PL100187B1 - Sposob wytwarzania nowych omega-pentanorprostaglandyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych analogów naturalnych prostaglaindyn, w szczególnosci nowych 15-podstawionycih caipentanor- prostagllandyn z serii PGF.

Prostaglandyny sa nienasyconymi kiwasiami tlusz¬ czowymi o 20 atomach wegla wykazujacymi dziala¬ nie fizjologiczne. Wiele proetagLlandyn serii E i F stosowanych jaiko srodki wywolujace poród u ssa¬ ków znanych jest z literatury patentowej np. z bel¬ gijskiego opisu patentowego mir 754158 i z opisu patentowego RFN mor 2 024 641, PGFt, F2 i F, stoso¬ wane sa do aregulacji cyklu irozrodczosci, a znane sa z opisu patentowego Poludniowej Afryki nr 60/16089.

Wykazano, ze w wyniku zastosowania PGF^a wy¬ stepuje liza cialka zóltego ((Labhsetwar, Nature, 280, 528, 1071) i od tego czasu prostaglandyny sa stoso¬ walne do regulacji plodnosci w tych przypadkach, kiedy nie jest potrzebne pobudzanie miesni glad- ktich.

Obecnie wiadomo, ze takie wlasciwosci ffizjalo- giazne prostaiglandyn trwaja iin vivo tyliko w krót- kdim okresie czasu. Konkretne doswiadczenia wyka¬ zaly, ze powodem szybkiego spadku aktyiwnosci na¬ turalnych prostaglandyn jest metabilityczna deza¬ ktywacja przez p-utlenienie kwasu ikanboksylowego lancucha bocznego oraz utlenienie grupy 15-o-hy- diroksylowej 81, 396, 1971). Wykazano, ze wprowadzenie do czasteczki prostaglandyny grupy lSnailkNlowej po¬ woduje zwiekszenie czasu dzialania, poniewaz za- is bezpiecza przed uUenieniem grupy C-15-hydroksy- lowej (Yantoee i Bundy, J.A.CJS., 94, 3651, 1972; Kirton i Forbes, Prostaglandins, 1, 319, 1972).

Postanowiono zatem wykonac synteze analogów naturaJinych prostaglaindyin, które mialyby wlasci¬ wosci fizjologiczne odpowiadajace zwiazkom natu¬ ralnym, a przy tym odznaczalyby sie wieksza se¬ lektywnoscia i dluzszym czasem dzialania. Zwiek¬ szenie selektywnosci pozwoliloby uniknac powaz¬ nych skutków ubocznych, zwlaszcza zoladkowe-je¬ litowych wystepujacych wyraznie w czasie syste¬ matycznego podawania pacjentom naturalnych pro- staiglandyn (Liancet, 536, 1971).

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe co-pentanoa^rostaglandyny oraz ich epiimery w po¬ zycji C-15 o ogólnym wzorze 1, w którym A ozna¬ cza grupe cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, grupe adamantylowa-1, norhornylowan2, /1,2,3,4»- czterowDdoronaffcyilowai/-2, przy czym grupy te sa racemiczne lub optycznie czynne, grupe iindanyflo- wa-2 ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa trójfluorametyiowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe od 0 do 5, W oznacza wiazanie pojedyncze lub wia¬ zanie podwójne cis, Z oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne trans, M oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, X oznacza grupe o wzorze —COOR', w którym R' oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1^10 atomach wegla, grupe 1001873 100 187 4 aralkilowa X) 7—9 atomach wegla, grupe cykloalki- lowa o 3—8 atomach wegla, grupe a- lub f^nafty- lowa, grupe indanyiowa-5, grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak altom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza 5 grupa alkoksylowa lub grupa fenylowa, ailbo X oznacza grupe tetrazoilowaH5, grupe o wzorze ^CONHR", w którym R" oznacza grupe aikariio- ' ilowa o 2—10 atomach wegla, grupe cykloalkanio- ilowa o 4—8 atomach wegla, ewentualnie podsta- *o wiona grupe aroilowa o 7—ill atomach wegla, za¬ wierajaca taikd podstawnik jak grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksylowa, albo R" oznacza grupe alkilosulfonylowa o 1—7 atomach wegda lub grupe arylosiulfonylowa ewentualnie 15 podstawiona grupe metylowa, atomem .chlorowca lub grupa metoksylowa, ewentualnie w postaci estrów alkanodlowych, formylowych lub bemzoilo- wych wolnych grup hydroksylowych w pozycjach C-9,-C^ll~i-Cal5--i dopuszczalnych farmaceutycznie.. .20 soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym X ozna- cza grupe —COOH.

Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza gru¬ py alkilowe o 1^4 atomach wegla.

Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu 25 zwiazku o wzorze 2, w którym A, R, n, W, Z i X maja wyze} podane znaczenie, reakcji ze srodkiem redukujacym.

Analogi prostaglandyny serii jeden i serii zero otrzymuje sie gdy subsitanicjami wyjsciowymi sa 30 estry o wzorach 3, 4, 5 i 6, przy czym analogi pro- staglandyn oraz ich estry acyluje sie przy weglu w pozycji 11 i 15 dzialaniem czynników acyluja¬ cyeh, a maanowikne iBezwodaiiików kwasów karbo- ksyDowych lub chlorków tych kwasów. Pochodne 35 oksyfiommylowe otrzymuje sie dzialaniem mieszane¬ go bezwodnika mrówkowoootowego. Analogi prosta- glandyn C-9, C-ll i C-15 acylooksylowe oraz ich estrów otrzymuje sie tymi samymi sposobami z od¬ powiednich prekursorówPGF. 40 Jesli trzeba oczyszczac otrzymane zwiazki za po¬ moca chromatografii kolumnowej, to jako nosnik stosuje sie tlenek glinowy, zel krzemionkowy lub filuoraoil i jako faze rozwijajaca stosuje sie obo- jete rozpuszczalniki np. eter, octan etylu, benzen, 45 chloroform, oManek metylenu, cykloheksan lub me¬ tanol.

Omówione zwiazki wystepuja w postaciach op¬ tycznie czynnych. Jednakze odpowiadajace im mie¬ szaniny racamtone wykazuja czynnosc biologiczna 50 z uwagi na zawartosc czynnych optycznie i aktyw¬ nych izomerów. Mieszaniny racemiczne otrzymuje sie tymi samymi sposobamd jak zwiazki optycznie azyinne z tym, ze w miejsce optycznie czynnych pólproduktów wyjsciowych stosuje sie zwiazki ra- 55 cemicane.

W wyniku doswiadczen 'przeprowadzonych in vi- tro i in vivo stwierdzono, ze nowe analogi prosta- glandyn otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie selektywnym, fizjologicznym 60 dzialaniem i przewyzszaja swymi wlasciwosciami naturalne paroesitaglandyny.

Praeprowadzone doswiadczenia obejmowaly mie¬ dzy innymi; badanie dzialania na wyizolowane miesnie gladkie macicy swiiinM morskiej, jelita kre- 65 tego swinki morskiej i macicy szczurów: badanie wplywu na pobudzanie biegunki u myszy, wstrzy¬ mywanie pobudzanego histamina skurczu oskrzelo¬ wego u swinek morskich oraz badanie wplywu na cisnienie krwi u psów; badanie wplywu na wstrzy¬ mywanie powstawania owrzodzen pod wplywem niepokoju u szczurów, wstrzymywanie arytmiczne¬ go rozpadu tluszczów; wplywu na pobudzanie pra¬ cy serca, wplywu na zmniejszenie pobudzanego ko¬ lagenem lub ADP zlepiania sie plytek krwi oraz badanie wlasciwosci wywolywania poronienia u szczurów i swinek morskich zwiazanych z pro- oesem lizy cialka zóltego.

Wyniki powyzszych doswiadczen dowodza, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga miec zastosowanie jako substancje testowe w warunkach zarówno naturalnych jak i chorobo¬ wych, przy czjto nalezy tu uwzglednic ich dziala¬ nie przeciiwnadcisnieniowe, rozszerzajace oskrzela, przeciwzakrzepowe i przeciiwwrzodowe; dzialanie ma miesnie gladkie (jiaiko srodki zapobiegajace za¬ plodnieniu, wywolujace poród i poronienie) i jako srodki zapobiegajace ciazy,zale nie wplywajace na prace miesni igladkich lecz dzialajace poprzez lize cialka zóltego oraz jako srodki regulujace okresy rui w hodowlanych farmach zwierzecych.

Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja bardziej selektywne dzialanie w porównaniu z naturalnymi jpostaglandynami i w wielu przypadkach charakteryzujac sie wieksza ak¬ tywnoscia i dluzszym czasem dzialania, np. 15-/in- danylo-2/-(o-ipenia'nwpix)sto^ndyna F2 ca stymulujace dzialanie na miesnie gladkie macicy swinki morskiej w porównaniu z PGF2«x wykazuje tylko 8% aktywnosci stymiulujacej prace jelita kre¬ tego u swinek morskich, ale jest przynajmniej 30 razy aktywniejsza od PGFaa w przypadku pobu¬ dzania poronien u szczurów. -podstawione-co-pentanorp^ serii PGF^, PGF0a i 13,14-dwuhydro PGFaoc wykazuja podobnie selektywne dzialanie stymulujace prace miesni gladkich.

Zwiazkami szczególnie przydatnymi w kontroli plodnosci, poronien i iprzyspieszania iporodu sa: 15- -itindanyio-2/-co-penJtano^ 15-/1,2,3,4- -i(^eirohydironaftylo/-a) peoiitanccprostaglandyna, 15- -^[^,6Hdwiumetyloiindanylo-a/]^ipenl^norprostaglanr dyna, 17-/adamantylo-l/-cote-i^^ i 16-/adamantylo-li/-co-tetranonprostaglandyna serii Faa wykazujace wlasciwosci stymulujace prace miesni gladkich i pobudzajace poronienia u szczu¬ rów oraz w tym samym czasie powodujace spadek cisnienia krwi i zmndejiszenie objawów biegunko¬ wych; i podobnie podstawione to^pehtanorprosta- glandyny serii PGF0a, PGFna i li3,14-dwuhydro PGFaa znajdujace zastosowanie w kontroli plod¬ nosci, poronien i w przyspieszaniu porodów z uwa¬ gi na ich wlasciwosci stymulujace selektywnie pra¬ ce miesni gladkich.

Nowe prostaglandyny posiadajace w pozycji C-15 grupe P-hydro^sylowa na ogól sa mniej aktywne, ale dzialaja bardziej selektywnie w porównaniu z odpowiednimi epimerami a-hydroksylowymi.

Prostaglandyny zawierajace grupe p^hydroksylo- wa w pozycji C-15 sa cennymi prooMdsamiyBiot&red-100 187 nimi w syntezie parcstagiaindyn zawierajacych .w pozycji C-15 grupe a-hydroksylowa z uwagi na proces recyklrizacji obejmujacy uitlenienie i reduk¬ cje przy weglu w pozycji C-15.

Nowe analogi pax>stagilanidyn otrzymane sposobem wedlug wynalazku i obejmujace pax>stagilandyny serii F maja cenne wlasciwosci panzeciwzaplodnie- niowe i stosowane sa do regulowania okresu rud u zwierzat.

Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku, posiadajace w pozycji C-15 nizsza grupe alkilowa wykazuja ten sam zakres dzialania w po¬ równaniu z prostaglandynami, w których R oznacza atom wodoru i z których zostaly otrzymane. Ich specjalna przydatnosc wiaze sde z faktem ich dluz¬ szego dzialania w porównaniu ze awiazkami, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru i w pewnych przy- pacLkach sa one znacznie korzystaiiejsze.

Analogi prostaglandyn majace grupe pnhydiroksy- lowa w pozycji C-15 i w tej samej pozycji nizsza grupe alkilowa wykazujapodobne dzialanie w po¬ równaniu z ich epdmeararoi. W pewnych jednak przypadkach selektywnosc dzialania tych zwiazków praewyzsza inne epriimery.

Nowe zwiazikii otrzymane sposobem wedlug wy- nalaztou stosuje sde w róznych formach farmaceu¬ tycznych i .podaje sie je tymi samyimi drogami jak naturalne prostaglandyny, mianowicie dozylnie, domiesniowo, podskórnie, doustnie i zewnatrz- lub wewnatazowodntiowo.

W celu wywolania poronienia podaje sie 15-pod- stawdona co-penitanorprositaglandyne w postaci' ta¬ bletek lub wodnej zawiesiny, lub ipodaje sde alko¬ holowy roztwór 15-/indanytoH^-co-pentanorprasita- giandyny w doustnych dawkach od 0,1 do 20 mg, przy Czym preparat podaje sie od 1 do 7 razy dziennie. Przy podaniu dopochwowo stosuje sie tabletki z laktoza lub tampony imipreginowane sto¬ sowanym zwiazkiem, przy czym dawki podawane od 1 do 7 razy dziennie wynosza od 0,1 do 20 mg jednorazowo. Przy podaniu wewnatirzowodndowo stosuje sie wodne roztwory zawierajace od 0,05 do mg w dawce i preparat podaje sie od 1 do 7 razy dziennie. Przy podaniu zewnatrzwodniowo sto¬ suje sie wodny roztwór zawierajacy od 0,005 do 1 mg preparatu w dawce i podaje sie je od 1 do razy dziennie. -jpodstawione conpentanoirpax)staglandyny otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku w celu wywo¬ lania poronienia, podaje sie dozylnie w dawkach od 0,05 do 50 mg na minute przez okres 1 do 24 go¬ dzin. W celu zsynchronizowania okresu rud u swin, owiec, krów i koni podaje sie podskórnie roztwór lub zawiesine zawierajaca od 0,03 do 30 mg 15- podstawionej-w-pentanoiT^ w okresie od 1 do 4 dni.

Do sporzadzenia róznych form farmaceutycznych umozliwiajacych podawanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie substancje ogólnie uzywane do tych celów, w farmacji, miano¬ wicie: wode, etanol, zelatyne, ilaktoze, skrobie, stea¬ rynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, gumy, glikole wieloalkilenowe, galare¬ towate oleje mineralne, cholesterol i inne. Jesli zachodzi potrzeba stosowania formy farmaceutyczne moga zawierac dodatkowe substancje pomocnicze stosowane w farmacjd, np. srodki zabezpieczajace, zwilzajace, stabilizujace, a takze zwiazki lecznicze np. antybiotyki. s Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, w których podano nie korygowane tem¬ peratury topnienia.

Przyklad I. 16Vadairr^ntyao^l/«^^tetranorp(ro- staglandyna Fa£. io Do chlodzonego lodem roztworu 100 mg (,0,233 mola) 16^/adamantylo-l/- E2,w 10 ml bezwodnego metanolu w atmosferze azotu dodano chlodzony lodem roztwór 300 mg bo- rowodoinku sodowego w metanolu. Otrzymany roz- twór mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, a nastepnie przez 1 godzine w temperaturze poko¬ jowej, po czym dodano 2 ml wody i metanol od¬ parowano na obrotowej wyparce prózniowej, a roztwór wodny zadano 10 ml octanu etylu, za- kwaszono 10°/o kwasem solnym i ekstrahowano czterokrotnie 5 ml porcjami octanu etylu. Polaczo¬ ne ekstrakty organiczne przemyto 5 ml wody, 5, ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, nastepnie osuszano siarczanem magnezowym i od- * parowano. Surowy produkt oczyszczano za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym stosujac do eluoji mieszanine chlorku mety¬ lenu _i metanolu, (trzymano 16Vadamantylo-lA«0- Htetaanorprostaglandyne F$ w ilosci 39 mg i 16Va- daimai)tylo-l/-a>Htetoano^^ Faa w ilo¬ sci 49 mg.

Inne analogi prostaglandyny F0 otrzymuje sie podobnie, a produktami, wyjsciowymi sa odpo¬ wiednie prekursoryE. ? .Przyklad II. 17-/adamantylo-l/-coHtrisnorpro- sttagibandyna F#.

Do chlodzonego lodem roztworu 140 mg (0,225 mola) 17Vac^mantylo-l/K0-trisnorprostaglandyny E2 w 10 ml bezwodnego metanolu, w atmosferze azo- 40 tu, dodano ochlodzony lodem roztwór 300 mig boro¬ wodorku sodowego w metanolu, po czym mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C i 1 godzine w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano na¬ stepnie 2 ml wody i odparowano metanol na obro- 46 towej wyparce prózniowej. Do pozostalego roztwo¬ ru wodnego dodano 10 ml octanu etylu, zakwaszo¬ no 10°/t kwasem solnym, a nastepnie ekstrahowano cziteoroikroitnae 5 ml porcjami octanu etylu. Polaczo¬ ne ekstrakty organiczne przemyto 5 ml wody> na- 60 stepnie 5 ml solanki, po czym osuszano siarczanem magnezowym i zageszczano na obrotowej wyparce prózniowej. Otrzymany surowV produkt oczyszcza¬ no za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac do elucji mieszanine 55 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 17-/ada^ mantylo-V-wnto:isnoaT>ro&taglandyne F$ w ilosci 28 mg.

Inne analogii prostaglandyny Ffi wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie podobnie, a prackiktairni wyj- oo sciowymi sa odpowiednie prekuirsory E, Przyklad III. Kwas 9a4iydiroksy-lltt, 15a- bis-/czterohycto(pia»ny -13- transr«-tetranor(p(xx)(stenowy.

Mieszanine 965 mg kwasu 9a-hydroksy-lla, 15 « ais-tfczterohydarcplkanyloksy^ 5-100 187 * ois-lS-trairis-w-iteltiranioiripiriosterioiwego i 96 mg 5% palladu na weglu aktywowanym w 10 ml bezwod¬ nego metanolu mieszano pnzez 5 godzin pod olsnie¬ niem wodoru wynoszacym 1 atmosfere, w tempe¬ raturze —22°C, po czym odsaczono katalizator, a przesacz 'Odparowano. Otrzymano kwas 9a-hydro- -ksy-lla, 15a-bds-i/!c^erohydropdriainylokisy^2/-l6-cy- kLoheksylo-13-toans-co4^traaiorpax)isteino Sposobem wedlug oiniejiszego przykladu otrzy¬ muje sde inne analogi prostaglandyn serii F^a lub Fgfr któire przeksztalca sie w odpowiednie analogi serii jeden.

Br z y k l a d IV. Amid kwasu NHmietanosulfonylo- 9ta, Ilia, 15P-tr6jhydToksy-15^/2-/5,6Hdwiumetoksyiiin- danylo/ /-13-transKo^pentanorprostenowego.

Roztwór 58 mg amidu kwasu N-anetanolsulfo>nylo- 9ta, lilia, 16p4rójfoydiiX)ksy-i5^i2-/5,6Hdwum danylo/ /-5-icis-13-trains-coipentanorp^ go w 6 mi bezwodnego eteru mieszano z 448 mg (3,6 mmola) dwumetyloizopropylochlorosilainu i 36 mg (3,6 rrumola) trójetyloaminy w temperaturze* °C przez 48 godzin, po czyim mieszanine reakcyj¬ na ochlodzono do 0°C, dodano metanolu, a otrzyma¬ ny roztwór przemyto woda, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpusizczono w 6 ml metanolu, doda¬ no 30 mg 5% palladu na weglu i uwodorniono w temperaturze —2l2°C przez 4 godziny.

Po odsaczeniu katalizatora przesacz zageszczono, otrzymany produtat hydirolizowano w 2 ml miesza- nimy kwasu octowego i wody (65 : 35) przez 10 mi¬ nut, po czyim roztwór rozcienczono woda i ekstra¬ howano octanem etylu. Polaczone ekstrakty orga- nliczne przemyto solanka, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano do siuoha. Otrzymano w wyniku oczyszczania chromatograficznego amid kwasu N-metanosullonylo-9ia, Ilia, 15@ntróijhydiro- ksy-15n/2-v15,6Hdwumetoksyindanylo/ /-13-trans-co- pentanorprostenowego.

Inne analogii prostagdandyn serii Fxa hib F^ otrzymuje sie podobnie z odpowiednich prekurso¬ rów serii F$a luib F£.

Przyklad V. Kwas 2-dekarboiksy^^tetirazoli- lo-5i/-9Hketo-l la, 15aHdiwuhydiroksy^l6^1indanylo-2/- - Mieszanine 120 mg kwasu 2-dekarboiksy-2-t/lteta:a- zolilo-5/-9Hketo-ll«, 15aHdiwuhydroksy-16-/indanylo- -a/^-cas-lS^trains-co-tetrari^^ i 12 mig 5% palladu na weglu w 12 ml bezwodnego me¬ tanolu mieszano z wodorem pod cisnieniem 1 atmo¬ sfery pnzez 3 godziny w temperaturze 0°C i po od¬ saczeniu katalizatora przesacz zageszczono.

Po oczyszczeniu za pomoca chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym otrzymano kwas 2Hdekairboksy- H2Hytetraizolilo^5/-9-keto-lla/ 15andwuhydroksy-16- ^indanylo^Hca-tetranorprostenowy. Tyrfl samym sposobem wedlug wynalazku analogi prostaglandyn typu Fa lub F0 serii jeden, serii dwa lub serii 13, 14-dwuhydiro^dwa przeprowadza sie w odpowiednie analogi serii zero.

Przyklad VI. Mieszanine 150 mg kwasu 9-ke- to-lla, 15p-dwuhydiroiksy-,le^/adaimiantylo-iy-S-cis- ^13nt!nains- palladu na weglu w 15 ml bezwodnego metanolu mieszano z wodorem pod cisnieniem 1 atmosfery przez 3 godzimy w temperaturze 0°C i po odsaoze- iniu katalizatora odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym i otrzymano kwas 9^keto-ll 150^wuhydax)lksy-16-(adamanty]lo-l/- co -tetranor- prositanowy. Tym samym sposobem wedlug wyna¬ lazku inne analogii prostaglandyn typu Fa lub F|3 seniii jeden, seria dwa lub serii 13, 14-diwuhydiro dwa przeprowadza sie w odpowiednie analogi se- io rii zero.

Przyklad VII. Kwas 9-keto-lla, lSa^dwuhy- droksy-15p-metylo-20-cyklopentylo- 5 ^cis-jl3-trans- prostadienowy.

Do roztworu 30O mg kwasu 9a, lla,15a^dwuhydro- ksy^20^yklopentylo-5-ciis-13-trans-prositadienowego „w 15 ml dioksanu ogrzano do temperatury 50°C, w atmosferze azotu, dodano 220 mg 2,3-diwuchioiro- -5,6^dwuicyjano- peraturze 45—50°C do nastepnego dnia, po czym ochlodzono, przesaczono przez celit, a przesacz roz¬ cienczono chlorkiem metylenu, przemyto solanka, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.

Otrzymany surowy produkt oczyszczono za po- moca chromatografii na zelu krzemionkowym i otrzymano kwas 9a, lla-dwuhydroksy-15Hketo-20- cyklopentyilo^5-ois-13-trans-\pax)®tadieaiowy. Zwia¬ zek ten w ilosci 550 mg rozpuszczono w 50 ml su¬ chego tetrahydrofuranu, po czym dodano 6 ml 50 1,1,1,3,3,3,-szesciometylenodwusilazanu i 1 ml trójme- tylochlorosilanu, po czym mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, a nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono ksylenem, przesaczono a przesacz odparowano do sucha. Otrzymano fcrójmetylosulilowa pochodna kwasu 9a, llaHcVwaihydrok9y-l5Hke1x)^20-cyiklopen.ty- lo-5-ois-13-trans-prostadienowego. Do roztworu 360 mg tego zwiazku w 35 ml bezwodnego eteru doda¬ no kroplami 1,5 ml 3 molannego roztworu bromku 40 metylomagnezoiwego w eterze.

Po godzinnym mieszaniu roztwór wlano do 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amono¬ wego i ekstrahowano dwiuikrotnie eterem. Polaczo¬ ne ekstrakty eterowe przemyto solanka, osuszono 45 siarczanem magnezowym i odparowano na wypar¬ ce prózniowej do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie kwasu octowego i wo¬ dy (65 :35) i po 5 godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej odparowano do sucha. Suro- 50 wy produkt oczyszczono za pomoca (toroimatografii ,. na zelu krzemionkowym i otrzymano kwas epi 9a, lito, ll5p-trójhydox)iksy-15iaH^ ^is-lS^ans-ico-prostadienoiwy i kwas 9a, lla, 15a- trójhydroksy-15iP-imetylo- 20 -cyklopentylo-5^ais-13- 55 trans-prostadienowy.

Roztwór 160 mg tego zwiazku (0,36 munola) w 2 ml acetonu ochlodzono do temiperatuiry —45°C i dodano 128 mg (0,9 mmola) trójimetylosiililodwiue- tyloaminy, a nastepnie mieszano w atmosferze azo- oo tu przez 24 godziny i odparowano. Otrzymany su¬ rowy produkt rozpuszczono w 2 ml suchego mety¬ lenu i dodano 3,5 ml (0,35 mmola), 0,1 molarnego roztworu odczynmiika Collinsa w chlorku metyle¬ nu. Powstaly roztwór barwy czarnej mieszano 05 przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, a na-9 100 187 stepniie przesaczono przez kolumne wypelniona ze¬ lem krzemionkowym.

Przesacz zageszczono i bez dodatkowego oczysz¬ czania otrzymany produkt rozpuszczono w 2 ml mieszaniny kwasu octowego i wody (65 : 36). Mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny roztwór odparowano do sucha. Osad oczysizczoino za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym i otrzymano kwas 9-iketo-llia, 15a- dwuhydiroksy-li5PHmetylo- 20 -cyiklopentylo-5-cis- Hl3-transHprostadienowy.

Inne analogii prostaglandyn zawierajace nizsza grupe alkilowa w pozycji C-15 otrzymano tym sa¬ mym sposobem przez podstawienie odpowiedniich zwiazków nizsza grupa alkilowa i prizez podsta¬ wienie odpowiednich prostaglamdyn serii F.

Claims (1)

1. Zastrzeze nie patentowe Sposób wytwarzania nowych co-pentanarprostaig- landyn oraz ich epimerów w pozycji C-15 o ogól¬ nym wzorze, 1, w którym A oznacza grupe cykloal- kilowa o 3—10 atomach wegla, grupe adamantylo- wa-1, norbornylowa-3, (1^,3,4-czterowodoronafty- lowa)-2, przy czym grupy te sa racemiczne lub optycznie czynne, grupe iindanylowa-^2, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca,. grupa trójfluoro- metylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczba od 0 do 5, W ozna¬ cza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne 10 15 cis, Z oznaaza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne trans, M oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, X oznacza grupe o wzorze -COOR', w którym R' oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe arailkiflo- wa o 7—9 atomach wegla, grupe cykloalMlowa o 3—8 atomach wegla, grupe a- lub fj-naftylowa, grupe indanylowa-5, grupe fenylowa ewentualnie .podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak. atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa lub grupa fenylowa, albo X ozna¬ cza grupe tetnazoilowa-5, grupe o wzorze -CONHR", w którym R" oznacza grupe alkanoilo- wa o 2—10 atomach weigla, grupe cykloaUkanoilo- wa o 4—8 atomach wegla, ewentualnie podsta- iwiona grupe aroiloiwa o 7—11 atomach wegla, za- ¦wderajaca taki podstawnik jak grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksylowa, albo R" oznacza grupe alkilosiulfonylowa o 1—7 atomach wegtLa lub grupe aryllosulfonylawa ewentualnie podstawiona grupa metylowa atomem chlorow¬ ca lub grupa metoksylowa, ewentualnie w posta¬ ci estrów alkanoilowych, formylowych lub benzo- ilowych wolnych grup hydroksylowych w pozy¬ cjach C-9, C-ll i C-15 i dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza grupe -COOH, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym A, R, n, W, Z i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze srodkiem redukujacym i ewentualnie rozdziela sie izomery 9u i 9(3. , CH2)nA R^OH Wzór 1 Wzór 2 COOR h/zór 3 THPO-^^R COOR h/zór 4100 187 OH THPO THPO" T? COOR' Hzór 5 OH HO' yA HO'' R 'COOR1 ^OH ^H Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 646/78 Cena 45 zl