PL100273B1 - Sposob otrzymywania krystalicznej soli sodowej lub potasowej kwasu 6-/n,n-1',6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowego do iniekcji - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania krystalicznej soli sodowej lub potasowej kwasu 6-(N,N-r,6'-heksylenoformamidyno)-penicylanowego o wzorze przedstawionym na rysunku, nadajacych sie do celów iniekcyjnych.

Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sole, podobnie jak wolny kwas 6-(N,N-r,6'-heksylenoformami- dynó)-penicylanowy, odznaczaja sie silnym dzialaniem antybiotycznym wobec chorobotwórczych szczepów Escherichia coli, Salmonella, Shigella przy jednoczesnej bardzo] niskiej toksycznosci. Ponadto wykazuja one wysoka trwalosc w postaci stalej, wyzsza od trwalosci wolnego kwasu. Przykladowo sól sodowa zawierajaca 2,4% wilgoci, ogrzewana w temperaturze 85°C w ciagu trzech dni, ulega rozkladowi w nieznacznym stopniu to jest o 5,1% zas po trzech miesiacach przechowywania w temperaturze 45°C spadek jej aktywnosci wynosi 5,6%.

Natomiast wolny kwas o podobnej zawartosci wilgoci, przechowywany w identycznym czasie w temperatu¬ rze 85°C, ulega prawie calkowitej inaktywacji, zas po trzech miesiacach w 45°C jego rozklad wynosi - 20,5%.

Z tych tez wgledów sole otrzymywane wedlug wynalazku, moga znalfczc zastosowanie jako leki antybiotyczne dla ludzi i zwierzat do zwalczania zakazen wywolanych przez bakterie Cram-ujemne.

Znany sposób otrzymywania soli o wzorze przedstawionym na rysunku, (polski opis patentowy 88085) polega na reakcji wolnego kwasu 6-(N,N-l\6'-heksylenoformamidyno)-penicylanowego z wodorotlenkiem sodu lub potasu w roztworze wodnym lub wodno-alkoholowym, z którego nastepnie wyodrebnia sie sól przez liofilizacje lub przez dodanie organicznych rozpuszczalników. Sposób ten wymaga prowadzenia procesu w niskich temperaturach i zwiazany jest z mozliwoscia miejscowego przealkalizowania mieszaniny reakcyjnej, zwlaszcza przy niezbyt energicznym mieszaniu, co moze spowodowac pojawienie sie niekorzystnych produktów rozkladu.

Sposobem wedlug wynalazku krystaliczna sól sodowa lub potasowa kwasu 6-(N,N-r,6'-heksylenoformami- dyno)-penicylanowego do iniekcji o wzorze 1 otrzymuje sie w wyniku dzialania na wolny kwas 6-(N,N-r,6'-hek-2 100 273 sylenoforniamidyno)-penicylanowy aminy drugorzedowej lub trzeciorzedowej, takiej jak dwumetyloamina lub trójetyloamina i nastepnie soli sodowej lub potasowej kwasu 2-ctylokapronowego, badz tez dzialania wodoro¬ tlenku sodowego lub potasowego. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalnikach organicznych typu estrów lub ketonów, takich jak octan etylu lub aceton lub w ich mieszaninie z nizszymi alkoholami alifatycznymi, zawierajacymi od dwóch do czterech atomów wegla. Po dodaniu soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapro- nowego albo wodorotlenku sodowego lub potasowego nastepuje szybka krystalizacja soli o wzorze 1 w postaci drobnych igiel. Sole te nastepnie saczy sie, przemywa, suszy i wyjalawia przez krystalizacje z roztworu wodno-etanolowego w warunkach jalowych lub znanymi sposobami Opisany proces przebiega najkorzystniej w obecnosci niewielkiej ilosci wody do okolo 6% w przeliczeniu na objetosc mieszaniny reakcyjnej, natomiast zastosowanie bezwodnych warunków powoduje wydzielenie sie; soli w postaci trudnej do saczenia.

Zaleta wynalazku jest otrzymywanie soli z duza wydajnoscia i o wysokiej czystosci w sposób szybki i ekonomiczny. Obecnosc niewielkiej ilosci wody w procesie wytwarzania soli o wzorze 1 umozliwia uzycie do reakqi uwodnionego kwasu 6-(N*Jl-r,6'-heksylenoformamidyno)-penicylanowego, wystepujacego najczesciej w postaci dwu- lub trój wódziami. Ponadto zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc przeprowadzenia w sól surowego kwasu 6-(NJl-r,6'-heksylenoformamidyno)-penicyL nowego o dosc niskiej czystosci, gdyz obecnosc zanieczyszczen znajdujacych sie w surowym kwasie 6^N,N-l\6'-heksylenoformamidyno)-penicylanow- ym, nie zaklóca przebiegu omawianego procesu i pozwala na otrzymanie soli o czystosci przewyzszajacej czystosc kwasu wyjsciowego.

Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek: Przyklad I. 6,9 g surowego, uwodnionego kwasu c-CN^-r^-heksylenoformamidyno^penicylanow- ego o zawartosci wody 11% i o czystosci 84% wedlug oznaczen jodometrycznych, zawierajacego 5,8 g 100% kwasu (0,018 m) zawieszono w 100 ml octanu etylu, nastepnie dodano 1,88 ml dwuetyloaminy (0,018 m) i mieszano w ciagu 2—5 minut az do calkowitego rozpuszczenia kwasu. Do uzyskanego roztworu dodano roztwór 2,95 g (0,018 m) soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego w 35 ml octanu etylu w celu rozpoczecia juz po kilku minutach krystalizacji soli w postaci drobnych, blyszczacych igiel. Mieszanie kontynuowano w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0-5°C. Uzyskana sól odsaczono, przemyto 2X20 ml octanu etylu i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 5,9 g soli sodowej kwasu 6-(N,N-l\6*-he- ksylenoformamidyno)-penicylanowego, co stanowi 95,3% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody — 7,2%, zawartosc sodu w przeliczeniu na substancje bezwodna — 6,55%, czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych - 97,3%, czystosc wedlug oznaczen mikrobiologicznych - 96,0%, widmo w podczerwieni w zakresie 1800-1600 cm"1; 1760 cm"1 (C=0 0-laktamowy), 1630 cm"1 (C=N), 1600 cm"1 (COONa); widmo nmr zapisane przy 60 MHz w D20;(5ppm) 1,4-2,0 (m, 6H,/CH3/2) 2,25-3,7 (m, 4H, CH2-N-CH2), 4,22 (s, H C3); ,2d, H, 5,56d,H, (J=4 Cs i C#), 7,68 (s, H, N-CH=N); [a]™ = 302° (c=l, H20).

Przyklad II. 5,8 g (0,018 m) bezwodnego kwasu c-^N-l^^eksylenoformamidyno^penicylanowe- go o czystosci 98,5% zawieszono w 100 ml octanu etylu, nastepnie dodano 1,88 ml dwuetyloaminy (0,018 m) oraz 1,5 ml wody i postepowano dalej jak w przykladzie I. Otrzymano 6,0 g soli sodowej kwasu 6-(N,N-r,6'-hek- sylenoformamidyno)-penicylanowego, co stanowi 97,9% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody — 6,9%; [a]2jj = 305° (c=l, H2 O); czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych w przeliczeniu na substancje bezwodna - -98,1%.

Przyklad III. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, lecz z zastosowaniem trójetyloaminy zamiast dwuetyloaminy, otrzymano 5,9 g soli sodowej kwasu 6-(N,N-l\6'-heksylenoformamidyno)-penicylanow- ego, co stanowi 95,3% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody - 7,2%; czystosc wedlug oznaczen jodome¬ trycznych w przeliczeniu na substancje bewodna 96,9%; [a]2J! = 300° (c=l, H20).

Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I z zastosowaniem acetonu zamiast octanu etylu otrzymano 5,5 g soli sodowej kwasu 6-(N,N-l\6'-heksylenoformamidyno)-penicylanowego, co stanowi 89% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody — 7,4%; czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych w przeliczeniu na substancje bezwodna - 96,5%; [a]™ = 298° (c=l, H20).

Przyklad V. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II z zastosowaniem do rozpuszczania soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego zamiast 35 ml octanu etylu roztworu, skladajacego sie z 30 ml octanu etylu i 5 ml izopropanolu, otrzymano 5,97 g soli sodowej kwasu 6-(N,N-l \6'-heksylenoformamidyno)-penicylanowego, co stanowi 96,4% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody —7,1%; czystosc wedlug oznaczen jodometrycz¬ nych w przeliczeniu na substancje bezwodna 97,8%; [a]2,? = 300°.

Przyklad VI. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I z zastosowaniem do rozpuszczenia soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego zamiast 35 ml octanu etylu roztworu, skladajacego sie z 30 ml octanu etylu i 5 ml n-butanolu, otrzymano 5,85 g soli sodowej kwasu 6 co stanowi 94,5% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody — 6,95%; czystosc wedlug oznaczen jodometrycz¬ nych w przeliczeniu na substancje bezwodna - 97,1%; [a]2° = 305° (c=l, H20).100 273 3 Przyklad VII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I lecz z zastosowaniem zamiast soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego 0,018 m soli potasowej tego kwasu, otrzymano 5,5 g soli potasowej kwasu 6-(N,N-l\6'-heksylenoformamidyno)-penicylanowego, co stanowi 85,0% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody - 6,8%; czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych w przeliczeniu na substancje bezwodna - 96,9%; [a]™ =295° (c=l, HaO); widmo w podczerwieni w zakresie 1800-1600 cm'1:1755 cm"1 (C=0f 0-laktamo- wy), 1625 cm-1 (C=N) i 1600 cm"1 (COONa).

Przyklad VIII 69g surowego, uwodnionego kwasu 6^N,N-l\6Mieksylenoformamidyno)-penicyla- nowego, zawierajacego 58 g (0,18 m) 100% kwasu, zawieszono w 100 ml octanu etylu, nastepnie dodano 18,8 ml (0,18 m) dwumetyloaminy i po rozpuszczeniu kwasu dodano roztwór 7,2 g (0,18 m) wodorotlenku sodowego w 150 ml n-butanolu. W wyniku reakcji nastepuje krystalizacja soli sodowej w postaci drobnych igiel. Otrzymano 54 g soli sodowej kwasu 6-(N,N-r,6*-heksylenoformamidyno)-penicylanowego, co stanowi 87,2% wydajnosci teoretycznej. Zawartosc wody — 7,1%; czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych w przeliczeniu na substancje bezwodna - 95,3%; [ot]™ = 297° (c=l, H,0).

Przyklad IX. 50 g soli sodowej otrzymanej wedlug przykladów I—VIII rozpuszczono w warunkach jalowych w 100 ml roztworu woda—alkohol etylowy (1:5) o temperaturze 40°C i przesaczono; do przesaczu dodano porcjami w ciagu dwóch godzin 2 litry acetonu i pozostawiono do krystalizacji w warunkach jalowych w temperaturze 0° wciagu 18 godzin. Wytracony osad przemyto acetonem (2X150 ml) i suszono w suszarni prózniowej. Otrzymano 43 g jalowej soli sodowej nadajacej sie do iniekcji. Wydajnosc krystalizacji - 86,0%; zawartosc wody — 1,18%; czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych w przeliczeniu na substancje bezwodna - -99,1%; zawartosc sodu- 6,5%; [a]™ = 308°(c=l, H20). -heksylenoformamidyno)-penicylanowy poddaje sie reakcji z amina drugorzedowa lub trzeciorzedo¬ wa, taka jak dwuetyloamina lub trójetyloamina, a nastepnie z sola sodowa lub potasowa kwasu 2-etylokaprono¬ wego, badz z wodorotlenkiem sodowym lub potasowym w rozpuszczalnikach organicznych typu estrów lub ketonów, takich jak octan etylu lub aceton albo w ich mieszaninie z nizszymi alkoholami alifatycznymi, zawierajacymi od dwóch do czterech atomów wegla, w obecnosci niewielkiej ilosci wody do okolo 6% w przeliczeniu na objetosc mieszaniny reakcyjnej i nastepnie wydzielona sól saczy sie, przemywa, suszy i wyjalawia w roztworze wodno-etanolowym w warunkach aseptycznych lub wyjalawia znanymi sposobami. o^—N—Lcooiia(K) CH3

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania krystalicznej soli sodowej lub potasowej kwasu 6 penicylanowego do iniekcji o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze kwas 6-(N,N-l\6*