PL102428B1 - A method of producing new derivatives of 6-amino-5 beta 19-cycloandrostane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-amino-5 /?, 19-cykloandrostanu o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze =CH (OR)13 w którym Rt oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe acylowa o 2-5 atomach wegla, Y oznacza grupe o wzorze 5 =CO lub grupe o wzorze 4, R2 oznacza atom wodoru, grupe alifatyczna o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1-5 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub grupa alkoksylowa o 1-4 atomach -wegla, albo grupe alicykliczna o 3-8 atomach wegla, grupe 10 allilowa lub grupe aryloalkilowa zawierajaca 7-10 atomów wegla, ewentualnie podstawiona w pierscieniu aromatycz¬ nym grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, R3 ma zna¬ czenie podane wyzej dla R2, przy czym jezeli R2oznacza drugo- lub trzeciorzedowa grupe alkilowa lub grupe ali- 15 cykliczna, to R3 oznacza tylko atom wodoru, a jezeli R2 oznacza grupe aryloalkilowa, to R3 oznacza tylko atom wodoru lub pierwszorzedowa grupe, alkilowa, a ponadto H2 i R3 moga wraz z atomem azotu tworzyc grupe piroli- kilopiperazynowa, N-oksyalkilopiperazynowa lub N-arylo- alkilopiperazynowa i ich addycyjnych soli z kwasami.

Jezeli Ri oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, to moze byc korzystnie grupa metylowa. Jezeli Ri oznacza grupe acylowa o 2-5 atomach wegla, to grupa taka moze 25 byc korzystnie grupa acetylowa lub propionylowa.

Jezeli R2 oznacza grupe alkilowa o prostym lancuchu, zawierajaca 1-5 atomów wegla, to grupa taka moze byc korzystnie grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub n-bu- tylowa. Jezeli R2, oznacza grupe alkilowa o lancuchu roz- 30 galezionym, to moze to byc korzystnie grupa izopropylowa, izobutylowa lub trzeciorzedowa grupa izobutylowa.

Jezeli R2 oznacza grupe alifatyczna podstawiona grupa hydroksylowa, to moze to byc korzystnie grupa 2-hydro- ksyetylowa lub 3-hydroksypropylowa. Jezeli R2 oznacza grupe alifatyczna podstawiona grupa alkoksylowa, to grupa taka moze byc korzystnie grupa 2-metoksylowa, 2-etoksy- lowa lub 3-metoksypropylowa.

Jezeli R2 oznacza grupe alicykliczna, to moze to byc korzystnie grupa cyklopropylowa lub cykloheksylowa.

Jezeli R2 oznacza niepodstawiona grupe aryloalkilowa, to taka korzystna grupa bedzie grupa benzylowa. Jezeli R2 oznacza grupe aryloalkilowa podstawiona grupa alkoksylo¬ wa, to grupa taka moze byc korzystnie grupa p-metoksy- benzylowa.

Jezeli R2 i R3 oznaczaja wraz z atomem azotu grupe N- -alkilopiperazynowa, to korzystnie moze to byc grupa N-metylopiperazynowa. Jezeli R2 i R3 oznaczaja wraz z ato¬ mem azotu grupe N-oksyalkilopiperazynowa, to korzystnie moze to byc grupa N-(2-hydroksyetylo)-piperazynowa lub N-(3-hydroksypropylo)-piperazynowa. Jezeli R2 i R3 oznaczaja wraz z atomem azotu grupe N-aryloalkilopipera- zynowa, to moze to byc korzystnie grupa N-benzylopipe- razynowa.

Wiadomo, ze wiele sposród steroidów wystepujacych w przyrodzie, wytwarzanych pólsyntetycznie lub syntetycz¬ nie ma ogromne znaczenie w lecznictwie. Ostatnio na przyklad stwierdzono, ze pólsyntetyczny steroid zawierajacy atom azotu, bromek pancuronium ma szerokie zastosowanie 102 4283 przy znieczuleniach chirurgicznych ze wzgledu na skutecz¬ nosc wieksza niz d-tubokuraryna i latwosc stosowania.

Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych zwiazków steroidowych zawierajacych azot, które posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Sposób ten opiera sie na spostrzezeniu, ze poddajac reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym Y' oznacza grupe karboksylowa lub etyleno- ketalowa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe acylowa o 2-5 atomach wegla* a Rs oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, fenylowa lub tolilowa z pier¬ wszo- lub drugorzedowa amina o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe o wzorze = CH(ORi), w którym R± ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe karbonylowa lub etylenoketolowa.

Tadanier i Cole (Tetrahedron Letters 1964, 1345) do¬ nosili o konwersji 3 P-metoksy-10-mezyloksy-A5-andro- stenonu-17, zwiazku nalezacego do grupy objetej ogólnym wzorem 2, która nastepuje w srodowisku wodno-acetono- wym pod dzialaniem buforu, octanu potasu. Otrzymanym w wyniku hydrolizy produktem jest 3 /?-metoksy-6a-hy- droksy-5/?, 19-cykloandrostanon-17. Niemal w tym samym czasie Halpern i in. opublikowali informacje (Steroids 4, 1/1965), ze gotujac w pirydynie 3/?-acetoksy-10-tosyloksy- -A5-androstenon-17, otrzymuje sie 3/?-acetoksy-5/?, 19-cy- kloandrosten-6-on-17. Wedlug sposobu opisanego w bry- * tyjskim opisie patentowym nr 1049317 zwiazki p ogólnym wzorze 2 przeksztalca sie w srodowisku wodno-acetonowym, w obecnosci buforu zawierajacego octan potasu w pochodne 6a-hydroksy-5/?, 19-cykloandrostanu. Tadanier opisal w J. org. chem. 31, 3204(1964) sposób polegajacy na gotowaniu wspomnianego poprzednio 3/?-metoksy-19-mesyloksy-A5- -androstenonu-17 w lodowatym kwasie octowym, w obec¬ nosci bezwodnika octowego i na hydrolizie produktu, przy czym otrzymuje sie 3/?-metoksy-6/?-(hydroksymetylo)-es- ter-5( 10)-enonu-17.

Z przytoczonych danych wynika, ze jakkolwiek badano reakcje zwiazków objetych ogólnym wzorem 2 z buforem octanu potasu w srodowisku wodno-acetonowym, z piry¬ dyna i z lodowatym kwasem octowym, to dotychczas nie odkryto mozliwosci przeprowadzenia reakcji zwiazku o wzorze 2 z pierwszo- lub drugorzedowymi aminami.

Nowe pochodne 6-amino-5 /?, 19-cykloandrostanu o zde¬ finiowanym wyzej wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami, otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku przez poddanie reakcji steroidu o wzorze 2, w którym Y' oznacza grupe karbonylowa lub etylenoketalowa, R4 oznacza grupe alki¬ lowa o 1-4 atomach wegla lub grupe acylowa o 2-5 atomach wegla, a R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, fenylowa lub tolilowa z pierwszo- lub drugorzedowa amina o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie w razie potrzeby przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w addycyjna sól z kwasem, poddajac go reakcji z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie.

Badania farmakologiczne nowego zwiazku o wzorze 1 przeprowadzono uzywajac jego rozpuszczalne w wodzie i dopuszczalne w lecznictwie-sole, zazwyczaj chlorowodorki.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach zwiazki te wykazaly efekt antagonistyczny wobec aldosteronu. Sku¬ teczne poziomy dawkowania wynosza 2-10 mg/kg przy podawaniu podskórnym. Skutecznosc otrzymanych zwiaz¬ ków jest prawie identyczna z dzialaniem moczopednym stosowanego obecnie w lecznictwie spironolaktonu y-lak- tonu kwasu fi- (7a-acetylotio-17/^hydrok8y-3-oksoandro- 2 428 4 sten-4-yl-17a)-propionowego. Skutek ten manifestuje sie; znacznym wzrostem ilorazu Na/K w moczu. Dane dotyczace ostrej toksycznosci nowych zwiazków byly korzystne.

U kastrowanych myszy plci meskiej (1,5 mg/2 tygodnie)* i mlodych samców szczurów (9 mg/2 tygodnie) nie zaob¬ serwowano zadnego dzialania androgennego, anabolitycz- nego, antyandrogennego, antygonadotropowego ani powo¬ dujacego rozpad grasicy. U mlodych samic myszy nie zaobserwowano dzialania w odniesieniu do macicy ani io dzialania antyestrogennego.

Korzystna realizacja sposobu wedlug wynalazku polega na rozpuszczeniu 1 mola zwiazku o wzorze 2 w 2-20 molach aminy o wzorze 3, albo na rozpuszczeniu lub zawieszeniu tych samych ilosci zwiazków o wzorze 2 i 3 w dwumety- loformamidzie, dwumetyloacetamidzie lub w alkoholu ali¬ fatycznym o 2—7 atomach wegla i ogrzewaniu mieszaninjr reakcyjnej pod cisnieniem atmosferycznym, lub rurze zam¬ knietej do temperatury 70-180 °C i utrzymywaniu w te; temperaturze w Okresie 1-10 godzin.

Nadmiar reagenta o wzorze 3 usuwa sie na drodze des¬ tylacji pod obnizonym cisnieniem i/lub rozpuszczania mieszaniny reakcyjnej w rozpuszczalniku organicznym nie mieszajacym sie z woda, a nastepnie przemywa woda. Po¬ zostalosc podestylacyjna bezwodnej fazy organicznej roz- puszcza sie w bezwodnym etanolu lub eterze i produkt o odczynie zasadowym wytraca sie w postaci soli przy uzyciu etanolowego lub eterowego roztworu odpowiedniego kwasu, np. kwasu chlorowodorowego, maleinowego, nadchlorowe¬ go itp.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe o wzorze =CH(OR), w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe karbo¬ nylowa lub etylenoketalowa otrzymuje sie z mieszaniny reakcyjnej na drodze krystalizacji i/lub po uwolnieniu zasady przez rozdzial chromatograficzny na kolumnie.

Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 jest znany z literatury.

Cechyfizyczne3/?-acetoksy-19-tosyloksy-A5-androstenonu-17 opisano w 1963 roku (Chem. and Ind. 1963, 116), a sposób wytwarzania tego zwiazku opisany zostal przez Halperna 40 i in. w 1966 roku (J. Org. Chem. 31, 693 (1966)).

Otrzymanie 3/?-metoksy-19-hydroksy-A5-androstenonu- -17 zostalo opisane w 1963 r. przez Tadaniera (J. Org.

Chem. 28, 1744 (1963).

Zwiazki o wzorze 2, z wyjatkiem zwiazków 17-etyleno- 45 ketalowych opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1049317 jako zwiazki wyjsciowe. Pochodne 17-etylenodwu- oksy mozna otrzymac z tego zwiazku w znany sposób.

Przyklad I. Chlorowodorek 3/?-acetoksy-6£-amino- -17-etylenodwuoksy-5 /?-19-cykloandrostanu. 50 5,00 g (9,2 milimoli) 3/?-acetoksy-17-etylenodwuoksy- -19-tosyloksy-As-androstenu i 20 ml bezwodnego N,N-dwu- metyloacetamidu zawierajacego 25% wagowych amoniaku ogrzewa sie w zamknietej rurze do temperatury 110°C i utrzymuje w niej w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu rure 55 otwiera sie i oddestylowuje wiekszosc nieprzereagowanego amoniaku. Pozostaly roztwór wylewa sie do 400 ml wody z lodem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i rozpuszcza w 150 ml benzenu. Roztwór benzenowy prze¬ mywa sie woda, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnie- 60 niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego etanolu, zobojetnia etanolem wysyconym suchym gazowym chlorowodorem i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.

Otrzymuje sie substancje amorficzna, która rekrystalizuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 1,70 g produktu o tern— 66 peraturze topnienia 189-192°C (wydajnosc 43%).Przyklad II. Wodoronadchloran 3#-acetoksy-6£- -dwumetyloamino-17-keto-5/?, 19-cykloandrostanu. ,00 g (0,01 mola) 3/?-acetoltty-l7-keto-19-tosyloksy- -A5-androstenu i 20 ml bezwodnego N,N-dwumetyIo- acetamidu zawierajacego 22% wagowych dwumetyloaminy ogrzewa sie w zamknietej rurze do temperatury 110°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 7 godzin. Po ochlodzeniu zawartosc rurki wylewa sie do 400 ml lodowatej wody i miesza sie w ciagu 15 minut. Otrzymany osad od¬ sacza sie, przemywa woda i rozpuszcza w 150 ml benzenu.* Roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po rozpuszczeniu pozostalosci w 20 ml bezwodnego etanolu roztwór zobojetnia sie etano¬ lem zawierajacym kwas nadchlorowy. Roztwór pozostawia sie na dwie godziny w temperaturze 0-(-5 °C), a nastepnie krystaliczna substancje przemywa sie bezwodnym etano¬ lem i suszy pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 60 °C. Produkt wazy 1,70 g, jego temperatura topnienia wynosi poczatkowo 200-203°C, a po rekrystalizacji z me¬ tanolu 208-209 °C.

Przyklad III. Wodoronadchloran 3£-acetoksy-6£- -dwuetyloamino-17-keto-5/?, 19-cykloandrostanu. g (0,02 mola) 3jff-acetoksy-17-keto-19-tosyloksy-As- -androstenu i 25 ml (0,24 mola) swiezo przedestylowanej dwuetyloaminy ogrzewa sie w zamknietej rurce do tempera¬ tury 130°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozciera sie z 50 ml benzenu. Otrzymany osad odsacza sie i przemywa benzenem. Polaczone przesacze przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany lepki olej rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego etanolu i zobojetnia sie kwasem nadchlorowym z etanolem. Roztwór pozostawia sie na kilka godzin, otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa bezwodnym etanolem i suszy pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 60 °C. Produkt wazy 3,20 g (32%), jego temperatura topnienia wynosi poczatkowo 181-183°C, a po rekrystalizacji z metanolu 184-185 °C.

Przyklad IV. Wodoronadchloran 3/J-acetoksy-6£- -piperydyno-17-keto-5/?, 19-cykloandrostanu.

Metoda a). 20 g (0,04 mola) 3jff-acetoksy-17-keto-19- -tosyloksy-As-androstenu rozpuszcza sie na goraco w 20 ml (0,20 mola) swiezo przedestylowanej piperydyny, a nastep¬ nie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin na lazni olejowej 6 temperaturze 150°C.

Po ochlodzeniu nadmiar piperydyny odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z 50 ml benzenu. Zsedymentowana sól piperydyny odsacza sie, przemywa porcjami 2 x 10 ml benzenu, a slady piperydyny usuwa sie z przesaczu wytrzasajac go z woda. Warstwe benzenowa suszy sie siarczanem sodu, a nastepnie odparo¬ wuje sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany lepki olej rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego etanolu i roztwór zobojetnia sie kwasem nadchlorowym z etanolem. Roztwór pozostawia sie na dwie godziny, otrzymane krysztaly od¬ sacza sie i przemywa mala iloscia bezwodnego etanolu.

Produkt wysuszony pod obnizonym cisnieniem, w tempera¬ turze 60°C wazy 10,5 g (51%), a jego temperatura topnie¬ nia wynosi poczatkowo 206-210 °C, a po rekrystalizacji z metanolu 214-216 °C. Temperatura topnienia maleinianu po krystalizacji z etanolu wynosi 202-205 °C.

Metoda b). 20 g (0,04 mola) 3jff-acetoksy-17-keto-19- -tosyloksy-A5-androstenu rozpuszcza sie w 200 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu i dodaje sie 12 ml (0,12 ml) swiezo przedestylowanej piperydyny. Po ogrzaniu miesza- 102 428 niny reakcyjnej do temperatury 100°C, utrzymuje sie ja w tej temperaturze w ciagu 10 godzin, a nastepnie odparo¬ wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Dalej po¬ stepuje sie tak samo jak w metodzie a). Otrzymuje sie identyczny produkt z wydajnoscia 41%.

Metoda c). 20 g (0^04 mola) 3)?-acetoksy-17-keto-19- -tosyloksy-As-androstenu rozpuszcza sie w 80 ml bezwod¬ nego izopropanolu, a nastepnie dodaje sie 12 ml (0,12 mola) swiezo przedestylowanej piperydyny. Po ogrzaniu miesza¬ niny reakcyjnej do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, chlodzi sie ja i odparowuje do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem. Dalej postepuje sie tak jak w metodzie a). Otrzymuje sie identyczny produkt z wydajnoscia 40%.

Przyklad V. Wodoronadchloran 3^-acetoksy-6£- -morfolino-17-keto-5/?, 19-cykloandrostanu.

Do reakcji prowadzonej w sposób opisany w metodzie a) przykladu IV bierze sie 20 g (0,047 mola) 3/?-acetoksy-17- -keto-19-mezyloksy-As-androstenu i 20 ml (0,23 mola) swiezo przedestylowanej morfoliny. Otrzymuje sie 11,80 g (49%) produktu o poczatkowej temperaturze topnienia f202-204°C, która po reakrystalizacji z mieszaniny metanolu i wody wynosi 207-208 °C. Temperatura topnienia chloro¬ wodorku krystalizowanego z etanolu wynosi 214-217 °C.

Przyklad VI. Wodoronadchloran 3/?-acetoksy-6£- -pirolidyno-17-keto-5/?, 19-cykloandrostanu. ,00 g (0,01 mola) 3£-acetoksy-17-keto-19-tosyloksy- -A5-androstenu rozpuszcza sie na cieplo w 15 ml bezwodne¬ go N,N-dwumetyloacetamidu i 3 ml (0,04' mola) swiezo przedestylowanej pirolidyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 110°C i utrzymuje w niej w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu roztwór powoli wylewa sie do 250 ml wody z lodem przy ciaglym mieszaniu, wytworzony osad odsacza sie i rozpuszcza w 100 ml benzenu. Roztwór ben¬ zenowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod obni- zonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego* etanolu i otrzymany roztwór zobojetnia sie etanolem zawierajacym kwas nadchlorowy. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa niewielka iloscia bezwod¬ nego etanolu. Po wysuszeniu w temperaturze 60 °C pod 4Q obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 5,35 g produktu o temperaturze topnienia 226-228°C Wydajnosc 44,5%..

Po rekrystalizacji z metanolu temperatura topnienia wzrasta di) 229-231 °C. Po reakrystalizacji z izopropanolu tempera¬ tura topnienia chlorowodorku wynosi 244-247°C. 45 Przyklad VII. Chlorowodorek 3/?-acetoksy-6£-/N -metylopiperazyno)-17-keto-5/?, 19-cykloandrostanu.

Do reakcji prowadzonej dokladnie w sposób opisany w metodzie a) przyklad IV bierze sie 20 g (0,04 mola) 3/?-acetoksy-17-kcto-19-tosyloksy-A5-androstenu i 20 ml 50 N-metylopiperazyny, a produkt wyodrebnia sie w postaci chlorowodorku i otrzymuje sie 9,00 g (48%) zwiazku o temperaturze topnienia 213-215 °C.

Przyklad VIII. Chlorowodorek 3/?-acetoksy-6£-N- -(2-hydroksyetylo)-piperazyno-17-keto-5/?, 19-cyklonadro- 55 stanu.

Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie VI, z tym, ze jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie 5,00 g (0,01 mola) 3/?-acetoksy-l/-keto-19-tosyloksy-A5-androstenu i 5 ml (0,04 mola) N-(2-hydroksyetylo)-piperazyny. Produkt 60 izoluje sie w postaci chlorowodorku. Wydajnosc 2,1 g (42,5%) produktu o temperaturze topnienia 196-198°C.

Po rekrystalizacji z izopropanolu temperatura topnienia wynosi 203-205°C. j Przyklad IX. Chlorowodorek 3/?-acetoksy-6C-N- -benzylopiperazyno-17-keto-5& 19K7kloandro8tanu.102 428 7 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie VI z tym, ze jako substanqe wyjsciowe stosuje sie 5,00 g (0,01 mola) 3/?-acetoksy-17-keto-19-tosyloksyA5-androstenu i 5,2 ml (0,03 mola) N-benzylopif)erazyny. Produkt izoluje sie _w postaci chlorowodorku. Uzyskuje sie 2,4 g produktu 5 o temperaturze topnienia 222-224 °C. Wydajnosc 44,5%.

Po rekrystalizacji z izopropanolu temperatura topnienia wzrasta do 226-229 °C.

Przyklad X. Chlorowodorek 3/S-acetoksy-6£-IIIrz. butyloamino-17-keto-5 fi, 19-cykloandrostanu. 10 g (0,02 mola) 3£-acetoksy-17-keto-19-tosyloksy-As- -androstenu i 22 ml (0,21 mola) swiezo przedestylowanej III rz. butyloaminy ogrzewa sie w zamknietej rurce do temperatury 150°G i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 5 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna przera- 15 bia sie w sposób opisany w przykladzie III z ta róznica, ze pozostalosc otrzymana po odparowaniu do sucha benzenu rozpuszcza sie w bezwodnym eterze i otrzymuje sie chloro¬ wodorek dodajac bezwodny eter nasycony suchym gazowym chlorowodorem. Otrzymuje ,sie 3,9 g (45%) produktu 20 o temperaturze topnienia 207-208 °C, a po rekrystalizacji z bezwodnego etanolu 208-210 °C.

Przyklad XI. Chlorowodorek 3/?-acetoksy-6£-izopro- pyloamino-17-keto-5/?, 19-cykloandrostanu.

Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie X, z tym, 25 ze jako substanqe wyjsciowe stosuje sie 5,00 g (9,2 mili- moli) 3/?-acetoksy-l7-etylenodwuoksy-19-tosyloksy-As-an- drosten i 16 ml (184 milimole) izopropyloaminy. Chloro¬ wodorek produktu wytwarza sie W bezwodnym etanolu, przy wartosci pH 4 za pomoca etanolu nasyconego suchym 30 gazowym chlorowodorem. Otrzymuje sie 1,7 g produktu o temperaturze topnienia 200-202 °C. Wydajnosci 43,5%. _ Po rekrystalizacji produktu z mieszaniny acetonu i heksanu temperatura topnienia wzrasta do 203-205 °C.

Przyklad XII. Chlorowodorek 3/?-acetoksy-6£-ben- 35 zyloamino-47-etylenodioksy-5/?, 19-cykloandrostanu. 1,00 g (1,84 milimola) 3/z-acetoksy-17-etylenodioksy- -19-tosyloksy-A5-androstenu rozpuszcza sie vs 3,00 ml N,N-dwumetyloacetamidu i 1,00 ml (9,10 milimola) swiezo przedestylowanej benzyloaminy, a nastepnie mieszanine 40 reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 110°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 3,5 godzin. Po ochlodzeniu jednorodny roztwór wylewa sie powoli, ciagle mieszajac do 150 ml lodu z woda. Osad utworzony po 15 minutach mieszania odsacza sie, rozpuszcza w 60 ml benzenu i prze- 45 mywa sie woda. Po wysuszeniu roztwór odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego etanolu, zobojetnia sie etanolem nasyconym suchym, gazowym chlorowodorem i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, w tern- 50 peraturze ponizej 50°C. Otrzymany lepki olej krystalizuje po roztarciu z mala iloscia acetonu. Krysztaly odsacza sie, przemywa acetonem i suszy sie pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 60°C. Otrzymuje sie 0,45 g (44%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 234-236°C, a po rekrysta- 55 lizacji z metanolu 239-241 °C.

Przyklad XIII. Chlorowodorek 3^-acetoksy-17-ety- lenodioksy-6£-cyklopropyloamino-5 fi, 19-cykloandrostanu. 10g (18,4mmola) 3/?-acetoksy-17-etylenodioksy-19-tosy- loksy-A5-androstenui 6,4ml (92,0mmola) swiezoprzedesty- e d lowanej cyklopropyloaminy rozpuszcza sie na cieplo w 50 ml N,N-dwumetyloacetamidu. Otrzymany roztwór ogrze¬ wa sie do temperatury 95bC i utrzymuje sie w tej tempera¬ turze w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu roztwór wylewa sie powoli, stale mieszajac do 1 litra lodu z woda! Wytracony 65 8 osad przesacza sie szybko, przemywa woda i rozpuszcza na saczku 150 ml benzenu. Roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc podestylacyjna roz¬ puszcza sie w 30 ml eteru i zobojetnia sie eterem nasyconym suchym, gazowym chlorowodorem. Wytracony osad od¬ sacza sie, przemywa eterem, a nastepnie eterem naftowym i suszy pod promiennikiem podczerwieni. Otrzymany w ten sposób surowy produkt o wadze 4,80 g zawiesza sie w ben¬ zenie, odsacza, przemywa mieszanina benzenu i eteru naftowego w stosunku 1:1 i suszy pod obnizonym cisnie¬ niem, w temperaturze 60 °C. Produkt o wadze 3,80 g (44%) ma temperature topnienia 212-214 °C, a po rekrystalizacji z izopropanolu 218-220 °C.

Przyklad XIV. Chlorowodorek 3^-acetoksy-6Coyklo- heksyloamino-17-etylenodioksy-5/?, 19-cykloandros tanu. 1,00 g (1,84 milimola) 3/?-acetoksy-17-etylenodioksy- -19-tosyIo-As-androstenu rozpuszcza sie na cieplo w 3,00 ml N,N-dwumetyloacetamiadu i 1,00 ml (8,74 milimola) swiezo przedestylowanej cykloheksyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 110 °C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 2,5 godziny.

Nastepnie postepuje sie w sposób podany w przykladzie XII. Otrzymuje sie 0,50 g (50%) produktu o temperaturze topnienia 218-220°C, a po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu 224-227 °C.

Przyklad XV. Chlorowodorek 3/?-acetoksy-17-ketó- -6£-alliloamino-5 fi, 19-cykloandrostanu. ,44 g (0,01 mola) 3/?-acetoksy-17-etylenodioksy-19- -tosyloksy-As-androstenu i 3 ml (0,04 mola) swiezo prze¬ destylowanej alliloaminy rozpuszcza sie na cieplo w 20 ml bezwodnego N,N-dwumetyloacetamidu. Temperature roz¬ tworu doprowadza sie do 110°C i utrzymuje sie na tym poziomie w ciagu 2,5 godziny. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej i dodaje kroplami, ener¬ gicznie mieszajac, do 200 ml lodu z woda. Wydzielony osad odsacza sie szybko i rozpuszcza na saczku w benzenie.

Roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym etanolu. Wartosc pH roztworu doprowadza sie do 4 roztworem etanolu nasyconym suchym,, gazowym chlorowodorem i roztwór pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 60 °C.

Pozostalosc, lepki olej krystalizuje po roztarciu z eterem.

Surowy produkt przesacza sie, przemywa eterem i suszy sie pod promiennikiem. Otrzymuje sie 2,00 g (47,5%) produktu o temperaturze topnienia 208-211 °C, a po re¬ krystalizacji z izopropanolu 215-216 °C.

Przyklad XVI. Chlorowodorek 3£-acetoksy-6C-(2- -metoksyetyk>)-amino-17-keto-5 fi, 19-cykloandrostanu.

Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XV, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 1,00 g (1,84 milimoli) 3/?-acetoksy-17-etylenodwuoksy-19-tosyloksy-A5-androste- nu i 0,7 ml (6,60 milimoli) 2-metoksyetyloaminy. Otrzy¬ muje sie 0,43 g produktu o temperaturze topnienia 218- -222 °C. Po rekrystalizacji z izopropanolu temperatura topnienia produktu wzrasta do 226-227°C.

Przyklad XVII. Chlorowodorek 3^-acetoksy-6C-{/2/- -hydroksyetylo/-amino] -17-etylenodioksy-5 fi, 19-cykloan¬ drostanu. 1)00 g (1,84 m mola) 3^acetoksy-17-etylenodioksy-19- -tosyloksy-A5-androstenu rozpuwcz* *ie przez ogrzewanie w 5 ml N,N-dwumetytaieetainidui0,5 mi (8,4&mmola) swiezo przedestylowanej 24iyd^ksyetyloaniiny. Mieszani-102 428 9 ne reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 110°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu roztwór wylewa sie powoli, ciagle mieszajac do 50 ml 25% wodnego roztworu chlorku sodu i miesza sie 15 minut.

Otrzymany osad odsacza sie i rozpuszcza w 30 ml benzenu.

Roztwór benzenowy przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i odparo¬ wuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego etanolu i zobojetnia sie etanolem nasyconym suchym, gazowym chlorowodo¬ rem. Objemy roztwór odparowuje sie do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z acetonem.

Otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa acetonem i suszy pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 60°C.

Otrzymuje sie 0,35 g (40%) produktu o temperaturze topnienia 199-200CC a po rekrystalizacji z acetonu 203- -206°G.

Przyklad XVIII. Chlorowodorek 3^-metoksy-6£- -amino-17-keto-5 /?, 19-cykloandrostanu.

Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I, stosujac ,00 g (0,01 mola) 3/?-metoksy-17-etylenodwuoksy-19- -mesyloksy-A5-androstenu i 20 ml bezwodnego N,N-dwu- metyloacetamidu zawierajacego 25% wagowych amoniaku.

Chlorowodorek tworzy sie przy wartosci pH = 4. Otrzy¬ muje sie 1,7 g produktu o temperaturze topnienia 162- -165 °C. Wydajnosc 48%. Po rekrystalizacji z izopropanolu temperatura topnienia wzrasta do 164-166°C.

Przyklad XIX. Chlorowodorek 3/?-metoksy-17-keto- -6C-piperydyno-5 /?, 19-cykloandrostanu. g (0,013 mola 3$-metoksy-17-keto-19-mezyloksy-A5- -androstenu rozpuszcca sie na cieplo w 15 ml bezwodnego N,N-dwumetyloacetamidu i 5,2 ml (0,052 mola) swiezo przedestylowanej piperydyny. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do temperatury 110°C i utrzymuje sie w tej tempera¬ turze w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu roztwór wylewa sie powoli ciagle mieszajac do 500 ml lodu z woda. Po 10-cio minutowym mieszaniu wydzielony osad odsacza sie i roz¬ puszcca w 100 ml benzenu. Roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem..Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml bez¬ wodnego etanolu i zobojetnia etanolem nasyconym suchym, gazowym chlorowodorem. Obojetny roztwór odparowuje «ie do sucha pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc roz¬ ciera sie z benzenem. Zestalony produkt przemywa sie nie¬ wielka iloscia benzenu, a nastepnie mieszanina acetonu i eteru naftowego w stosunku 1:1, a nastepnie suszy sie w eksykatorze prózniowym w temperaturze 60°C. Produkt wazy 2,70 g (51%), jego temperatura topnienia wynosi 217-220°C, a po rekrystalizacji z izopropanolu 222-224°C.

Przyklad XX. Chlorowodorek 3/*-metoksy-6£-dwu- metyloamino-17-keto-5 /?, 19-cykloandrostanu.

Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XIX, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 5,00 g (0,01 mola) 3/?- -metoksy-17-keto-19-mesyloksy-A5-androstenu i 5,3 ml (0,05 mola) dwumetyloaminy.Otrzymuje sie 2,8 g produktu o temperaturze topnienia 184-186°C. Wydajnosc 52,5%.

Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu tempera¬ tura topnienia produktu wzrasta do 186-188 °C.

Przyklad XXI. Chlorowodorek 3/?-metoksy-6£-ben- zyloamino-17-etylenodwuoksy-5 ^-19-cykloandrostanu.

Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XIX, z tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 5,00 g (0,01 mola) 3/?-metoksy-17-etylenodwuoksy-19-mesyloksy-As-an- drostenu i 5 ml (0,04 mola) benzyloaminy. Po rekrysta¬ lizacji z etanolu otrzymuje sie 2,95 g (wydajnosc 54,6%) produktu o temperaturze topnienia 216-218°C. Po re¬ krystalizacji z etanolu temperatura topnienia wzrasta do 222-224 °C. 2 Wzar WaJr 4 LZG Z-d 3 zam. 160-79, nakl. 90 + 20 egz.

Cena 45 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-amino5/?, 19-cykloandrostanu o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze =CH(ORi) w którym R± oznacza, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe acylowa o 2-5 atomach wegla, Y oznacza grupe o wzotze = CO lub grupe o wzorze 25 4, R2 oznacza atom wodoru, grupe alifatyczna o lancuchu prostym lub rozgaledzionym zawierajaca 1-5 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, albo grupe alicykliczna o 3-8 atomach wegla, grupe allilowa lub grupe aryloalkilowa 30 zawierajaca 7-10 atomów wegla, ewentualnie podstawiona w pierscieniu aromatycznym grupa alkoksylowa o 1-4 ato¬ mach wegla, a R3 ma znaczenie podane wyzej dla R2a przy czym jezeli R2 oznacza drugo- lub trzeciorzedowa grupe alkilowa lub grupe alicykliczna to R3 oznacza tylko atom 35 wodoru, a jezeli R2 oznacza grupe aryloalkilowa, to R3 oznacza tylko atom wodoru lub pierwszorzedowa grupe alkilowa, a ponadto R2 i R3 moga wraz z atomem azotu tworzyc grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, piperazynowa, N-alkilopiperazynowa, N-oksyalkilopipera- 40 zynowa lub N-aryloalkilopiperazynowa i ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze steroid o wzorze 2, w którym Y' oznacza grupe karbonylowa lub etylenoketa- lowa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe acylowa o 2-5 atomach wegla, a R$ oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, fenylowa lub tolilowa pod- 45 daje sie reakcji z pierwszo- lub drugorzedowa amina o wzo¬ rze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w addycyjna sól z kwasem, poddajac go reakcji z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem.102 428 Wz«*r R5-S020 fyO 25* Wzm- 2 HN' ,*