PL101784B1 - A method of producing new omega-pentanoprostaglandines - Google Patents

Description

***! Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych co-pentanorprostaglandyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych analogów naturalnych prostaglandyn, w szczegól¬ nosci nowych 15-podstawionych co-pentanorprostaglandyn serii E i F.

Prostaglandyny sa nienasyconymi kwasami tluszczowymi o 20 atomach wegla, wykazujacymi róznorodne dzialanie fizjologiczne.

Sposób wytwarzania nowych analogów prostaglandyn wedlug wynalazku, jest podobny do opisanego w polskich opisach patentowych nr nr 990726 i 100187.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe co»pentanorprostaglandyny oraz ich epimery C—15 serii E i F o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe adamantylowa-1, norbornylowa-2, /1,2,3,4-czterowodoro- naftylowa/-2, przy czym grupy te sa racemiczne lub optycznie czynne, grupe indanylowa-2 ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita od 0 do 5, W i Z oznaczaja wiazania pojedyncze, M oznacza grupe keto, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, X oznacza grupe o wzorze —COOR', w którym R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe a- lub /3-naftylowa, grupe indanylowa-5, grupe.fenylowa ewentualnie podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa fenylowa, albo X oznacza grupe tetrazoilowa-5, grupe o wzorze —CONHR", w którym R" oznacza grupe alkanoilowa o 2 — 10 atomach wegla, grupe cykloalkanoilowa o 4—8 atomach wegla, grupe aroilo- wa ewentualnie podstawiona grupe arcilowa o 7-11 atomach wegla, zawierajaca taki podstawnik jak grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksylowa, albo R" oznacza grupa alkilosulfonylowa o 1—7 atomach wegla lub grupe arylosulfonylowa ewentualnie podstawiona grupe metylowa, atomem chlorowca lub grupa metoksylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli tych zwiazków o wzorze 1, w których X oznacza grupe —COOH, albo zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza pojedyncze wiazanie, Z oznacza podwójne wiazanie trans, natomiast A, R, n, M i X maja wyzej podane znaczenie.

W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, okreslenie „prostaglandyny serii O" np. PGE0 odnosi sie do prostaglan¬ dyn, w których podwójne wiazanie przy weglach 5-6 i 13—14 jest nasycone, a wiec PGE0 jest 5,6—13,14-cztero-# 2 101784 wodoro PGE2. Okreslenie „seria jeden" i „seria dwa" odnosi sie do nienasyconych wiazan w lancuchu bocznym, a wiec PGE2, PGA2 i PGF2 0 sa prostaglandynami serii dwa, natomiast PGE,, PGF! i PGA| sa prostaglandynami serii jeden. Okreslenie „prostaglandyny" obejmuje obydwa epimery przy C-15. Okreslenie „nizsza grupa alkilo¬ wa" oznacza grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, polega na poddaniu redukcji katalitycznej zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza pojedyncze wiazanie lub podwójne wiazanie cis, jezeli Z oznacza podwójne wiazanie trans lub Z oznacza pojedynczewiazanie jezeli W oznacza podwójne wiazanie cis, natomiast A, R, n, M i X maja wyzej podane znaczenie albo na poddaniu selektywnej redukcji zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym W i Z oznaczaja podwójne wiazania, natomiast A, R, n, M i X maja wyzej podane znaczenie.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nastepujace korzystne prostaglandyny.

Zwiazki o wzorze 1 z serii E, zwiazki o wzorze 1 z serii Fa; zwiazki o wzorze 1 z serii F/3; zwiazki o wzorze 1, w którym odpowiednio n=0, n=l, n=2, n=3, n=4 i n=5; zwiazki o wzorze 1, w którym n=0 serii E; zwiazki o wzorze 1, w którym n=1 serii F; zwiazki o wzorze 1, w którym n=2 serii E; zwiazki o wzorze 1, w którym n=2 serii F; zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe norbornylowa-2, adamantylowa-1, indanylowa-2 lub indanylowa-2 podstawiona atomem chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa; zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 5,6-dwumetoksyindanylowa-2; zwiazki o wzorze 1, w którym W i Z oznaczaja wiazania pojedyncze i zwiazki o wzorze 1, w których W oznacza wiazanie pojedyncze, a Z oznacza wiazanie podwójne trans.

Rózne nowe zwiazki przejsciowe stosowane do wytwarzania analogów prostaglandyn mozna poddawac katalitycznemu uwodornieniu otrzymujac zredukowane prekursory prostaglandyn. Etap redukcji podwójnego wiazania nie jest krytycznym stadium procesu wytwarzania analogów prostaglandyn. Selektywna redukcja pozwa¬ la uzyskac uzyteczne przejsciowe pochodne 13,14-dwuwodoroprostaglandyny.

Redukcje katalityczna prowadzi sie wodorem w obecnosci katalizatora, przy czym stosuje sie katalizator homogeniczny, taki jak tris-trójfenylofosflnochlororod lub katalizator heterogeniczny jakim jest platyna, pallad lub rod.

Podobnym sposobem otrzymuje sie zwiazki podstawione nizsza grupa alkilowa w pozycji C—15. 15-Podsta- wione-opentanorprostaglandyny serii E! iFta otrzymuje sie bezposrednio z odpowiednich analogów prosta- glandyny serii 2 przez wprowadzenie grup ochraniajacych grupy hydroksylowe, dwumetyloizopropylosililowych i przez selektywna redukcje podwójnego wiazania cis, a nastepnie usuniecie grup ochronnych.

Wprowadzenie grupy ochronnej polega na dzialaniu na analog prostaglandyny dwumetyloizopropylochloro- silanem i trójetyloamina, a uwodornienie polega na selektywnym uwodornieniu podwójnego wiazania 5,6-cis w niskiej temperaturze przy uzyciu takiego katalizatora jak podany wyzej i na usunieciu grupy ochronnej, które przeprowadza sie przez kontaktowanie zredukowanego zwiazku z grupa ochronna z kwasem octowym i woda w stosunku 3:1, w ciagu 10 minut lub do czasu zakonczenia redukcji.

Nowe estry prostaglandyn otrzymuje sie róznymi metodami, które róznia sie rodzajem uzytej grupy estryfi¬ kujacej, która przylacza sie do czasteczki prostoglandyny lub jej prekursora w róznych etapach syntezy.

Estry moga byc uzyte jako substraty do róznych etapów uwodornienia, które opisano poprzednio w odnie¬ sieniu do wytwarzania analogów prostaglandyn serii zero i jeden.

Górny lancuch boczny zwiazku o wzorze 1 mozna poddawac wielu modyfikacjom. Na przyklad w pozycje Ct mozna wprowadzic grupe tetrazolilowa-5.

Innymi modyfikacjami, którym mozna poddac prostaglandyne o wzorze 1 jest podstawienie grupy karbo- ksylomowej w pozycji Ci przy uzyciu karboksyimidu lub sulfonamidu. Alternatywnie zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku o wzorze 1 obejmuja równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe CONHR', w którym R" ma wyzej podane znaczenie.

Jezeli w sposobie wedlug wynalazku oczyszcza sie produkty metoda chromatograficzna, to jako nosniki stosuje sie tlenek glinu, zel krzemionkowy lub fluoracil. Rozdzial chromatograficzny prowadzi sie w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak eter, octan etylu, benzen, chlorofonu, chlorek metylenu, cykloheksan, n-heksan i metanol.

Ze wzoru 1 widac, ze okreslone nim zwiazki sa optycznie czynne. Wiadomo, ze w takim przypadku aktywnosc mieszaniny racemicznej bedzie zalezna od zawartosci czynnego biologicznie izomeru. Mieszaniny racemiczne sa równiez objete wzorem 1 i otrzymuje sie je latwo takimi samymi metodami jak opisane w odnie¬ sieniu do syntezy izomerów optycznie czynnych, po prostu przez zastapienie odpowiedniego optycznie czynnego prekursora racemicznym zwiazkiem wyjsciowym.Wiele testów prowadzonych in vivo i in vitro wykazuje selektyw¬ ne dzialanie fizjologiczne prostaglandyn, porównywalnie do tego, jakie wykazuja naturalne prostaglandyny.

Testy te opisano szczególowo w opisie patentowym nr 990726.101784 3 Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.

Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego Kwas 9a-hydroksy-l la, 15a-bis- /czterowodoropiranyloksy-2/ -16- cykloheksylo -13-trans-co-tetranorpro- stanowy.

Mieszanine 965 mg kwasu 9a-hydroksy-l la, 15a-bis- /czterowodoropiranyloksy- 2/-16-cykloheksylo-5-cis- -13-trans-co- tetranorprostanowego i 96 mg 5% palladu na weglu aktywowanym w 10 ml bezwodnego metanolu mieszano przez 5 godzin pod cisnieniem wodoru wynoszacym 1 atmosfere, w temperaturze —22°C, po czym odsaczono katalizator, a przesacz odparowano. Otrzymano kwas 9a-hydroksy-lla,15a-bis- /czterohydropirany- loksy-2/- 16-cykloheksylo-13-trans-co-tetranorprostenowy.

Sposobem wedlug niniejszego przykladu inne analogi prostaglandyn serii E2, F2a lub F20, przeksztalca sie w odpowiednie analogi serii jeden.

Przyklad II.

Kwas 9-keto-l la, 15a-dwuhydroksy-16- /indanylo-2/ -13-trans-cd- tetranorprostenowy.

Roztwór 74 mg (0,18 mmola) kwasu 9-keto-l la, 15a-dwUhydroksy-16- /indanylo-2/-cis-5-trans-13-co- tetra- norprostadienowego w 6 ml suchego eteru poddano dzialaniu 448 mg (3,6 mmola) dwumetyloizopropylochloro- silanu i 36 mg (3,6 mmol) trójetyloaminy w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu przez 48 godzin, po czym mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C, dodano metanolu, a otrzymany roztwór przemyto woda, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano.Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 6 ml metanolu, dodano 30 mg 5% palladu na weglu i uwodorniono pod cisnieniem 1 atmosfery w temperaturze -22°C przez 4 godziny. Katalizator odsaczono a przesacz odparowano do sucha, po czym otrzymana pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie kwasu octowego i wody (65:35). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 10 minut roztwór rozcienczono woda, a nastepnie ekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto solanka, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha, apozotalosc oczyszczono za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym i otrzymano kwas 9-keto-la, 15a-dwuhydroksy-16- /indanylo- -2/-13-trans-co- tetranorprostenowy.

Inne analogi prostaglandyny E! otrzymuje sie podobnie stosujac jako substancje wyjsciowe odpowiednie prekursory E2.

Przyklad III.

Amid kwasu N-metanosulfonylo-9a, lla, 15/3-trójhydroksy-15-/2-/5,6-dwumetoksyindanylo/ /-13-trans-to- -pentanorprostenowego.

Roztwór 58 mg amidu kwasu N-metanosulfonylo-9a, lla, 15j3-trójhydroksy- 15-/2-/5,6-dwumetoksyinda- nylo/ /-5-cis-13-trans-co-pentanorprostadienowego w 6 ml bezwodnego eteru mieszano z 448 mg (3,6 mmola) dwumetyloizopropylochlorosilanu i 36 mg (3,6 mmola) trójetyloaminy w temperaturze 25°C przez 48 godzin, przy czym mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C, dodano metanolu, a otrzymany roztwór przemyto woda, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszczo¬ no w 6 ml metanolu, dodano 30 mg 5% palladu na weglu i uwodorniono w temperaturze —22°C przez 4 godziny.

Po odsaczeniu katalizatora przesacz zageszczono,otrzymany produkt hydrolizowano 2 ml mieszaniny kwasu octowego i wody (65:35) przez 10 minut, po czym roztwór rozcienczono woda i ekstrahowano octanem etylu.

Polaczone ekstrakty organiczne przemyto solanka, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha.

Otrzymany w wyniku oczyszczania chromatograficznego amid kwasu N-metanosulfonylo-9a, lla, 150- trójhydroksy-15-/2-/5,6-dwumetoksyindanylo/ /-13-trans-co-pentanorprostenowego.

Inne analogi prostaglandyn serii Fia lub F^ otrzymuje sie podobnie z odpowiednich prekursorów serii F2alubF20.

Przyklad IV.

Kwas 2-dekarboksy-2- /tetrazolilo-5/-9-keto-l la, 15a-dwuhydroksy-16 /indanylo-2/ -co- tetranorprosteno¬ wy.

Mieszanine 120 mg kwasu 2-dekarboksy-2-/-tetrazolilo-5/-9-keto-lla, 15a- dwuhydroksy-16-/indanylo-2/- -5-eis-13-trans-co-tetranorprostadienowego i 12 mg 5% palladu na weglu w 12 ml bezwodnego metanolu mieszano z wodorem pod cisnieniem 1 atmosfery przez 3 godziny w temperaturze 0°C i po odsaczeniu katalizatora prze¬ sacz zageszczono. Po oczyszczeniu za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano kwas 2-dekar- boksy-2 -/tetrazolilo-5-/-9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy-16-/indanylo-2/-co-tetranorprostenowy.

Tym samym sposobem wedlug wynalazku analogi prostaglandyn typu E, Fa lub Fj3 serii jeden, serii dwa lub serii 13,14-dwuwodoro-dwa przeprowadza sie w odpowiednie analogi serii zero.4 101784 Przyklad V, Kwas 9-keto-l la, 150-dwuhydroksy-l6- /adamantylo-1 / -5-cis-l 3-trans-a>-tctianorprosianowy.

Mieszanine 150 mg kwasu 9-keto-l la, 150-dwuhydroksy-16-/adamantyio-l/- -5-cis-l3-Uans-a>tetranorpro- stadienowego i 15 mg 5% palladu na weglu w 15 ml bezwodnego metanolu mieszano z wodorem pod cisnieniem 1 atmosfery przez 3 godziny w tehiperaturze 0°C i po odsaczeniu katalizatora odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym i otrzymano kwas 9-keto-l la, 150-dwuhydroksy- 16-/adamantylo-l/ -a?-tetranorprostanowy.

Tym samym sposobem inne analogi prostaglandyn typu E, Fa lub F0 serii jeden, serii dwa lub serii 13,14-dwuwodoro dwa przeprowadza sie w odpowiednie analogi serii zero.

Przyklad VI. Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego Amid kwasu N-metanosulfonylo-9a-hydroksy-lla, 15a-bis-/czterohydropiranyloksy- 2/ -15-/2-/ 1,2,3,4-czterohydronaftylo/ -opentanorprostanowego.

Mieszanine 1,52 g amidu kwasu N-metanosulfonylo-9a-hydroksy-11a, 15a-bis-/czterohydropiranyloksy-2/ -5-cis-l3-trans-l5-/ 2-/l,2,3,4-czterohydronaftylo/ /-co-penlanorprostadienowego i 152 mg 5% palladu na weglu w 15 ml bezwodnego metanolu mieszano z wodorem pod cisnieniem 1 atmosfery przez 4 godziny w temperaturze 0°C i po odsaczeniu katalizatora przesacz odparowano do sucha. Otrzymano amid kwasu N-metanosulfonylo-9a- -hydroksy-1 la, 15a-bis-/czterohydropiranyloksy-2/- 15-/2-/l,2,3,4-czterohydronaftylo/ /-copentanorprostanowe- go.

Produkt przeprowadza sie w N-metanosulfonylo-15/2-/l,2,3,4-czterohydronaftylo/ /-cj-pentanorprostaglan- dyny serii A, E lub F.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych co-psntanorprostaglandyn oraz ich epimerów w pozycji C—15 o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe adamantylowa-1, norbornylowa-2, /l,2,3,4- czterowodoronaftylowa/-2/, przy czym grupy te sa racemiczne lub optycznie czynne, grupe indanylowa-2 ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita od 0 do 5, W i Z oznaczaja wiazanie pojedyncze, M oznacza grupe keto, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, X oznacza grupe o wzorze —COOR\ w którym R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-10 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-8 atomach wegla, grupe a- lub 0-naftylowa, grupe indanylowa-5, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa fenylowa, albo X oznacza grupe tetrazoilowa-5, grupe o wzorze —CONHR", w którym R" oznacza grupe alkanoilowa o 2-10 atomach wegla, grupe cykloalkanoilowa o 4—8 atomach wegla, grupe aroilowa ewen¬ tualnie podstawiona grupe arailowao 7—11 atomach wegla, zawierajaca taki podstawnik jak grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksylowa, albo R" oznacza grupe alkilosulfonylowa o 1—7 atomach wegla lub grupe arylosulfonylowa ewentualnie podstawiona grupe metylowa, atomem chlorowca lub grupa metoksylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli tych zwiazków o wzorze 1, w których X oznacza grupe —COOH, znamienny t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza pojedyncze wiaza¬ nie lub podwójne wiazanie cis, jezeli Z oznacza podwójne wiazanie trans lub Z oznacza pojedyncze wiazanie, jezeli W oznacza podwójne wiazanie cis, natomiast A, R, n, M i X, maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji katalitycznej.

2. Sposób wytwarzania nowych to-pentanorprostaglandyn oraz ich epimerów w pozycji C—15 o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe adamantylowa-1, norbornylowa-2, /l,2,3,4-czterowodoronaftylowa-2, przy czym grupy te sa racemiczne lub optycznie czynne, grupe indanylowa-2 ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita od 0 do 5, W oznacza pojedyncze wiazanie, Z oznacza podwójne wiazanie trans, M oznacza grupe keto, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, X oznacza grupe o wzorze -COOR', którym R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-10 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7-9 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe a- lub 0-naftylowa, grupe indanylowa 5, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa fenylowa, albo X oznacza grupe tetrazoilowa-5, grupe o wzorze —CONHR', w którym R" oznacza grupe alkanoilowa o 2-10 atomach wegla, grupe cykloalkanoilowa o 4—8 atomach wegla, grupe aroilowa ewentualnie podstawiona grupe aroilowa o 7-11 atomach wegla, zawiera¬ jaca taki podstawnik jak grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksylowa, albo R" oznacza grupe alkilo sulfonylowa o 1—7 atomach wegla lub grupe arylosulfonylowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa, ato¬ mem chlorowca lub grupe metoksylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza grupe —COOH, znamienny t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym W i Z oznaczaja podwójne wiazania, natomiast A, R, n, M i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie selektywnej redukcji.101 784 Wzor 1 -OH 'H Wzór 3 ^H '"OH Wzór 2