PL100985B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych piroliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piroHiny o wzorze ogól¬ nym ii, w którym RL i R2 tworza z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindolinowy, 6,7-dwuwodo- ro-5H-p)irolo[3,4-b]pirazynowy, 2,3,6,7-czterowodoro- -5H-oksafciino[l,4] ,[2,3-c]pirolowy lub 2,3y6,7-cztero- wodoro-5H-ditiino[l,4] [2,3-clpirolowy, Het oznacza rodnik pirydylowy-2, lub l-8-na£tyrydynylowy-2 ewentualnie podstawiony 1—3 identyczny lub róz¬ nymi atomami albo rodnikami, wybranymi sposród atomów chlorowca i grup alkilowych o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 ato¬ my wegla oraz grup alkoksylowych w których czesc alkilowa o lancuchu prostym lub (rozgalezionym zawiera 1—4 atomy wegla lub grupy cyjanowej, Z oznacza atom tlenu lub sianki a R oznacza altom wodoru lub ewentualnie podstawiona 1—3 atoma¬ mi chlorowca grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1—4 atomów wegla lub oznacza grupe alkenylowa o 2—4 atomach we¬ gla lub grupe alkinylowa zawierajaca 2—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa o 3-^6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, w której czesc alkilowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym zawiera 1—4 ato¬ my wegla albo oznacza grupe fenylowa, ewentu¬ alnie podstawiona 1^3 identycznymi lub róznymi atomami lub grupami któryimi moga byc altomy chlorowca, grupy alkilowe o 'lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—4 atomy wegla, gru¬ lo pa alkoksylowa, w której czesc alkilowa o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym zawiera 1—4 ato¬ my wegla oraz grupa nitrowa lub trójfluoromety- lowa albo oznacza grupe fenyloalkilowa w której czesc alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawiera 1^4 atomy iwegjla i w której pier¬ scien fenylowy jest ewenituallnie podstawiony tak jak podano powyzej albo oznacza grupe fenyloal- kenylowa, w której czesc alkenylowa zawiera 2—4 atomy wegla i w której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony tak jak podano powyzej albo oznacza rodnik heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach, zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy itakie jak atomy azotu, tlenu lub siarki i gdy Rt i R2 tworza wraz z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindolinowy to moze on byc ewentualnie podsta¬ wiony 1—4 identycznymi lub iróznymi atomami lub grupami, którymi moga byc: atomy chlorowca, gru¬ py alkilowe o lancuchu .prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—4 atomy wegla grupy alkoksylowe, w których czesc alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawiera 1—4 atomy wegla, grupa nitrowa i trójfluorometylowa.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez dzialanie chlorokairbony- lopijperazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R i Z maja uprzednio podane znaczenie na zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym RL, iR^ i Het maja wyzej ipodane .znaczenie. 100 9853 100 985 4 Zwiazek o wzorze ogólnym 2 korzystnie poddaje sie reakcji iz ewentualnie wytworzona ki situ sola metalu alkalicznego zwiazku o wzorze ogólnym 3.

Reakcje te przeprowadza sie w bezwodnym roz¬ puszczalniku organicznym takim 'jak dwuimetylo- formamid lub czterowodórofuran w temperaturze ponizej 60°C. iZwiazek o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac przez czesciowa redukcje imidiu o wzorze ogólnym 4, w którym symbole Ri, R2 ii Het maija znacze¬ nie podane powyzej. ; Reakcje, przeprowadza sie na ogól za pomoca borowodorku metalu alkalicznego w roztworze or¬ ganicznym' lub wodno-organioznyim na przyklad w mieszaninie dwuoksanu i; wody, dwuoksanu i me¬ tanolu, metanolu i wody,: etanolu i wody lub czte- rowodorofuramu i metanolu.

Czesciowa redukcja zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Rx i Rg (tworza wraz z pierscieniem pi- rolinowym pierscien izoindolinowy podstawiony tak jak to podano uprzednio, moze prowadzic do zwiaz¬ ków izomerycznych, które mozna rozdzielic meto¬ dami fizykochemicznymi, na przyklad za pomoca frakcjonowanej krystalizacji lub chromatografii.

Imid o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac dziala- niem aminy o wzorze ogólnym: H^N-Het, w którym Het ma znaczenie uprzednio podane, na bezwod¬ nik o wzorze ogólnym 5, w którym RL i Ra maja znaczenie podane uprzednio* przy czyim ^przechodzi, sie posrednio przez zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym B.lt (R2 i Het sa okreslone powyzej.

Reakcje aminy o wzorze ogólnym HgN-Het z bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym 5 prze¬ prowadza sie zazwyczaj ogrzewajac reagenty w rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, kwas octowy, dwumetyloformamid, acetonitryl, eter fenylowy lub dwumetyloformamid i w obecnosci dwucyMoheksylokairbodwaiimidu i N-hydroksysuk- cynimidu.

Cyklizacje zwiazku o wzorze 6 do zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 4 na ogól przeprowadza sie badz przez ogrzewanie z bezwodnikiem octowym lub z chlorkiem acetylu w kwasie octowym lub w bez¬ wodniku octowym badz dzialaniem srodka konden- sujacego takiego jak dwucykloheksylokanbodiwui- mid w dwumetyloformamidzie w temperaturze o- kólo 20°C badz tez dzialaniem chlorku tionylu albo przez ogrzewanie.

Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksyliGwego- -2,3 mozna wytworzyc wedlug metody opisanej przez S. Gabriela i A. iSonna w Chem. Ber,, 40, 4850 ,(1907) zas bezwodnik kwasu Sjerdwulwodoro- -l,4-c4tsatiinodwukarboklsylowego«-2,3 metoda we¬ dlug. iP. ten Hafcena zas bezwodnik kwasu 5,6Hdwuwodoro-l»4-ditiino- dwukarboksylowego-2,3 metoda wedlug H. R.

Schweizera |0EMv.' Chim. Acta, 52, 2329 ((1969). :i Zwiazki o wzorze ofeólnym 3, w którym Rt i R2 tworza wraz z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindolinowy podstawiony tak jak podano uprzed¬ nio mozna takze wyitworzyc wedlug jednej z po¬ nizej podanych metod: — gdy podSitawnikiem jest atom chlorowca lub grulpa alkoksylowa, zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla, albo grupa nitrowa to zwiazki o wzorze ogól¬ nym 3 otrzymuje sde dzialajac amina o wzorze o- gólnym H^N-Het na halogenek kwasu O-toiuilowe- go, podstawionego atomem chlorowca lub grupa al¬ koksylowa o 1—4 atomach wegla lub grujpa nitro¬ wa w wyniku czego uzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym Het ma uprzednio poda¬ ne znaczenie a pierscien fenylowy jest podstawio¬ ny jak podano powyzej. Zwiazek ten poddaje sie cyklizacji albo za pomoca N-bromosuikcynimidu w obecnosci azodwuizobutyronitrylu albo za pomoca geminalnego dwuestru w srodowisku wodno-orga- nicznyiri albo tez za ipomoca dwuchloirometylowa- nej ipochodnej; — gdy podstawnikiem jest grupa nitrowa to zwiazki o wzorze ogólnym 3, otrzymuje sie przez nitrowanie zwiazku o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym pierscien fenylowy nie jest podstawiony; — gdy podstawnikiem jest atom chlorowca to zwiazki o wzorze ogólnym 3, otrzymuje sie przez podstawienie grupy nitrowej zwiazku o wzorze o- gólnym 3 atomem chlorowca za: pomoca soli dwu- azoniowej.

Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 w którym RL i R^ wraz z pierscieniem pi¬ rolinowym itworza pierscien izoindolinowy, 6.,7-diwu- wodoro^H-ipirolo[^»4^blpirazynowy, 2,3,6,7-cztero- wodoro-5H-Oksatiino[l,4] [2,,3-c]pirolowy lub 2,3,6,7- czterowodÓiXH5H-ditiino[l,4] [2,3-cJpirolowy zas Het ozniacza grupe piirydylowa-2, chiinolilowa-2 lub 1,8- -naftyrydynylowa-2 ipodstawiona atomem chlorow¬ ca, Z oznacza atom tlenu lub siarki a R oznacza atom wodoru lufo grupe alkilowa o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym, zawierajaca 1—4 atomy wegla i ewentualnie podstawiona 3 atomami chlo¬ rowca albo oznacza grupe alkenylowa zawieraja¬ ca 2—4 atomów wegla lub alkinyiowa majaca 2—4 40 45 50 55 60 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewen¬ tualnie oczyszczac metodami fizycznymi takimi jak np. krystalizacja lub chromatograsfia. iNowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja korzystne wlasciwosci farmako- logiczne. Okazaly sie one szczególnie aktywne jako srodki uspokajajace, iprzeciwdrgawkowe, przeciw- skurczowe i nasenne. U zwierzat (myszy) okazaly sie one aktywne w dawkach 0,1^100 mg/tog ip.o w szczególnosci w nastepujacych testach: — wsitrzasu elektrycznego wedlug techniki zbli¬ zonej do techniki Tedeschi i wspólpraicowników (J.

Pharmacol., 125, 26 i(19!59), — drgawek wywolanych ipieciometylenotetrazo- lem oznaczonych technika zblizona do 'techniki *° Everetta i Richardsa (J. Pharmacol., 81, 402 0944), —-- wstrzasu elektrycznego ponad maksymalnego wedlug technaki iSwinyarda i wspólpracowników (J. Pharmacol, 106, 3(19 (1952)/ — aktywnosci ruchowej technika wedlug Cour- 45 voisiera (Kongres lekarzy psychiatrów i neurolo¬ gów — Tours — 8^12 czerwiec 1959) i Julou (biu¬ letyn Towarzystwa Farmaceutycznego w Lille, nr 2, 1967, sitr. 7). Poza tym wykazuja one niska to¬ ksycznosc i ich dawka smiertelna 50fVo |(LD50) na 50 ogól przewyzsza 300 mg/kg px> dla myszy.5 atomy wegla albo grupe alkoksylowa zawierajaca i—4~ atomy wegla.

Szczególnie korzystnymi sa zwiazki o wzorze o-; gólnym 1 w którym RL i R2 wraz z (pierscieniem;: pirolinówym tworza pierscien izoindolinowy, Het. oznacza grupe 1,8-naftyrydynylowa jednym ato- ¦• mem chloru, Z oznacza atom tlenu lub siarki a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 atomy wegla, grupe alkoksylowa zawie¬ rajaca 1—4 atomy wegla, grupe alkenyflowa ma¬ jaca 2—4 atomy wegla lub grupe trójfluoromety- lowa.

Sposród tych korzystnych zwiazków nalezy wy¬ mienic zwlaszcza nastepujace: ^ 2-(7-chloro-l^-nafltyrydynylo-2)-3-<4-akryaoilo-l- -piperazyinylo)-toa^bonyiloksyLzoindolinon-l 2-(7-chloro-l,8-naifityrydynylo-2)-3-(4-metakryloilo- -1-piperazynylo)^karbonyloksyiizoinodolinonu-l, 2-(7-chteo-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-propionylo-1- 2o -piperazyinylo)-karibonyloksyizÓindolinon-l, 2-(7-chloro-1,8-na£tyrydynylo-2)-3n(4Htrójtfluorpa- cetylo-;l-piperazynyiQ)-karbonyloksy^ , 2^7-cMoro-l;8-nafitya:ydynyloH2)H3-^4Hbu)tya?ylo-l- -piperazynylo)-kaulbonyloksy^oindoliinon^l, 25 2-(7-chiQffO-l ,8-naftyrydynylo-i2)-3^(4^formylo-1-pi¬ perazynylo)Jfcarbonyloksyizoindolinon^l, i 2-<7Hchloro-l,8Hna^yrydyoiylo^MH(4-(tioformyilo^l. -piperazynylo)-i34car:bonyaoksyizoiindoai!non-1, 2J(7-chloro-l,8^altya:ydynylo-2)^^(4-eltoksykaribo- 30 nylo-1-pdjperazynyio)4taarlx)nyloksyQizomdoiliinon-l, oraz 2H(7-icMoro-l,8^naif;tyirydyinylo-2)-3-(4)H(3-me- tylobutenoilo-2-l-tpiiparazyinylo)4carbonyloksyizo- indolinon-1. ' Ponizsze przyklady iliustruja wynalazek. 35 Przyklad I. Do zawiesiny 0,2 g wodorku so¬ dowego w 10 ml bezwodnego diwumetyloformami- du dodano w temperaturze 0°C 2,5 g 6-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)J5-hydroksy-7-keto-2,3,6,7- -czterowodoro-5H^diitiino[l,4] [2,3-c]pirolu. Mieszani¬ ne reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 2°C a nastepnie dodano roztwór 2,85 g l-aceitylo-4-chloroformylopiperazyny w 20 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu. Po 18 godzinach utrzymania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 2°C rozcienczono ja za pomoca 100 ml wody de¬ stylowanej. Utworzony osad odsaczono, przemyto go za pomoca 10 ml wody destylowanej d suszono na powietrzu. Otrzymany produkt w ilosci 3,5 g 5Q rozpuszczono w '50 ml chloroformu i roztwór ten saczono przez 50,0 g zelu krzemionkowego zawar¬ tego w kolumnie o srednicy 4,1 cm. Eluowano za pomoca 400 iml mieszaniny chloroformu i metanolu (objetosciowo 98 :2) i eluat ten odrzucono. Eluowa- 5g nie kontynuowano za pomoca 400 ml Itakiej samej mieszaniny. Eluat ten odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Pirodukt po chromatografowaniu oczyszczono przez przekrysta- lizowande z 20 ml mieszaniny dwumetyloformami- 60 du d etanolu (Objetosciowo 50 :50).

Otrzymano: 1,4 g 6-(7^chloro-l,8-tnaftyrydynylo-2)- -5-(4-acetyIo-l-piperazyinyio)Jkar!bonyloksy-7-keito- -2,3,6,7-cz1;erowodoroH5H^diitiiino[l,4] {2,3-cJpirolu o temj^eratouirze topnienia 271°C. 65 6 ;. l-acetyio-4^Moroformylopipeirazyne otrzymano dzialaj'ac 9,9 g fosgenu na 25,6 g l-acetylopipera- zyny W 75 ml bezwodnego toluenu w ciagu 1 go¬ dzimy w temperaltuirze 2°C. Utworzony w czasie re¬ akcji chlorowodorek 1-acatylopijperazyny odsaczo¬ no i przemyto za pomoca 50 ml ibezwodnego tolu¬ enu. . Przesacz toluenowy odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).; Oitrzymano 14,0 g l-acetylo^Hchloroformylopipe- razyny w postaci oleju.

Przyklady H--XXXIX. Postepujac w sposób analogiczny, wchodzac z odpowiednich reagentów otrzymane: Przy¬ klad * II ni IV V VI VII vni IX Zwiazek ~2 | 2n(7-chlóix>-l,8-naftyryidy- nylo-2)-3-^akiryloilo-1- -)p)iiperazynylo)-karbony- loksydzoindol!inon-l; 2-<7-chloro-l,8-naftyrydy- nylo-2)n3-<4Hace4yaoJHl-,pi- periazynyflo)-karibonylo- ksyizoindoilinon-1; 2^(7-cMoro-l,8-naftyrydy- nylo-2)^3-<44)enzoillo-lipi- perazynylo)-kairtoan!ylo* jksyizoindalinon-l; 2^(7-chloro-1,8^naftyrydy- nylo-2>-3n(4-cyiklopropy- lokarfoonyllo-4-pliperazy- nylo)^kairbonylloksy)i)zoin- dolinon-1; 2-(7Hchloro-l,8-natftya:ydy- nylo-2)-3^4-etoksykar>bo- nylo-1-piperaizynyfloHcair- bonyloksyizindolinon^l; 6i(7-chloro-4,8-naftyrydy- nylo-2)-7-ke'to-i5-<4-acety- lo-l ipipetrazyny^^fearibo- nyloksy-6,^wuwodoro- -5HHpiirolo[3^4-b]pirazyne; uwodniona 6-(7^hloro- l,8Hnaftyrydynyllo-2)-7- - -Jketo^5(4-akryloiló*l *tffi>: >¦ iperaizynylo)-kadx)nylo- .. ksy-6,7-dwuwodoro-5H- -ipiirolo[3,4-b]plirazyne; uwodniona «45-childropi- rydyilo-2)-7-keto-5H(4-akiry^ loilo-1ipiepenazyjnylo)- 4carbonyloksy-'6,7^dwur wodoro-5H-pirolo[3,4Hb]- r . pirazyne;.

Tempera¬ tura topnienia 3 188°C 024UC 216UC ¦ * 1 252^C 211UC 270°C 224°C ^—204°C100 985 7 8 Przy¬ klad 1 X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX Zwiazek1 2 6-<7-cMorochinolilo-2)-5- -(4-akrylloilo-l -p&iperazy- nytto)-karbonydofcsy^6,7- -diwuwodoro^5H-,pir(>lo- [3,4-bJpiirazyine, po (trans¬ formacji; 6H(5nmeltytlolpiirydylo-2)-7- -keito-6^(4-acetyllo-lipiipe- razynyilo)-kartoonyloksy- -6,7^dwuiWodoro-5H-'piro- io(i3,4-,b)piirazyne; 6-(5-metylopirydylo-2)-7- -4ceto^5-K44>enzoilo-l ^pi- perazyny&o)jkaribonylo- k-sy^6,7-dwuiWOdoro-5H- ipirolo[3,4Hb]pcrazyne; 6-(5Hmetyllopirydylo-2)-7- 4cdto~M4^akryfloilo-l ipfi- iperazynyilo)^aaribonyloksy- -6,7-idwuwodoroJSH-prro- lo[3,443]piirazyine; 6H(7-chlo -7^keito-'5H(4-acetylo-lHpi- |peraizynylo)-kaTibonyloksy- -6,7^dwuiwodoro-5iHipiro- lo[3,4-(b]pirazyne; 2-i(7-chacro-il,8-naftyrydy- nylo-2)-3^(4-formyilo-1-ipi- ipenazynyllo)-karbonylo- ksyindolinon- 2-)(7-chloro-l,8nnaftyirydy- nylo-2) -3^(4-»proplionyLo- -1Hpiiperalzynylo)-karbo- nyiloksyizGindolinon-1; 2-(7-chiloro-1,8-naftyrydy- nylo-2)-3-<4^bultytrylo-l- -piperazynyiloj-karbony- loksyizoindolinon-1; !2-l(7-chloro-1,8Hnaftyrydy- nylo-2)-3-(4-djzobu>tyirylo- -1npiiiperazynyao)-'kanboiny- loksyizoindolliinon-1; 2-<7nchloro^l,8nnafityrydy- nylo-2)-3-<4-cyfcloheksylo- karbonyilo-l-ipifperazyny- lo)4sarbonyloksyizoindoli- non-»l; 2h(7-cbloronl,8nnaftyrydy- nylo-2) -3-<4HchlO(roacety- lo-1 -ipiperazynylo)-Ikadbo- nyloksyizoindolinon-1; Tempera¬ tura topnienia 3 226UC 150°C 200UC 194UC 221UC 270UC 260UC 221"C 202UC 254UC 240UC 222—224UC Przy¬ klad 1 1 XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI Zwiazek 2 2-(7-chaoro-l,8-naftyrydy- myflo-2) -3^(4-trójfluoroace- tylo-d -fpipeirazynyflo)-kar- bonyloksytiizOindolinon-1; 2-(7-chloro-1,8-na£tyrydy- ny1ch2)-3-'(4-iizonikotyno- ilo-1 -ipipeirazynylo)-kar- bonyioksyi'zoiindoiinon-1; 2-(7-cMo!ro-l,8-naftyrydy- nyao-2)-3-i(4-krotonoilo-l- -pi^raizynylo)-karibony- loksyizocndoiliinon-1; 2-i(7-chloro-1 ,8-naftyrydy- nylOn2)-3H(4Hmetakryloilo- -l-pipera:zynylo)-karbony- Idksyizoindolinon-1; a nastepnie; 2-<7-chlo1ro-l ,8-nafityrydy- nyio-2)-3H(4^IIIirz.ibuto- ksykairbonylonlipdperazy- nylo)^kair^bonylloksyizoin- dol.imon-1; 2^(7-cMoiro^l,8Hnaftyrydy- nyflo-2)^3-(4iprop Hpijperazynylo)-kerbony- loksyizokido'linon-1; 2^(7<:hloiro^l ,8-nafityrydy- nylo-2)-3-(-4-)3nmety.lobu- iten^2-oilo-(l np^perazyny- lo)4carbonyUofcsyiizo-iindoli- non-1; 6-ch!loro-2-,(7^chloro-l,8- -naftyrydynylo-2) h3h(4- -akryloilo-1ipiperazyny- lo)-karbonyloksyiiizoindo- linon-1; 6^cliloro-2-{7^chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-3-(4- nmetakryloilo-1-piperazy- nylo)-karbonyloksyizoin- dolinon-1; 2-(7-clhloro-fl.,8nnafityrydy- nylo-2)-3^(4-tiofommylo-l- -pLperazynylo)-karlbonylo- ksyizoindolkion-l; 2-C5-cMoropiirydylo-2)-3- (4-etoksykarbonylo-lipiilpe- iriazynyló)-karibonyloksy- izoindolinon-1; Tempera¬ tura topnienia 3 218UC 185UC 220—222°C 165°C 200yC 195UC 265yC 205°C 272UC 211yC 295UC (z rozkla¬ dem) 160°C 3 5UC )°C )UC 1UC LUC )UC )UC L"C 45 226UC 150°C 200UC 194UC 221UC 270UC 260UC 221"C 202UC 254UC 240UC 222—224UC100 985 Przy¬ klad 1 * XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX (Zwiazek a 6-(7-chloro-l,8-naftyirydy- nylo-2)-74celto-5H(4npro- pionylo-l-(piperazynyilo)- -kar1xHnyUoksy-2,3,6,l7-czte- rowodOTO-SH^oksatiino- [l,4]{2,3Hc]piroa; 6-<7-chaoro-l ,8-naBtyrydy¬ nylo-2)-7-keto-5i(4npre- pioloilo-1-piperazynylo)- karbonyloksy^2,3,6,'7-czte- rawodoro-5H-oksa!tti!ino- {1,4] [2,3-c]pi €-(7^chloiro-;l,8-1naiflty(rydy- nyk*-2)-7-keto-CH4-akry- loilo-1 -piperazynykO-kar- lbonyloksy-E&e^-cztero- WOdoro^5(H-oksaitiiino- [l,4](2,3,-c]pLrol; 1 6^7^chUoro^l,8-naftyirydy- nylo-2)-74ce!to-5H(4-for- mylo-1-pi|perazynylo)-kar- bonyloksy-2,3,6,7^cztero- wodoro^H-dksaftiino[l,4] [2,3-c)pirol; 6-(7^chloro-l,8Hnaftyirydy- nylo-2)J74ceto^5-(4-eto- ksykarbonylo-1npiperazy- nylo)-lkarlbonylokBy-2,3,l6,7- czterowc tiiino[l,4] [2,3^c]pirol; 6-(7-chioiro-l ,8-maftyrydy- nylo-2)-7-keito^M4-bulty- rylo-l-piperazynylo)-kar- bonyloksy^^J-cztero- wodoro-5H-ditiino[l ,4] [2,3-c)pirol; 6-(7-chloro-l,8-naftyrydy- nylo-2)-74ceito-5-(4-imeta- kryloilo-llHpiperazynylo)- -karbonyloksy-2,3,6,7^cz!te- rcwodoro-5H-ditiino[l,4] [2,3-c]pirol,- 6-(7^hlcro-l,8-nafityir-ydy- nylo-2)-keto-5n(4-akrylo- ilo-l-pliperazynylo)-kar- bonyloksy-2,3,6',7-cztero- wodoro^5H^ditiino[l,4] ¦[2,,3-c]pirol; Tempera¬ tura Itopiienia 3 • 240°C 302°C dem) 287yC (z rozkla¬ dem) 305°C 275°C 248°C 240°C 250yC J I 39 40 45 50 55 Przyklad XL. Do zawiesiny 7,0 g 6-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)-5-hydroksy^7-keito-2l3,6,7- -czterowodoro-5H-ditiino 1-chiorokarlbonyiopiperazyny w 70 ml bezwodnego chlorku metylenu i 36 ml bezwodnej pirydyny do¬ dano w /temperaturze lO^C 2,8 ml trójetyloaminy.

Mieszanine reakcyjna mieszano przez 2 godziny w tempenaiturze 20°C $k> czyim rozcienczono 150 ml chlorku metylenu. 'Faze organiczna przemyto 5 krot¬ nie woda destylowana w ilosci calkowitej 300 ml, wysuszono bezwodnym siarczaniem magnezowym i odparowano. Otrzymany produlkt (11,0 g) przemyto ml etanolu, nastepnie rozpuszczono w 300 ml dwumeitylloformajmidu, w temperaturze do 100°C.

Dodano 15 mil etanolu. Ochlodzono do temperatu¬ ry 2°C a po godzinie pojawiajace sie krysztaly oddzielone (przez filtracje, przemyto 2 krotnie mro¬ zonym etanolem w ilosci calkowitej 10 ml i wysu¬ szono pod obnizonym cisnieniem (0^2 mm Hg). W ten sposób 7,9 g 6-<7-chloro^l,8-rraifityrydynylo-2)- -7-keto-5-(4Hpropianylo-l-£iperazy^ ksy-2,3,6,7-caterowodoro-5iH-ditMno(l,4) <2,3-c)!pirolu o temperaturze topnienia 222°C. 1^chlorokiarbonyllo^^projyionylopiiperazyne przygo¬ towano w sposób nastepujacy: 153,0 g chlorowodorku l-proplionylopiperazyny (o temiperaturze topnienia 165°C) przygotowano przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 go¬ dzin mieszaniny 120,0 g (bezwodnej piperazyny i 102 g propionamidu (o temperattiuinze itopnlienia 80°C) w 100 ml bezwodnego ksylenu w obecnosci 0,9 g jodu. l-ipropionylopiperazyne uwolniono z jej chlo- -rowodorku dzialaniem naldmiaru amoniaku w elte- rze do narkozy. Utworzony chlorek amonu oddzie¬ lono przez filtracje a l-prop&onylcpiperazyne wy¬ izolowano przez odparowanie eteru. 92,0 g l-chlorokarbc^ylo-4-propionylopiiperazyny (o temperatuinze topnienia okolo 45°C) przygotowa¬ no przez jednoczesne dodawanie do 500 ml bezwod¬ nego toluenu roztworów 45,0 g fosgenu w 500 ml bezwodnego toluenu i 129,0 g l^prcpionylopipera- zyny utrzymujac temperature okolo 5°C, w czasie tej operacji Po 1 godzinie (mieszanina w tempe¬ raturze 2°iC oddzielono utworzony chlorowodorek 1-propionylopiiperazyny, iprzez filtracje. Po odparo¬ waniu filtratu pod obnizonym cisnieniem do 20 mm Hg otrzymano l-chiloroikaiiiboinylló-4Hpropiony- lopiperazyne.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych piiroliny o wzo¬ rze ogólnym 1 w którym Rx niem pirolinoiwym pierscien izoindolinowy, 6,7-dwu- wodoro-5H-pirolo(3,4-b]pi!razynowy, 2,3,6,7-ctftero- wodoro-5H-oksatiino[l,4] [2,3^]parolowy lub 2,3,6,7- -czterowodoro-5'H-ditidno[l,4] [2,3^)piirolowy, Het oznacza grupe pirydylowa-2, chinolilowa-2 lub 1,8- -naftyrydynylowa-2, ewentualnde podstawione 1—3 identycznymi' lub róznymi atomami lub grupaimi, wybranymi siposród atomów chlorowca i grup al¬ kilowych o lancuchu prosttym lub rozgalezionym, zawierajacych ir-r4 atomy wegla oraz grup alko- ksylówych w których czesc alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawiera 1—4 atomy wegla lub grupy cyjanowej, Z oznacza altom tle¬ nu lub siarki, zas R oznacza aitom wodoru lub ewentualnie podstawiona 1—3 atomami chlorowca grupe alkilowa o lancuchu prostym lub irozgolejzdo-100 985 11 nym, zawierajaca 1—4 atomów wegla lub oznacza grupe alkemylowa o 2—4 atomach wegla albo gru¬ pe alkinylowa zawierajaca 2—4 altomy wegla, gru¬ pe cylkloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe al- koksylowa, w której czesc alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawiera 1—4 altomy we^la, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1—3 identycznymi albo róznymi altomami lub gru¬ pami, którymi moga byc atomy chlorowca i gru¬ py alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajace 1—4 atomy wegla, grupa alko- ksylowa w której czesc alkilowa o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym zawiera li—4 atomy wegla, grupa nitrowa lub trójfluoroimetylowa, lub ozna¬ cza grupe fenyiloaliMlowa, w której czesc alkilowa o lancuchu prostym albo rozgalezionym zawiera 1—4 atomy wegla i w której .pierscien fenylowy jeslt ewentualnie podstawiony tak jak podano u- przednio, grupe fenyloalkenylowa w której czesc 12 10 alkenyilowa zawiera 2—4 atomy wegla i w której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony tak jak podano uprzednio lub grupe heterocykli- lowa o 5 lub 6 czlonach zawierajacy 1 lub 2 he¬ teroatomy, którymi moga byc atomy azotu, tlenu lub siarki i gdy Rx li R2 tworza wraz z pierscie¬ niem pirolinowym pierscien izoindolinowy (to jest on ewentualnie podstawiony 1—4 identycznymi lub róznymi atomami albo grupami, którymi moga byc atomy chlorowca, grupy alkilowe o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym, zawierajace 1—4 atomy wegla, grupy alkoksylowe w których czesc alkilo¬ wa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawie¬ ra 1—4 atomy wegla, grupa nitrowa i trójfluoro- metylowa, znamienny tym, ze chlorokaribonylopipe- razyne o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 przy czym we wzorach tych Z, R, R1} R2 i Het maja znaczenie podane powyzej. I ;N-Her o-co-nOn-c-r ii Wzór / Z I ,N-Het Wzor $\ ,^/CONH-Het (X Ri CONH-Het Wzór S h/zór y LJZlGiaf. Z-d Wr B —160(1/79 9A egz. At Cena 45 zl