskolonne som beskrevet i eksempel 3. Den erholdte rå tetrahydrokloridblanding ble fraskilt på en "Dowex 50x8" kationbytteharpikskolonne (1,5 liter harpiks, 200-400 mesh , hydrogenformen) ved eluering med vann og derpå med vandig saltsyre idet 20 ml fraksjoner ble oppsamlet. Strøm-ningshastigheten av elueringsmidlet var 1200 ml/h.

De forenede fraksjoner 8H-840 ble inndampet til tørrhet og viste seg ved proton-magnetisk resonansspektros.kopi å inne-holde difluor-spermin-tet rahydroklorid.

Residuet ved inndampning av fraksjonene 871-930 var monofluor-spermin-tetrahydroklorid med følgende formel:

Dette nye produkt, N,N'-bis-(3-aminopropyl)-1,4-diamino-2-.fluorbutan-tetrahydroklorid, (l g) ble krystallisert ved oppløs-ning i 10 ml vann og tilsetning av methanol til begynnende blak-ning (40 ml) og avkjølt over natten. Smeltepunkt } 270°C.

Eksempel 5

4~ fluor- L- ornithin fra L- ornithin

16,85 g L-ornithin-hydroklorid ble oppløst i 200 ml flytende hydrogenfluorid, og oppløsningsmidlet ble fordampet under en strøm av tørt nitrogen ved værelsetemperatur. Det gjenværende L-ornithin-hydrofluorid ble oppløst i 200 ml flytende hydrogenfluorid, og oppløsningen ble mettet med bortrifluoridgass ved -78 C. En fluor/heliumblanding (20 volum% fluor) ble bohlet inn i reaksjonsblandingen i 20timer (ca. 46o milliatomer fluor) under omrøring og. avkjøling i tørris-aceton og bestråling med UV-lys. Oppløsningsmidlet ble fjernet under en strøm av nitrogengass, og residuet ble oppløst i vann og inndampet til tørrhet

i vakuum. Residuet ble gjenoppløst i vann og renset på en kolonne av "IRA 120" ionebytteharpiks (400 ml i hydrogenformen) ved eluering med 250 ml vann fulgt av 2 liter 3 N saltsyre. Inndampning av syreeluatet ga rått 4-fluor-L-ornithin-dihydroklorid. Det rå produkt ble renset ytterligere på en kolonne av "Dowex 50" kationbytteharpiks (1500 ml, 200-400 mesh, hydrogenformen). ved eluering med vann fulgt av 2 molar saltsyre ved en strømnings-hastighet på 500 ml/h, idet fraksjoner på 23 ml ble oppsamlet. Inndampning av fraksjonene 351-400 ga 2 g av det nye 4-fluor-L-ornithin-dihydroklorid, som ble overført ved behandling med en støkiometrisk mengde pyridin i isopropanol til 4-fluor-L-ornithin-monohydroklorid med smeltepunkt 178-185°C (spaltn.).

Eksempel 6

Fotofluorering av t- butylamiiroethanol

10 g bortrifluoridgass ble tilsatt til en blanding av

2,479t-butylaminoethanol i 40 ml flytende hydrogenfluorid ved

-78°C. Under fortsatt avkjøling og omrøring ble en fluor/nitro-genblanding (20 volum% fluor) (O,1 g atomer fluor) innført i reaksjonsblandingen i løpet av 355timer under bestråling méd UV-lys. Kjølebadet ble fjernet, og oppløsningsmidlet ble fordampet under en strøm av tørr nitrogengass. Residuet ble oppløst i vann, inndampet til tørrhet i vakuum og gjenoppløst i vann. Oppløsningen ble renset på en "Dowex 50" kationbytteharpikskolonne (200 ml, hydrogenformen) ved eluering med 2 liter vann fulgt av 4 molar saltsyre. Produktet erholdt ved inndampning av eluatet var 3,1 g av et farveløst fast stoff som utgjorde en blanding av hydrokloridene av det nye monofluor- og difluor-5-butylarainoethanol med følgende strukturer bestemt ved FMR-spektro-skopi: N-[(1-fluormethyl-1-methyl)-ethyl]-ethanolamin

N-[(1-difluormethyl-l-met hyl)-ethyl]-ethanolamin

Et annet forsøk utført under lignende betingelser, men uten bestråling med lys, ga i det vesentlige uforandret utgangsmateriale.

Eksempel 7

Fluorering av 2- aminosmørsyre

1,03 g 2-aminosmørsyre ble oppløst i 50 ml flytende hydrogenfluorid, og en blanding av fluor/heliumgasser (20 volum% fluor) ble innført i løpet av 1 time (ca. 30 milliatomer fluor) under omrøring og avkjøling i et tørris -acetonbad. En prøve av oppløsningen ble analysert med "Spinco-Beckman automatic amino acid analyzer", hvilket viste nærvær av 3~fluor-2-aminosmørsyre (ca. 1% utbytte) og l±- fluor-2-aminosmørsyre (ca. 3% utbytte). I den gjenværende reaksjonsblanding ble fluor/heliumblandingen inn-ført i 1 time mens temperaturen ble holdt ved 0°C. Residuet erholdt efter fordampning av oppløsningsmidlet inneholdt 3-fluor-2-aminosmørsyre (ca. 8% utbytte) såvel som 4-fluor-2-aminosmør-syre (ca.. 30% utbytte).

Eksempel 8

Fluorering av 2-aminosmørsyre i flytende hydrogenfluorid/antimonpentafluorid

1,0392-aminosmørsyre ble oppløst i 50 ml flytende hydrogenfluorid, under avkjøling i et tørris-acetonbad. 0,9 9 antimonpentafluorid ble så tilsatt, og en strøm av fluor/helium ble innført, anvendt i 2 porsjoner. Fluor/helium inneholdende 30 mg atomer fluor ble innført under avkjøling med tørris/aceton i løpet av 1 time, fulgt av den samme mengde fluor/helium-blanding under avkjøling i et is-vannbad (1 time).

Hydrogenfluoridoppløsningsmidlet ble fjernet ved gjennom-føring av en nitrogenstrøm. Residuet ble oppløst i vann og analysert med en "Spinco-Beckman amino acid analyzer", hvilket viste 31% utbytte av 4-fluor-2-aminosmørsyre, 7% utbytte av 3~fluor-2-aminosmørsyre foruten 50% utgangsmateriale.

Eksempel 9

Fotofluorering av polyacrylsyre

En oppløsning ble fremstilt ved å oppløse 1,89polyacrylsyre i 40' ml flytende hydrogenfluorid, og derpå ble under bestråling med UV-lys og omrøring i et tørris-aceton-kjølebad en fluor/heliumblanding (20 volum% fluor) innført i 1,5 timer (ca. 44 milliatomer fluor). Oppløsningsmidlet ble fordampet, og den faste farveløse masse som var igjen, ble tørret, i vakuum. Elementæranalyse viste at produktet inneholdt.13,4% organisk bundet fluor.

Et lignende forsøk utført i mørke ga fluorfritt produkt.

Eksempel 10

Fotofluorering av polyvinylklorid

10 g polyvinylklorid (ca. 0,l6'g-mol kromatogråfisk kvali-tet fra Polysciences, Inc.) ble suspendert i 150 ml flytende hydrogenfluorid. En strøm av fluor/heliumblanding (20 volum% fluor) ble innført under magnetisk omrøring og bestråling med UV-lys . Temperaturen ble holdt ved -78°C ved neddykning av reaktoren i et tørris-acetonbad. I løpet av den 18 timers reak-sjonsperiode ble der anvendt ca. 19 g fluor. Hydrogenfluorid-oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning ved hjelp av en nitrogengasst røm. Det pulverformige, farveløse residuum ble vasket fritt for hydrogenfluorid ved tilbakeløpskokning med 100 ml ethanol, og ble så tørret i vakuum ved 64°C, hvilket ga farveløs polymer inneholdende 14,25% fluor og 45,9%.klor.

Eksempel 11

Fluorering av polycaprolactam

5, 0 g (44,5 g millimolenheter) polycaprolactam ("Zytel 211" nylontype) ble oppløst i 70 ml flytende hydrogenfluorid. En blanding av helium/fluor (20 volum% fluor) ble innført i 3 timer under omrøring og avkjøling .i et tørris-acetonbad (ca. 45 mmol fluor). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning i en strøm av nitrogen, og residuet ble triturert med methanol hvorved man fikk en oppslemning av snehvite partikler» pH ble innstilt på ca. 8(pyridin), derpå ble det filtrert, vasket med methanol og tørret i vakuum, hvorved man fikk 4,89farveløst pulver av fluorert polycaprolactam med 2,6% fluorinnhold.

Et lignende forsøk ble utført med den forskjell at 10 g bortrifluorid ble tilsatt før fluorering. Produktet inneholdt bare spor av fluor.

Claims

1. Fremgangsmåte ved substituerende C-fluorering av en organisk forbindelse valgt blant aminer, aminosyrer, polyamider og vinylpolymerer, karakterisert ved at substratet oppløses eller suspenderes i flytende hydrogenfluorid, flytende hydrogenfluorid inneholdende bortrifluorid eller flytende hydro-genf luorid inneholdende antimonpentafluorid ved -80°C til 15°C, og at fluor innføres deri eventuelt under bestråling med lys.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fluoret innføres som en blanding med en edelgass eller nitrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at der som substrat anvendes et amin eller en aminosyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav, hvor X er hydrogen eller deuterium, fremstilles ved å oppløse en forbindelse med formelen:

hvor X er som ovenfor angitt, i flytende hydrogenfluorid inneholdende bortrifluorid eller flytende hydrogenfluorid inneholdende antimonpentafluorid ved -80°C til 15°C, og innføring av fluor deri.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som oppløsningsmiddel anvendes flytende hydrogenfluorid inneholdende bortrifluorid inn-til metningspunktet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1^.- 6, karakterisert ved at fluoret innføres som en blanding med en edelgass eller nitrogen inneholdende 1 20 volum% fluor.