OA21016A - Procédé de synthèse du paracétamol en continu - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de paracétamol en continu, comprenant une étape de nitration ou une étape de nitrosation pour obtenir le p-nitrophénol ou le p-nitrosophénol respectivement. Le p-nitrophénol ou le p-nitrosophénol peuvent ensuite être transformé en paracétamol par hydrogénation, suivi d'acylation. Le procédé selon la présente Invention permet d'obtenir le paracétamol avec une très bonne régiosélectivité et d'excellents rendements.

Description

Domaine technique

La présente invention concerne un procédé de synthèse du paracétamol en continu.

Art antérieur

Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, correspond au A-(4-hydroxyphényl)0 acétamide. Ce composé est utilisé tout à la fois comme antalgique (antidouleur) et antipyrétique (antifièvre), et figure parmi les médicaments les plus communs, utilisés et prescrits au monde.

Il est indiqué dans le traitement de la douleur faible à modéré et sa grande popularité tient au fait qu’il a moins de contre-indications que d'autres antalgiques et jouit d'une bonne image auprès du public.

Le mécanisme exact par lequel l'acétaminophène produit ses effets analgésiques et antipyrétiques reste indéfini. On pense que le principal mécanisme d'action est l'inhibition de la cyclooxygénase (COX), avec un effet prédominant sur la COX -2.

H existe de multiples procédés de synthèse paracétamol, comme par exemple ceux décrits dans les brevets EP 0 435 263, US 6,969,775, et EP 2 266 949.

La figure 1 synthétise les principales voies chimiques de synthèse du paracétamol avec leurs intermédiaires.

Pour l’essentiel, ces voies passent soit par le phénol (via le cumène), soit par le chlorobenzène, soit par le nitrobenzène qui sont toutes trois des matières premières à fort tonnage au niveau mondial.

En partant du nitrobenzène, 3 étapes chimiques sont nécessaires, lesquelles correspondent à une hydrogénation, suivie d’une hydroxylation et d‘une acylation pour obtenir le paracétamol.

En partant du chlorobenzène, il faut 4 étapes chimiques. En l’espèce, la synthèse débute par une nitration, suivie d’une hydrolyse, d’une réduction et enfin d’une acylation pour obtenir le paracétamol.

Enfin, s’agissant du phénol, deux voies sont possibles, lesquelles impliquent respectivement deux ou trois étapes. La voie à deux étapes passe par l’hydroquinone, mais est relativement complexe (réaction de plus de 12 heures à 200°C avec une purification entre les deux étapes du fait de changement de solvant). Pour ce qui est de la voie à 3 étapes, celle-ci passe par le 4aminophénol.

Cette dernière voie, qui est parmi la plus utilisée, passe par une nitration du phénol avec la formation de para-nitrophénol et est suivie par une réduction et une acétylation de ce dernier pour former le paracétamol.

Maintenant, cette voie de synthèse souffre d’une lacune fondamentale qui réside en ce que l’étape de nitration du phénol pour obtenir le p-nitrophénol d'intérêt - qui est le précurseur du paracétamol - présente un faible rendement. En effet, le produit de la réaction en position oitho du cycle phényle peut présenter une proportion allant jusqu’à 66%, ceci constituant la résultante normale de ce que l’on a deux positions d'attachement équivalentes résultant en onitrophénol pour seulement une position pour la position para. En outre, l’o-nitrophénol est favorisé par la formation d’une liaison hydrogène entre le groupement hydroxyle et l’un des deux atomes d’oxygène du groupement NO₂.

De ce fait différentes technologies ont été développées pour essayer d’augmenter le rendement en p-nitrophénol (réaction en deux étapes donnant un rendement de 48% décrit dans le brevet EP 0 626 366).

Maintenant, que ce soit cette voie de synthèse ou les autres, il faut compter un temps de production de l’ordre d’une à deux semaines pour obtenir du paracétamol purifié, et ceci avec une quantité non négligeable de déchets.

Exposé de l’invention

Les inventeurs ont maintenant développé un nouveau procédé de synthèse du paracétamol qui est réalisé en continu et qui permet de réaliser sa production en moins de 3 heures, avec simultanément une réduction considérable de la quantité de déchets associé du fait de sa très grande efficacité.

Dans le procédé de production par batch, le passage d'une étape à la suivante est effectué en série et donc le temps global du procédé est, en fait, la somme des temps requis pour les différentes étapes.

Dans son principe général, ce procédé consiste en un flux continu de réactions intégrées dans lequel une succession de réacteurs sont interconnectés. Chaque réacteur permet la réalisation d’une étape spécifique et essentielle pour aboutir au produit final.

Dans le procédé continu, toutes les étapes sont effectuées simultanément (bien que dans différents compartiments du système), et donc le temps global requis pour le processus est raccourci. En outre, le volume requis pour les réacteurs est bien moindre pour un procédé en continu ce qui, outre faciliter la gestion de la sécurité des installations, permet de travailler dans des conditions bien plus (astringentes) contraignantes que pour les procédés en batch.

Un premier objet de la présente invention concerne un procédé de préparation du paracétamol, dans lequel le procédé comprend une étape A de nitration, ou de nitrosation, d’un composé de Formule 1 avec un agent de nitration, ou un agent de nitrosation approprié pour obtenir un composé de Formule 2 :

2 dans lesquelles R représente :

• un atome d’hydrogène, • un groupement protecteur choisi parmi un benzyle ou un acétate, et dans laquelle X représente un groupement nitro ou un groupement nitroso, ladite étape A de nitration étant effectuée en continu :

• soit sous microondes, • soit sous ultrasons, • soit sous microondes suivi d’ultrasons, • soit, éventuellement sous microondes et/ou sous ultrasons, l’agent de nitration étant le nitrite de sodium, en présence d’un agent oxydant, notamment en présence d’HNO, ladite étape A de nitrosation étant effectuée en continu :

• l’agent de nitrosation étant le nitrite de sodium.

Les inventeurs ont trouvé que la réaction de nitration ou de nitrosation en continu du phénol, éventuellement protégé sur la fonction hydroxyle par un groupement acétate ou benzyle, conduit respectivement au composé para-nitro, ou para-nitroso, avec une excellente régiosélectivité. La réaction en flux continu permet ainsi de limiter la formation de l’isomère ortho, ainsi que celle d’autres impuretés comme par exemple des produits de polymérisation.

Les inventeurs ont également trouvé que, dans le cadre de la nitration, le procédé en continu peut-être effectué en combinaison avec une irradiation sous microondes et/ou sous ultrasons, permettant une efficacité de la réaction amélioré en termes de vitesse de réaction et la réduction de la formation d’impuretés tels que l’isomère ortho.

Par ailleurs, rutilisation d’un composé phénolique protégé sur la fonction hydroxyle permet d’introduire un encombrement stérique, ce qui, en combinaison avec la suppression de la fonction hydroxyle qui joue un rôle dans le mécanisme de nitration, d’avantage la suppression de la formation de l’isomère ortho.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel 1 ’ étape A est une étape de nitration, R étant tel que défini ci-dessus, et X étant un groupement nitro, pour obtenir un composé nitré dans lequel le composé de Formule 2 a la structure d’un composé de Formule 2a :

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A est une étape de nitrosation, R étant tel que défini ci-dessus 1, et X étant un groupement nitroso, pour obtenir un composé nitroso dans lequel le composé de Formule 2 a la structure d’un composé de Formule 2b :

b

Dans ce mode de réalisation, un composé nitroso est obtenu, qui représente un intermédiaire pouvant être utilisé dans la préparation du paracétamol. Dans ce contexte, il est possible de réduire la fonction nitroso directement en fonction amine, ou alors de préalablement convertir la fonction nitroso en nitro, lors d’une étape supplémentaire d’oxydation, notamment par de l’acide nitrique.

Les inventeurs ont observé que la réaction de nitrosation et très efficace en termes de cinétique, et conduit typiquement à une conversion totale seulement après 10 minutes de réaction, et ce avec une excellente régiosélectivité de 90% en faveur du composé para par rapport au produit secondaire ortho. Cette voie par nitrosation est particulièrement avantageuse car la formation concomitante de polymères est très limitée.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration, ou l’étape A de nitrosation est effectuée sous atmosphère inerte, ou à l’air libre.

Par « atmosphère inerte » on entend que la nitration ou la nitrosation est effectuée dans un réacteur sous azote ou sous argon. A contrario, « à l’air libre » signifie qu’aucune précaution n’a été prise dans ce sens.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 1 est le phénol, R étant un atome d’hydrogène, pour obtenir le p-nitrophénol comme composé de Formule 2, X étant un groupement nitro, ou le p-nitrosophénol comme composé de Formule 2, X étant un groupement nitroso.

Dans ce mode de réalisation, le phénol n’est pas protégé sur la fonction hydroxyle. Ceci représente un avantage en termes de cout de production, le phénol étant un produit de commodité.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration est effectuée avec un agent de nitration choisi parmi HNO3 et NaNO₂, pour obtenir un composé de Formule 2 dans lequel X est un groupement nitro.

L’acide nitrique peut être utilisé en présence d’un acide tel que l’acide sulfurique, mais également en absence dudit acide. De manière préféré, l’acide nitrique est introduit dans le réacteur sous la forme d’une solution aqueuse.

Le nitrite de sodium conduit au composé nitro quand il est utilisé en combinaison avec un agent oxydant, notamment l’acide nitrique.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration comprend :

a) une alimentation d’un réacteur avec une solution, notamment aqueuse, du composé de Formule 1, notamment en concentration d’environ 0,4 M, et avec l’agent de nitration, en solution, notamment aqueuse, notamment à une concentration d’environ 0,3 à 0,4 M, pour obtenir un milieu réactionnel,

b) la formation du composé de Formule 2.

Les matières premières, à savoir le composé de Formule 1, en solution, et réactifs, à savoir l’agent de nitration, en solution, sont introduits en continu dans un réacteur, par des voies d’entrée. La réaction de nitration a ensuite lieu au sein du réacteur, entraînant la formation du produit de Formule 2, dans laquelle X représente un groupement nitro.

Le mélange réactionnel, comprenant le produit nitré (produit brut) peut ensuite être évacué du réacteur par une voie de sortie.

Le réacteur est parfaitement agité, permettant une distribution homogène des matières au sein du réacteur. De manière préférée, la vitesse d’introduction ou d’injection des réactifs est identique à la vitesse d’évacuation ou d’extrusion du brut réactionnel, permettant ainsi un volume constant au sein du réacteur.

Lors de l’étape A de nitration, les réactifs sont notamment introduits dans le réacteur à raison de 5 à 20 ml/minute, en particulier d’environ 10 ml/minute ou d’environ 15 ml/minute.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration est effectuée avec un rapport initial d’agent de nitration/composé de Formule 1 compris de 1,1 à 1,6, de préférence de 1,2 à 1,5.

Par «de 1,1 à 1,6» on entend également les gammes suivantes : de 1,1 à 1,5, de 1,1 à 1,4, de 1,1 à 1,3, de 1,1 à 1,2, de 1,2 à 1,6, de 1,3 à 1,6, de 1,4 à 1,6, de 1,5 à 1,6, de 1,2 à 1,5, de 1,3 à 1,4.

Le « rapport initial » fait référence au ratio avec lequel l’agent de nitration et le composé de Formule 1 sont introduits dans le réacteur. A ce stade, le réactif et la matière première n’ont pas encore été impliqués dans la réaction de nitration.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration, ou de nitrosation est effectuée avec une concentration initiale de composé de Formule 1, notamment de phénol, comprise de 0,2 à 0,6M, notamment de 0,25 à 0,5 M.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration, ou de nitrosation est effectuée avec une concentration initiale d’agent de nitration, notamment d’HNOs, ou le NaNCh respectivement, comprise de 0,25 à 0,8M, notamment entre 0,3 à 0,7M.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration est effectuée à une température comprise de 70 à 110°C, de préférence de 80 à 100°C.

En dessous de 70 °C, la cinétique de la réaction peut être trop faible pour être compatible avec un procédé industriellement viable. Au-dessus de 110 °C, des produits secondaires, comme des polymères ou des produits polynitrés peuvent être formés. Dans le cas où le phénol est utilisé comme matière première, la fonction hydroxyle peut également être nitré, pour former le Onitrophénol comme sous-produit.

Par « 70 à 110°C » on entend également les gammes suivantes : de 70 à 100°C, de 70 à 90°C, de 70 à 80°C, de 80 à 110°C, de 90 à 110°C, de 100 à 110°C, de 80 à 100°C.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration est effectuée sous microondes, la nitration sous microondes étant réalisée dans un micro-ondes en continu avec un générateur d’ondes de 2,45 GHz, ou de 915 MHz.

Les microondes commercialement disponibles sont notamment équipés d’un générateur d’ondes de 2,45 GHz, ou de 915 MHz. Dans le cadre d’un procédé industriel, une fréquence de 915 MHz est souhaitable.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, lequel l’étape A de nitration est effectuée sous microondes, la nitration sous microondes étant réalisée dans un micro-ondes en continu avec une puissance comprise de 200 à 1000 W.

Les microondes commercialement disponibles ont notamment une puissance comprise de 200 à 1000 W.

Par « de 200 à 1000 W », on entend également les gammes suivantes : de 200 à 800 W, de 200 à 600 W, de 200 à 400 W, de 400 à 1000 W, de 600 à 1000 W, de 800 à 1000 W, de 400 à 800 W. La puissance étant notamment d’environ 450 W, ou d’environ 850 W.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration, est effectuée en présence d’un moyen de refroidissement permettant de contrôler la température.

Les réactions de nitration sont exothermiques. Equiper le réacteur avec un moyen de refroidissement permet de maîtriser cette exothermie. Le réacteur peut, à titre d’exemple, être équipé d’une double enveloppe permettant la circulation d’un liquide de refroidissement.

Par conséquent l’expression « contrôler la température » signifie faire en sorte que la température du milieu réactionnel reste suffisamment bas, en dessous de 110 °C, de préférence en dessous de 90°C, pour éviter la formation de sous-produits, comme par exemple l’isomère ortho, et de polymères

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration est effectuée dans un réacteur équipé d’un générateur d’ondes avec intégration d’un système de refroidissement.

Dans ce mode de réalisation, un réacteur microondes équipé d’un moyen de refroidissement est utilisé. Typiquement, un tube est intégré dans le réacteur micro-onde, afin de faire circuler un fluide caloporteur, maintenu à la température souhaité grâce à un cryostat.

A titre d’exemple, un réacteur continu tubulaire refroidi : cavité DOWNSTREAM de la société SAIREM peut être utilisé.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration est effectuée dans au moins deux réacteurs à micro-ondes en série, de préférence au moins trois réacteurs à micro-ondes en série et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs à micro-ondes en série.

Dans ce mode de réalisation, plusieurs réacteurs sont configurés en série. Les matières premières, à savoir le composé de Formule 1, en solution, et réactifs, à savoir l’agent de nitration, en solution, sont introduits dans le premier réacteur, dans lequel la réaction de nitration a lieu, avec une conversion non-totale. Le milieu réactionnel sort de façon continue du premier réacteur, et est injecté dans le réacteur suivant, dans lequel la réaction de nitration continue d’avoir lieu.

A titre d’exemple, pour un système comprenant 3 réacteurs en série, la conversion à l’issu du premier réacteur peut être de 60%, la conversion à l’issu du deuxième réacteur peut être de 90%, et une conversion totale peut être observé dans le troisième réacteur.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant, entre chaque réacteur en série, une étape de refroidissement de sorte à ajuster la température à une température comprise de 20 à 40°C, de préférence de 20 à 30°C.

Dans ce mode de réalisation, le milieu réactionnel est refroidi entre 2 réacteurs en série. Cette opération permet d’injecter un mélange refroidi dans le réacteur suivant, ce qui conduit à une meilleure maîtrise des phénomènes exothermiques de la réaction.

La Figure 3 schématise cette configuration avec plusieurs réacteurs à micro-ondes en série, où chaque couple de réacteur à micro-ondes est interconnecté par un circuit de refroidissement.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitrosation est effectuée en milieu acide, en particulier dans une solution aqueuse d’acide chlorhydrique ou d’acide sulfurique.

Dans ce mode de réalisation, une solution aqueuse de l’agent de nitrosation, i.e. le nitrite de sodium est préalablement acidifié, notamment à un pH inférieur à 4, par ajout d’un acide. Le mélange ainsi obtenu est injecté, dans le réacteur.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitrosation comprend :

a) une alimentation d’un réacteur avec une solution du composé de Formule 1, notamment aqueuse, et avec du NaNCh en solution, notamment aqueuse dans un acide, notamment dans de l’acide chlorhydrique, pour obtenir un milieu réactionnel,

b) la formation du composé de Formule 2.

Lors de l’étape A de nitrosation, le réactif, à savoir le NaNCh, en solution, et la matière première, à savoir le composé de Formule 1, en solution, sont notamment introduits dans le réacteur à raison de 5 à 20 ml/minute, en particulier d’environ 10 ml/minute ou d’environ 15 ml/minute.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant une étape A de nitrosation, dans lequel un réacteur est alimenté par une solution aqueuse du composé de Formule 1, et par du NaNCL en solution aqueuse dans un acide, notamment dans de l’acide chlorhydrique.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitrosation est effectuée à une température inférieure à 10 °C, notamment comprise de -5 à 5 °C, notamment à une température d’environ 0°C.

Au-delà de 10 °C, la réaction peut présenter une cinétique élevée, pouvant entraîner un emballement de la réaction exothermique. De plus, dans ces conditions, des produits secondaires comme des produits poly-nitrosés peuvent être formés.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitrosation, est effectuée en présence d’un moyen de refroidissement permettant de contrôler la température.

Les réactions de nitrosation sont exothermiques. Equiper le réacteur avec un moyen de refroidissement permet de maîtriser cette exothermie. Le réacteur peut, à titre d’exemple, être équipé d’une double enveloppe permettant la circulation d’un liquide de refroidissement.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape A de nitration, ou de nitrosation conduit à la formation du composé de Formule 2, notamment du p-nitrophénol ou du p-nitrosophénol, en particulier du p-nitrosophénol, avec une régiosélectivité supérieure à 60%, en particulier supérieure à 80%, en particulier dans lequel le ratio isomère ortho/composé de Formule 2 est inférieur à 2/8, et est notamment d’environ 1/9.

Par « régiosélectivité supérieure à 60% » on entend également une régiosélectivité supérieure à 70%, supérieure à 80%, et supérieure à 90%. Ladite régiosélectivité peut par exemple être déterminé par RMN, ou par HPLC.

A l’issu de l’étape A de nitration, ou de nitrosation, le produit brut réactionnel peut être directement porté dans le réacteur de l’étape suivante, i.e. l’étape d’hydrogénation. Il est cependant plus avantageux de purifier ledit produit brut réactionnel, par exemple par lavage aqueux ou par cristallisation. Dans le cas où le composé de Formule 2 est le O-acétyl-4nitrophénol, ou le O-acétyl-4-nitrosophénol, une purification en milieu aqueux permet d’hydrolyser le groupement acétate pour conduire au 4-nitrophénol, ou 4-nitrosophénol respectivement.

Les inventeurs ont trouvé que le procédé en continu selon la présente invention conduit à une excellente régiosélectivité en faveur du composé para, notamment supérieure à 80%, par rapport à un procédé en condition batch.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel ledit procédé comprend en outre, après l’étape A de nitration ou de nitrosation, une étape B d’hydrogénation du composé de Formule 2, pour obtenir :

• soit le 4-aminophénol, dans le cas où R est un groupement benzyle ou un atome d’hydrogène, • soit O-acétyl-4-aminophénol, dans le cas où R est un groupement acétate,

X NHj NH2 • R et X étant tel que défini ci-dessus, ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu ou en batch, de préférence en continu, en présence d’hydrogène, d’un solvant et d’un catalyseur.

L’étape d’hydrogénation permet de réduire le groupement nitro, ou le groupement nitroso en amine. Dans le cas ou R représente un groupement benzyle, cette réaction est accompagnée par une hydrogénolyse dudit groupement benzyle, pour obtenir le p-aminophénol. En revanche, dans le cas où R représente un groupement acétate, le O-acétyl-4-aminophénol est obtenu, puisque le groupement acétate est inerte, et n’est pas supprimé dans les conditions d’hydrogénation.

L’étape B d’hydrogénation s’effectue en présence d’un catalyseur pouvant catalyser une réduction d’un composé nitro ou nitroso en amine. Le catalyseur est de préférence un catalyseur hétérogène ce qui permet de conserver ledit catalyseur au sein du réacteur. Le réacteur peut, dans ce but, être équipé d’un système de filtration, par exemple un fritté, à la sortie, pour éviter que le catalyseur soit évacué avec les flux du brut réactionnel sortant du réacteur. Le fritté a notamment une porosité comprise de 2 à 50 pm.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée à partir d’un composé de Formule 2 dans lequel X est un groupement nitro, le composé de Formule 2 étant un composé de Formule 2a :

A JL φ φ ou φ

NO_a HHU HH2a

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée à partir d’un composé de Formule 2 dans lequel X est un groupement nitroso, le composé de Formule 2 étant un composé de Formule 2b :

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 2 est le p-nitrophénol, R étant un atome d’hydrogène, et X étant un groupement nitro.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 2 est le p-nitrosophénol, R étant un atome d’hydrogène, et X étant un groupement nitroso.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 2 est en mélange avec l’isomère ortho, en particulier dans lequel le ratio isomère ortho/composé de Formule 2 est inférieur à 2/8, et est notamment d’environ 1/9.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée en présence d’un catalyseur choisi parmi Pd/C, Pt/C etFe/HCl,

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée en présence de Siliacat Pd(0) comme catalyseur.

Ainsi, on utilise de préférence un catalyseur type Siliacat®, notamment le Siliacat Pd(O). Le Siliacat Pd(O) est un catalyseur constitué de Pd piégé dans un système sol-gel. Plus précisément de nanoparticules de Pd hautement dispersées (uniformément dans la plage de 4,0 à 6,0 nm), encapsulées dans une matrice d'organosilice. La structure du catalyseur est représentée cidessous.

Ce catalyseur est commercialisé par plusieurs sociétés, dont la société Dichrom GmbH en Allemagne et la société Silicycle au Canada.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée en présence d’un solvant choisi parmi l’éthanol ou le méthanol, notamment l’éthanol.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée à une température comprise de 50 à 130 °C, notamment comprise de 80 °C à 100°C.

En dessous de 50 °C, la cinétique de la réaction peut être trop faible pour être compatible avec un procédé industriellement viable. Au-dessus de 100 °C, un risque de sur-réduction existe, notamment de réduction du cycle aromatique.

Par « de 50 à 130 °C » on entend également les gammes suivantes : de 60 à 130 °C, de 70 à 130 °C, de 80 à 130 °C, de 90 à 130 °C, de 110 à 130 °C, de 60 à 110 °C, de 80 à 100 °C, de 70 à 90 °C.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée à une pression d’hydrogène comprise de 10 à 50 bars, en particulier comprise de 15 à 30 bars, notamment d’environ 20 bars.

En dessous de 10 bars, la cinétique de la réaction peut être trop faible pour être compatible avec un procédé industriellement viable. Au-dessus de 50 bars, un risque de sur-réduction existe, notamment de réduction du cycle aromatique

Par « de 10 à 50 bars » on entend également les gammes suivantes : de 15 à 50 bars, de 25 à 50 bars, de 35 à 50 bars, de 10 à 40 bars, de 10 à 30 bars de 15 à 30 bars.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 2 de départ est introduit dans le réacteur à une concentration comprise de 0,5 à 1,5 M, notamment d’environ 1 M, et à raison de 5 à 20 ml/minute, en particulier de 10 ou de 15 ml/minute.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée dans au moins deux réacteurs en série, de préférence au moins trois réacteurs en série et de manière particulièrement préférée trois ou cinq réacteurs en série.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel au moins deux des réacteurs consécutifs sont de taille différente.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel au moins deux des réacteurs consécutifs sont de taille différente, et sont de taille croissante.

Selon ce mode de réalisation particulier, au moins un des réacteurs est de taille supérieure à la taille du réacteur précédent, l’au moins un des réacteurs étant le réacteur suivant.

Dans cette configuration, le débit des fluides est constant et identique entre chaque réacteur. La sortie du fluide du réacteur est située en haut du réacteur, comme schématisé dans la Figure

4, et tant que le réacteur précédent n’est pas rempli jusqu’à la hauteur de la sortie, le liquide ne sort pas du réacteur. Ensuite le débit sortant est égal au débit entrant.

Cette configuration de réacteurs de taille croissante permet une bonne maîtrise des phénomènes d’exothermie, et conduit à une très bonne productivité du procédé.

De manière préférée, le rapport de taille entre le réacteur précédent et le réacteur suivant étant compris de 1,1 à 3, notamment de 1,5 à 3.

De manière particulièrement préféré, la présente invention concerne un procédé dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectué dans 3 réacteurs consécutifs, de taille croissante, notamment avec un rapport de taille d’environ 1:1,5:3.

On peut par exemple opérer avec une cascade de réacteurs de volumes croissants dans les proportions suivantes : 1, 1,5, 4.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel au moins deux des réacteurs consécutifs sont de taille différente, et sont de taille décroissante.

Selon ce mode de réalisation particulier, au moins un des réacteurs est de taille inférieure à la taille du réacteur précédente. Dans le réacteur suivant, de taille inférieure à celle du réacteur suivant, la concentration en matière première, à savoir le composé de Formule 2, est plus faible que dans le réacteur précédent, une partie dudit composé de Formule 2 étant déjà convertie.

Un réacteur suivant de taille inférieure permet d’augmenter la charge du catalyseur, à moindre coût, afin de pallier à cette plus faible concentration de matière première. De plus, le réacteur ayant une taille inférieure peut plus facilement être agité qu’un réacteur de taille supérieure. Ceci facilite la dispersion du catalyseur dans le milieu réactionnel, ce qui est important lorsque la charge dudit catalyseur est plus élevée.

De manière préférée, si le premier réacteur a un volume RI, le second réacteur a un volume R2 compris entre RI et 0,5 RI et le troisième réacteur a un volume R3 compris entre 0,8 RI et 0,4 RI.

On peut par exemple opérer avec une cascade de réacteurs de volumes décroissants dans les proportions suivantes : 1:0,75:0,5.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée :

• à partir de p-nitrophénol, en présence du catalyseur SiliaCat Pd(0), ou Pt/C • en présence de SiliaCat Pd(0) ou Pt/C comme catalyseur, • avec de l’éthanol comme solvant, • dans trois réacteurs en série, pour obtenir du p-aminophénol.

Avantageusement, les 3 réacteurs en série sont de tailles croissantes, tel que défini ci-dessus. Ce mode de réalisation permet d’obtenir le composé amine avec un bon rendement, notamment avec un rendement supérieur à 80%, notamment supérieur à 95%

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée :

• à partir de p-nitrosophénol, en présence du catalyseur SiliaCat Pd(0), ou Pt/C • en présence de SiliaCat Pd(0) ou Pt/C comme catalyseur, • avec de l’éthanol comme solvant, • dans trois réacteurs en série, pour obtenir du p-aminophénol.

Avantageusement, les 3 réacteurs en série sont de tailles croissantes, tel que défini ci-dessus. Ce mode de réalisation permet d’obtenir le composé amine avec un bon rendement, notamment avec un rendement supérieur à 80%, notamment supérieur à 95%, en particulier supérieur à 98%

Il a été observé, que lors de l’étape B d’hydrogénation, dans le cas de futilisation d’un composé de Formule 2 dans laquelle R représente un groupement acétate, ledit groupement acétate migre vers la fonction amine formée. Ainsi, l’hydrogénation de l’O-acétyl-4-nitrophénol, ou l’Oacétyl-4-nitrosophénol conduit directement au paracétamol.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel ledit procédé comprend en outre, après l’étape B d’hydrogénation, une étape C d’acylation du p-aminophénol pour obtenir du paracétamol :

OH OH φ — δ κ Ύ^⁴ ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu ou en batch, de préférence en continu.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape C d’acylation est effectuée avec l’anhydride acétique comme agent d’acylation.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, lequel l’étape C d’acylation est effectuée avec l’acide acétique comme agent d’acylation, ladite étape d’acylation C étant effectuée sous microondes, en batch, ou en continu.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape C d’acylation est effectuée avec un rapport initial d’anhydride acétique/p-aminophénol compris de 1,0 à 1,6, de préférence de 1,1 à 1,4.

L’utilisation d’une quantité trop importante d’anhydride acétique entraîne des difficultés de purification, par rapport à la suppression de l’anhydride acétique en excès.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape C d’acylation est effectuée à une température comprise de 60 à 100°C, de préférence à environ 80 °C.

Par « de 60 à 100°C », on entend également les gammes suivantes : de 60 à 90°C, de 60 à 80 °C, de 60 à 70 °C, de 70 à 100 °C, de 80 à 100 °C, de 90 à 100 °C, et de 70 à 80 °C.

L’étape C d’acylation est de préférence mise en œuvre à la même température que l’étape B d’hydrogénation. A titre d’exemple, si la réaction d’hydrogénation est mise en œuvre à 80 °C, le fluide sortant du réacteur d’hydrogénation peut être directement injecté, chaud, dans le réacteur d’acylation. Ainsi, la réaction d’acylation peut être terminée en quelques minutes, notamment en moins de 10 minutes, ou 5 minutes. Il n’est dans ces conditions pas nécessaire de chauffer davantage le milieu, la température du fluide étant suffisamment élevée.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant :

• une étape A de nitration ou de nitrosation d’un composé de Formule 1, pour obtenir un composé de Formule 2, ladite étape A de nitration étant effectuée, soit en continu, soit en continu et sous microondes, soit en continu et sous ultrasons, soit en continu et sous microondes et sous ultrasons, soit en continu et éventuellement sous microondes et/ou sous ultrasons, l’agent de nitration étant le nitrite de sodium, en présence d’un agent oxydant, notamment en présence d’HNCh ladite étape A de nitrosation étant effectuée en continue, l’agent de nitrosation étant le nitrite de sodium, R et X étant tel que définie ci-dessus, • une étape B d’hydrogénation du composé de Formule 2, pour obtenir :

soit le 4-aminophénol, dans le cas où R est un groupement benzyle ou un atome d’hydrogène, soit paracétamol, dans le cas où R est un groupement acétate, ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu ou en batch, , de préférence en continu, et • une étape C d’acylation du 4-aminophénol, pour obtenir du paracétamol, ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu ou en batch, de préférence en continu.

Les trois étapes A, B et C sont de préférence tous effectuées en continu.

Il est entendu que l’étape C est à mettre en œuvre seulement si le paracétamol n’est pas déjà obtenu à l’issu de l’étape B d’hydrogénation.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant:

• une étape A de nitration du phénol, pour obtenir du p-nitrophénol, ladite étape A de nitration étant effectuée en continu et sous microondes, • une étape B d’hydrogénation du composé du p-nitrophénol, pour obtenir du paminophénol :

ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu dans trois réacteurs en série, et • une étape C d’acylation du 4-aminophénol, pour obtenir du paracétamol, ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu.

Ce mode de réalisation préféré correspond au schéma suivant :

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant:

• une étape A de nitrosation du phénol, pour obtenir du p-nitrosophénol, ladite étape A de nitrosation étant effectuée en continu, à une température inférieure à 10 °C, • une étape B d’hydrogénation du composé du p-nitrosophénol, pour obtenir du p-aminophénol :

ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu dans trois réacteurs en série, et • une étape C d’acylation du 4-aminophénol, pour obtenir du paracétamol, ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu.

Ce mode de réalisation préféré correspond au schéma suivant :

O

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant, entre au moins une étape A, B, ou C, une étape de purification, notamment par lavage aqueux.

Les intermédiaires de synthèse, obtenus à l’issu des étapes A de nitration/nitrosation et/ou B d’hydrogénation, ainsi que le produit final, obtenu à l’issu de l’étape C d’acylation peuvent être purifiés, afin d’améliorer le profil d’impuretés du procédé. Il peut s’agir par exemple d’un simple lavage aqueux, pour supprimer les résidus d’acides et des sels à l’issu de l’étape A ou C, ou d’une filtration ou d’un lit de charbon ou de zeolithe pour supprimer les résidus de catalyseur à l’issu de l’étape B. De façon alternative, des purifications plus purifiantes peuvent être mises en oeuvre comme par exemple des cristallisations ou des distillations ou extraction liquide/liquide en continu.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant en outre une étape D de purification du paracétamol, notamment par distillation continue, extraction liquide-liquide continue et ou par cristallisation, en particulier par cristallisation en continu.

Le produit final du procédé de la présente invention, le paracétamol, peut-être purifié par des techniques connues de l’homme de l’art, afin de permettre une pureté compatible avec une usage thérapeutique. La purification vise notamment à supprimer des résidus de l’isomère ortho pouvant être présents dans le produit brut.

Finalement, l'invention a pour objet un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives :

1) synthèse du p-nitrophénol à partir du phénol

OH + HNO3

OH

2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol

+ hydrogène

3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol

OH + agent d’acylation

Caractérisé en ce que les étapes 1, 2 et 3 sont réalisées en continu et en ce que l’étape 1) est réalisé sous micro-ondes.

En effet, les inventeurs ont été capables d’obtenir une régiosélectivité de nitration du phénol 10 en position para supérieure à 60%.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives :

1) synthèse du p-nitrosophénol à partir du phénol

2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol

3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol

OH + agent d’acylation ^OH

Brève description des dessins

La Figure 1 représente différentes voies chimiques pour la production du Paracétamol.

La Figure 2 illustre l’évolution de la température du mélange avec le temps du mélange réactionnel lorsqu’il transite dans le circuit formé par plusieurs réacteurs à micro-ondes en série, dont chaque couple de réacteur à micro-ondes est interconnecté par un circuit de refroidissement.

La Figure 3 schématisé une installation pour effectuer la première étape où le mélange phénol/ HNO3 est introduit dans une installation avec plusieurs réacteurs à micro-ondes en série, où chaque couple de réacteur à micro-ondes est interconnecté par un circuit de refroidissement.

La Figure 4 schématise une installation pour effectuer la seconde étape d’hydrogénation où plusieurs réacteurs d’hydrogénation sont montés en série.

La Figure 5 présente un organigramme du procédé de synthèse en continu du paracétamol, comprenant une étape de nitration.

La Figure 6 présente un organigramme du procédé de synthèse en continu du paracétamol, comprenant une étape de nitrosation.

La Figure 7 représente la conversion d’une réaction d’hydrogénation dans un système de 3 réacteurs en série, selon l’exemple 5.2.

La réaction de nitration est réalisée par le mélange de phénol et d’acide nitrique.

Cette réaction est réalisée en présence d’un acide fort tel que l’acide sulfurique, l'acide fluorhydrique, l'acide perchlorique ou encore le trifluorure de bore. De préférence, cette réaction est réalisée en présence d’acide sulfurique.

Maintenant, outre l’étape de microonde, les inventeurs ont mis en évidence que le rapport entre la concentration d’acide nitrique et de phénol avait également une forte influence sur la régiosélectivité et l’obtention du p-nitrophénol plutôt que du o-nitrophénol. Ainsi, l’utilisation d’acide nitrique en excès favorise la formation d’o-nitrophénol. Dans de telles conditions, les inventeurs ont été capables d’obtenir jusqu’à 82% de p-nitrophénol (pour 18% d’o-nitrophénol).

Avantageusement le rapport entre rapport HNO3 /Phénol au sein du mélange de départ est compris entre 1,1 et 1,6, de préférence entre 1,2 et 1,5.

La concentration du mélange de départ en phénol est comprise entre 0,2 et 0,6M, de préférence entre 0,25 et 0,5 M.

La concentration du mélange de départ en HNO3 est comprise entre 0,25 et 0,8M, de préférence entre 0,3 et 0,7M.

La proportion en eau du mélange de départ est comprise entre 40 et 95% (en volume par rapport au volume du mélange en ce point), de préférence entre 50 et 90%.

Pour ce qui est de l’étape 1, le temps de séjour du mélange au sein du réacteur à micro-ondes est tel que le mélangé est porté à une température comprise entre 70 et 110°C, de préférence entre 80 et 100°C. Le passage à une température supérieure affecte la régiosélectivité et tend à augmenter la proportion en o-nitrophénol.

Les inventeurs ont pu montrer qu’il est possible d’augmenter encore la régiosélectivité en augmentant le temps de séjour du mélange dans le réacteur à micro-ondes, mais sans augmenter la température.

Pour se faire, les inventeurs ont mis en série des réacteurs à micro-ondes entre lesquels sont intercalés des circuits de refroidissement.

Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 1) est réalisée dans au moins deux réacteurs à micro-ondes consécutifs, de préférence au moins trois réacteurs à micro-ondes consécutifs et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs à micro-ondes consécutifs, avec un circuit de refroidissement entre chaque réacteur à micro-ondes de sorte à ramener le mélange à une température comprise entre 20 et 40°C, de préférence entre 20 et 30°C.

Typiquement, le temps de séjour au sein de l’ensemble des réacteurs à microondes est compris entre 2 et 20 minutes, de préférence entre 2 etl5 minutes.

De préférence, chacun des réacteurs à micro-ondes (éventuellement en dehors du premier) comprend une alimentation en acide nitrique.

De la sorte, il est possible de maintenir le rapport HNO3 /Phénol au sein du mélange compris entre 1,1 et 1,6, de préférence entre 1,2 et 1,5, tout au long de la réaction de nitration (au sein des différents réacteurs à microondes).

La figure 2 illustre l’évolution de la température (°C) avec le temps (minutes) du mélange réactionnel lorsqu’il transite dans le circuit formé par les réacteurs à micro-ondes (MO) interconnectés via un circuit de refroidissement.

La figure 3 schématise une installation pour effectuer la première étape où le mélange phénol/ HNO3 est introduit dans un premier réacteur à micro-ondes (MO) dans lequel il transite avant de passer dans un premier circuit de refroidissement avant de circuler dans un deuxième, troisième puis quatrième réacteur à micro-ondes pour former très majoritairement du pnitrophénol avec, à chaque fois, un passage via un circuit de refroidissement entre chaque réacteur à micro-ondes.

Pour optimiser le bilan de la réaction, il convient de réaliser un refroidissement le plus rapide possible, typiquement entre 0,5 et 3 minutes, de préférence entre 1 et 2 minutes.

Au sortir de l’étape 1), il est possible de séparer simplement les 2 isomères o-nitrophénol et pnitrophénol.

Une telle purification peut être effectuée par une étape intermédiaire (entre les étapes 1 et 2) d’entrainement à la vapeur du o-nitrophénol (cf. brevet US 3,933,929), de filtration et lavage par une solution aqueuse d’acide sulfurique à 70% puis par de l’eau (cf. brevet EP 0626366), de solubilisation (utilisant la différence de solubilité dans divers solvants des deux isomères, N-pentane pour retirer l’O-Nitrophénol), d’ultrafiltration (Yudiarto et al., Séparation and Purification Technology, vol. 19, p: 103-112, 2000), d’HPLC (type SMB (Simulated Moving Bed) ou VARICOL)

Selon un mode de réalisation préférée, le p-nitrophénol est purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2).

Maintenant, il est également possible de débuter l’étape 2) sans purification et de séparer le paminophénol de l’o-aminophénol au terme de l’étape 2).

Concernant la seconde étape de réduction du p-nitrophénol en p-aminophénol, elle peut s’effectuer au choix par :

A) adjonction de dihydrogène sous pression en présence de catalyseur type Pd/C, Pt/C, Fe/HCl ou équivalent.

B) adjonction d’un donneur d’hydrogène (ex. NaBH4) en présence d’un catalyseur solide (nanoparticules d’or, etc.).

Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 2) est réalisée par adjonction de dihydrogène sous pression en présence de catalyseur de Pd/C, Pt/C, Fe/HCl ou équivalent.

Avantageusement, le mélange correspond au choix à du p-nitrophénol en milieu aqueux en présence d’un acide (de préférence de l’acide sulfurique car il donne de meilleurs rendements que l’acide chlorhydrique notamment) ou à du p-nitrophénol en solution dans de l’alcool, de préférence de l’éthanol ou du méthanol.

Avantageusement, l’hydrogénation du p-nitrophénol est réalisée en solution de l’alcool, de préférence dans de l’éthanol.

La concentration du mélange en alcool est comprise avantageusement entre 70% et 95% (en volume par rapport au volume du mélange en amont du réacteur d’hydrogénation), de préférence entre 80% et 90%.

De préférence, le catalyseur utilisé est le Pt/C. C’est en effet celui-ci qui donne les meilleurs rendements. La charge de catalyseur au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise est supérieure ou égale à 1% (en poids par rapport au poids du mélange au sein du réacteur), de préférence supérieure ou égale à 2% et, de manière particulièrement préférée, elle est égale à 5%.

La pression au sein du réacteur d’hydrogénation est avantageusement supérieure à 20 bars.

De préférence, la pression au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise entre 20 et 100 bars, de préférence entre 20 et 50 bars.

La température du mélange au sein du réacteur d’hydrogénation est avantageusement supérieure à 80°C.

De préférence, la température du mélange au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise entre 80 et 180°C, de préférence entre 100 et 150°C.

Pour augmenter le rendement de conversion, les inventeurs ont mis plusieurs réacteurs d’hydrogénation en série.

Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 2) est réalisée dans au moins deux réacteurs d’hydrogénation consécutifs, de préférence au moins trois réacteurs d’hydrogénation consécutifs et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs d’hydrogénation consécutifs.

De préférence, une analyse en ligne du mélange est effectuée entre chaque réacteur d’hydrogénation afin de contrôler la cinétique de la réaction et, par conséquent, de contrôler l’éventuelle désactivation du catalyseur afin de le changer quand cela s’avère nécessaire.

La figure 4 schématise une installation pour effectuer la seconde étape où le mélange comprenant du p-nitrophénol en solution dans de l’éthanol est introduit dans un premier réacteur d’hydrogénation comprenant du catalyseur solide (Pt/C) et dans lequel est injecté du dihydrogène sous pression avant de passer dans un deuxième, troisième puis quatrième réacteur d’hydrogénation pour former très majoritairement du p-aminophénol.

Finalement, les inventeurs ont été à même d’obtenir un rendement de conversion du pnitrophénol en p-aminophénol de l’ordre de 97%.

A noter que cette seconde étape présente en outre un grand nombre d’avantages par rapport aux procédés classiques. En effet, elle garantit une forte productivité avec une petite taille du fait de son fonctionnement en continu, elle offre une grande sécurité du fait du faible volume nécessaire pour les réacteurs, elle permet l’utilisation des catalyseurs au maximum de leur durée de vie.

Au terme de l’étape 2), et de préférence dans le cas où le p—nitrophénol n’aurait pas été purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2).

Selon un autre mode de réalisation préférée, le p-aminophénol est purifié au terme de l’étape 2). Une telle séparation peut être réalisée simplement par l’homme du métier au regard de ses connaissances générales, par exemple en utilisant les différences de solubilité entre ces 2 isomères.

Concernant la troisième étape d’acylation du p-aminophénol en paracétamol, elle est effectuée par l’adjonction au mélange, et au sortir du (dernier) réacteur d’hydrogénation, d’un agent d’acylation.

Par agent d’acylation, on envisage aussi bien de l’acide acétique que de l’anhydride acétique.

Avantageusement, le rapport agent d’acylation/p-aminophénol au sein du mélange, et après l’adjonction de l’agent d’acylation, est compris entre 1 et 10, de préférence entre 1 et 4.

Dans le cas où l’agent d’acylation est de l’anhydride acétique, le mélange comprend de l’alcool à titre de solvant, de préférence de l’éthanol ou du méthanol.

La réaction d’acylation est alors effectuée par chauffage, de préférence le chauffage du mélange à une température comprise entre 20 et 90 °C et pendant un temps compris entre 0,5 et 10 minutes, et de manière particulièrement préférée par le chauffage du mélange à une température comprise entre 20 et 60°C et pendant un temps compris entre 1 et 4 minutes.

Dans le cas où l’agent d’acylation est de l’acide acétique, il est possible d’effectuer cette acylation comme avec l’anhydride acétique, mais sans présence d’alcool et avec de l’acide acétique. Les températures utilisées et le temps de réaction doivent alors être augmentés

Typiquement, la réaction d’acylation effectuée par chauffage une température comprise entre 50 et 130 °C et pendant un temps compris entre 1 et 40 minutes, et de manière particulièrement préférée par un chauffage à une température comprise entre 60 et 100°C et pendant un temps compris entre 10 et 20 minutes.

Maintenant, les inventeurs ont également mis en évidence que cette réaction d’acylation peut être réalisée très rapidement avec de l’acide acétique dans un réacteur à micro-ondes. A noter en outre que, dans ce cas, l’acide acétique peut être utilisée comme solvant ce qui simplifie considérablement le procédé puisque le solvant peut être réutilisé par simple distillation du mélange au sortir du réacteur à micro-ondes. Pour l’anhydride acétique, outre le coût plus important, son utilisation requiert ensuite l’élimination du solvant utilisé (éthanol ou méthanol)

Selon un mode de réalisation préféré, l’étape 3 utilise l’acide acétique et est effectuée sous microondes.

De préférence, cette étape 3 n’utilise aucun solvant additionnel (en plus de l’acide acétique).

Typiquement, le rapport p-aminophénol/acide acétique est compris entre 1/5 et 1/10, de préférence entre 1/6 et 1/9.

Pour se faire, le temps de séjour du mélange au sein du réacteur à micro-ondes est tel que le mélange est porté à une température comprise entre 80 et 120°C, de préférence entre 90 et 110°C.

Typiquement, le temps de séjour au sein de l’ensemble des réacteurs à microondes est compris entre 1 et 60 minutes, de préférence entre 10 et 30 minutes.

Au terme de la réaction d’acylation, le paracétamol est purifié en continu.

Typiquement, cette étape de purification peut être effectuée par une simple distillation visant à éliminer le solvant.

Avantageusement, cette étape de purification peut comprendre une étape de lavage, à l’eau purifiée, notamment sous gaz inerte, argon ou équivalent.

Le procédé selon l’invention, dont un organigramme est présenté en figure 5, permet de synthétiser du paracétamol avec un excellent rendement (supérieur à 70%).

Les exemples qui suivent sont fournis à titre d’illustration et ne sauraient limiter la portée de la présente invention.

Exemples

1) Nitration du phénol :

Dans un réacteur à microondes d’un volume de 6 ml, on introduit 50mg de phénol avec 0,7ml d’acide nitrique 6% en poids avec 1,07ml d’HzO.

On règle alors le réacteur de sorte à obtenir une température de 160°C pendant une minute et 30 secondes avant d’effectuer un refroidissement à 55°C, avant d’initier une nouvelle étape de de chauffage à 120°C pendant une minute et 30 secondes suivie d’un nouveau refroidissement à 55°C.

Les résultats d’analyses HPLC ont montré qu’on obtient une conversion du phénol en nitrophénol avec un rendement de 99,35% en global, mais surtout avec une proportion de près de 60% de p-nitrophénol (et environ 40% d’o-nitrophénol).

Les essais réalisés par la suite ont montré que plus l’étape de refroidissement est rapide, plus la régiosélectivité, et donc la proportion de p-nitrophénol, augmente.

Pour la réaction de nitration en continu, les expériences sont réalisées dans un micro-ondes en continu (SAIREM) avec un générateur d’ondes de 2,45GHz et une puissance 450W avec transition coaxiale /guide d’onde équipé d’un refroidisseur.

2) Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol

Dans un réacteur d’hydrogénation en continu (volume total 400ml), séparé en différentes zones équipées chacune d’agitateurs, on introduit le solvant pur avec le catalyseur Pt/C. La température dans le réacteur est contrôlée et maintenue à la température désirée par plusieurs bains thermostatés qui chauffent ou refroidissent les différentes zones du réacteur continu. La pression d’hydrogène est maintenue constante à la pression désirée dans chaque zone.

On introduit ensuite le p-nitrophénol en continu dans le solvant à un certain débit et concentration.

On prélève les échantillons en sortie pour mesurer la conversion et la sélectivité.

Pour un débit de 800ml/h composé d’une solution de p-nitrophénol 0,5M dans de l’éthanol, soit 13,3ml/mn, la charge de catalyseur Pt/C était de 2% (poids/poids du mélange au sein du réacteur) à une température constante de 80°C dans chaque zone.

Les résultats ont montré une conversion de 99% avec une sélectivité de 98% pour un temps de séjour de 3Omn au sein du réacteur.

Une optimisation est en cours concernant les paramètres réactionnels (volume réactionnel dans chaque zone, charge du catalyseur dans chaque zone, température et Pression H2 dans chaque zone et débit global).

D’ores et déjà, les résultats ont montré que le catalyseur Pt/C permettait d’obtenir les meilleurs résultats (à environ 1% w/w). Maintenant, pour un réacteur d’hydrogénation capable de supporter une pression hydrogène de 100 bar et une température de 150°C, il est possible d’augmenter la charge du catalyseur jusqu’à 5% (w/w) ce qui induit une forte augmentation de la productivité par la réduction du temps de séjour qui peut être réduite entre 15 à 30mn, tout en conservant une bonne activité du catalyseur.

3) Acylation du p-aminophénol en paracétamol :

3.1) essais conversion température

Les essais sont effectués dans le réacteur type VAPOURTEC R2+ et R3 de volume 10ml, lequel est alimenté par des pompes péristaltiques. Les échantillons sont ensuite récupérés en sortie du VAPOURTEC pour être analysés par HPLC.

Dans un premier essai, la solution de p-aminophénol (0, 3M dans du méthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn et à température ambiante. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0, 3M dans du méthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn à température ambiante. Le débit total est de lOml/mn avec un temps de passage de Imn dans le VAPOURTEC.

Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,7% pour le paracétamol.

Dans un deuxième essai, la solution de p-aminophénol (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn et à une température de 60°C. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn à 60°C. Le débit total est de lOml/mn avec un temps de passage de Imn dans le VAPOURTEC.

Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,9% pour le paracétamol.

Dans un troisième essai, la solution de p-aminophénol (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 3,3ml/mn et température ambiante. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 3,3ml/mn à température ambiante. Le débit total est de 6,6 ml/mn avec un temps de passage de 1,5 mn dans le VAPOURTEC.

Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,9% pour le paracétamol.

3.2) Essai conversion micro-ondes

Le micro-onde utilisé était le MONOWAVE 300 (ANTON PAAR) et dont la puissance du magnétron est de 850 watt. Pour celui-ci, la puissance est adaptée à la température souhaitée.

Les divers réactifs sont introduits dans un réacteur de 10 mL avec agitation que Ton place dans l’enceinte du micro-onde. Une fois le cycle terminé, le réacteur est refroidi avant de prélever un échantillon et d’effectuer une analyse HPLC.

Dans un premier essai, du p-aminophénol est introduit dans une solution d’anhydride acétique dans de l’eau (30/70) à une concentration de 7,77 M. Le réacteur est alors introduit dans le micro-ondes pendant 10 secondes et à une température de 40°C.

Les résultats ont montré que l’on obtient une conversion de 99,9% du p-aminophénol avec une sélectivité de 97% pour le paracétamol.

Dans un deuxième essai, du p-aminophénol est introduit dans une solution d’acide acétique à une concentration de 5M. Le réacteur est alors introduit dans le micro-ondes pendant 20 minutes et à une température de 100°C.

Les résultats ont montré que l’on obtient une conversion de 95 % du p-aminophénol avec une sélectivité de 93,5 % pour le paracétamol.

4) nitration de phénol par de l’acide nitrique, en continu

4,1) Réacteur continu tubulaire non refroidi : cavité AVOCAT SAIREM

Les réactions ont été effectuées dans un réacteur tubulaire en borosilicate de 500 mL inséré dans une cavité de type AVOCAT (société SAIREM) et couplé à un générateur de microondes GMS 450 pouvant délivrer une puissance maximale de 450 W grâce à une transmission par fenêtre de quartz. Le volume total irradié est de 160 mL.

350 ml d’une solution à 0.4 M en phénol, et 0.375 M en acide nitrique (1,25 éq.) ont été injecté dans la cavité à raison de 16 ml/mn. Ainsi, le temps de passage en zone irradiée était de 10 minutes.

La réaction est effectuée par irradiation aux microondes avec une puissance de 250 W, avec un générateur de microondes fonctionnant à 2,45 GHz.

Ainsi, le para-nitrophénol a été obtenu avec une productivité de 25 g/h, et un rapport o/p de 20/80.

4,2) Réacteur continu tubulaire refroidi : cavité DOWNSTREAM SAIREM

Ce dispositif consiste en un réacteur tubulaire en borosilicate (60 mL, diamètre interne 12 mm) inséré dans un deuxième tube de borosilicate (double enveloppe, diamètre interne 23 mm) munit de voie d'entrée et de sortie de caloporteur. L'ensemble est inséré dans une cavité de type DOWNSTREAM (société SAIREM) et couplé à un générateur de microondes GMS 1000 pouvant délivrer une puissance maximale de 1000 W grâce à une transmission par fenêtre de quartz. Le volume total irradié est de 10 mL environs. Ce dispositif a également été muni d'une sonde de température (fibre optique) plongée dans le réacteur. Pour refroidir le réacteur interne, une huile spécifique, de permittivité diélectrique nulle (donc transparente aux microondes), a été utilisée. Le caloporteur peut être maintenu entre -10 °C et 0 °C grâce à un cryostat.

Une solution aqueuse à 0.4 M en phénol, et 0.375 M en acide nitrique (1,25 éq.) a été injecté dans la cavité à raison de 10 ml/mn. Ainsi, le temps de passage en zone irradiée était de 6 minutes.

L’essai a démontré que le chauffage sous microondes avec refroidissement permet un contrôle parfait et une température stable tout au long du processus.

5) hydrogénation du p-nitrophénol avec Siliacat Pd(0) comme catalyseur

5.1) essai en batch

La réaction en mode batch a été effectuée sur un unique réacteur fermé. Le réacteur est préchargé par une solution de 6.95 g de/?-nitrophénol dans 100 mL d'EtOH et 0,208 mg de SiliaCat P(0) (réactifs achetés chez Aldrich et catalyseur chez SiliCycle). Le réacteur a alors été purgé par du diazote (3 purges, 5-7 bar) puis pressurisé à l'hydrogène (H₂ Alphagaz, Air Liquide) sous 15bar. L'agitation est fixée à 1000 tpm ou rpm (tours par minute rotation per minute) .

Quand le réacteur est chauffé à T=80°C, on obtient une conversion de 86% en 80mn et quand la réaction est faite à 100°C, une conversion de 88% a été obtenue en 60 minutes

5,2) essai en continu

Les mêmes conditions que celles utilisées dans l’exemple 2 ont été utilisés, en utilisant le catalyseur Siliacat Pd(0) (SiliCycle, Quebec Canada, Réf RD-R815-SiliaCat® PdO), à raison de 0.5 mol%.

Une conversion totale a été atteinte en 90 minutes.

5.3) Essai sur 3 réacteurs en série et en continu - réacteurs de taille croissante

La réaction d’hydrogénation a été effectuée en utilisant 3 réacteurs en série. Les résultats suivants ont été obtenus.

Paramètres	Condition opératoires RI	Conditions opératoires R2	Conditions opératoires R3 (Modélisation)
Volume	0,1	L	0,15	L	0,4	L
Débit	12	ml/mn	12	ml/mn	12	ml/mn
Pression	20	bar	12	Bar	5	Bar
Température	100	°C	110	°C	130	°C
Mcata Siliacat Pd	0,70%		1,70%		2%
Con p-Nitrophenol entrée	1	mol/l	0,64	mol/l	0,163	mol/l
Conc p-Nitro Sortie	0,64	mol/l	0,16	mol/l	0,011	mol/l
Conversion	0,36		0,73		0,93
Conversion globale (%)	35,95		83,62		98,85

Dans le tableau ci-dessus, la quantité de catalyseur « Mcata » est exprimée en mol%.

Une productivité de 3,7kg/L/jour de p- aminophénol a été obtenue avec 3 réacteurs en série.

La figure 7 montre les conversions pour chaque réacteur.

5) Hydrogénation du p-nitrophénol sur une cascade de deux ou trois réacteurs continus parfaitement agités

5.1 ) Mise au point en mode batch

La réaction en mode batch est effectuée sur un unique réacteur fermé. Le réacteur est préchargé par une solution de 6.95 g de p-nitrophénol dans 100 mL d'EtOH et 9.75 mg de Pt/C (Sigma Aldrich). Le réacteur est alors purgé du diazote (3 purges, 5-7 bar) puis pressurisé à l'hydrogène (EL Alphagaz, Air Liquide) sous 15 bar. L'agitation est fixée à 1000 rpm et le réacteur est chauffé à 80 °C par sa double enveloppe pendant lh20. A l'issue de la réaction, le réacteur est inerté par une purge du diazote et le milieu réactionnel est analysé par HPLC (phase inverse, colonne Cl8). L'analyse met en évidence une conversion de 92% de/2-nitrophénol en /?-aminophénol sans trace de co-produit de réaction.

5.2 ) Réaction cascade

Le même dispositif utilisé dans l’exemple 5.1, est réutilisé pour effectuer la réaction sur une cascade de deux réacteurs continus parfaitement agités. La voie de sortie du premier réacteur, toujours munie d'une bougie filtrante de 5 pm afin de conserver la charge catalytique de l'autoclave constante, est connectée en entrée d'un deuxième réacteur en tout point similaire au premier. Les deux réacteurs sont chargés par 20 mg de Pt/C 10% w/w (Sigma Aldrich). Une conversion de 50% est simulée dans le premier réacteur (2.72 g dep-aminophénol pour 3.48 g de p-nitrophénol) et une conversion de 75% est simulée dans le deuxième réacteur (4 g de paminophénol pour 1.8 g de p-nitrophénol). Dans les conditions précédemment décrites, mais avec une pression légèrement décroissante, (80 °C, 15 bar, 1000 rpm dans le premier réacteur ; 80 °C, 12 bar, 1000 rpm dans le deuxième réacteur), la cascade est alimentée par une solution de p-nitrophénol dans l'éthanol (0.3 M) à un débit de 3 mL/min (temps de passage, 30 minutes par réacteurs) pendant 5 heures. La vanne de soutirage du deuxième réacteur est réglée de sorte à avoir un débit de sortie à peu près égale au débit d'entrée. Aucun événement ne survient au cours des 5 heures de réaction. Des échantillons sont pris toutes les 4 minutes. Les analyses HPLC montrent que la conversion oscille entre 70 et 83% pendant 20 minutes avant de se stabiliser autour de 80% sans formation de co-produit.

Dans un autre cas de figure, un troisième réacteur est connecté à la cascade. De façon similaire, ce réacteur est chargé par 20 mg de Pt/C, et une conversion de départ de 90% est simulée (4.9 g de p-aminophénol pour 695 mg de p-nitrophénol). Dans les conditions décrites précédemment (80 °C, 1000 rpm, 15 bar ; 12 bar ; 10 bar), la cascade est alimentée pendant 4 heures à un débit de 4 mL/min (temps de passage 25 minutes). Aucun événement ne survient. En sortie de réacteur, des prélèvements sont effectués toutes les 4 minutes. Les analyses HPLC montrent que la conversion oscille entre 80 et 96% pendant 20 minutes avant de se stabiliser à 95% pendant 4 heures.

6) nitrosation du phénol puis hydrogénation — protocole batch

6,1) nitrosation

A une solution d'HCl 35% (40 ml) sous l'air, sous agitation à T=0°C, a été ajouté goutte à goutte une solution de NaNCE (42% dans l'eau, 2 éq.). La solution est devenue orange et a relarguée une petite quantité de gaz orange. Une solution de phénol dans de l'eau (80% dans l'eau, 1 g, 1 éq.) a été ajouté goutte à goutte à la solution (Concentration final en phénol = 0,3M). La solution est devenue progressivement noir et le mélange s’était densifié. Après 30 minutes, une analyse HPLC montre que le phénol a totalement été consommé. Le mélange a été dilué dans 500 mL d'H2O et a été extrait par de l'AcOEt (3*250 mL). Les phases organiques ont été rassemblées, séchées sur NaiSCh, filtrées et évaporées à sec pour obtenir un mélange de 2nitrosophénol, et de 4-nitrosophénol.

6,2) Hydrogénation du p-nitrosophénol pur et un mélange de para et ortho-nitrosophénol

Le mélange brut sec, obtenu dans l’exemple 6.1, a été solubilisé dans du MeOH, du Pt/(C) (% massique) a été mis en suspension, le mélange a ensuite été ensuite sous hydrogène (latm) sous agitation. Après 2 heures, le mélange n’a plus présenté de trace de 2-nitrosophénol et de 4nitrosophénol. La solution a été filtrée sur célite, et évaporée à sec pour obtenir un mélange de 2-aminophénol et de 4-aminophénol dans un ratio de o/p=10/90.

Deux autres essais d’hydrogénation du p-nitrosophénol pur ont été effectués sous pression (P=15bar) à T=80°C, en utilisant le catalyseur Pt/C et le catalyseur SiliaCat Pd(0). Il a été obtenu une conversion de l’ordre de 99,9% avec un excellent rendement 99,8% (contrôle par HPLC)

7) nitrosation du phénol - protocole en continu

Les mêmes ratios qu’utilisé dans l’exemple 6.1 ont été testés en continu. Toutefois après 5 mn de temps de séjour dans le réacteur continu, la solution aqueuse de phénol a été ajouté, et au bout d’un temps de séjour de 5 minutes le nitrosophénol a été obtenu en continu. L’extraction a été fait en batch pour effectuer l’hydrogénation en batch, selon les conditions de l’exemple 6.2, pour obtenir un mélange de 2-aminophénol et de 4-aminophénol dans un ratio de o/p=10/90.

Claims (15)

1 2

1 2b

1 2a ou dans lequel l’étape A est une étape de nitrosation, R étant tel que défini dans la revendication 1, et X étant un groupement nitroso, pour obtenir un composé nitroso dans lequel le composé de Formule 2 a la structure d’un composé de Formule 2b :

1 2 dans lesquelles R représente :

• un atome d’hydrogène, • un groupement protecteur choisi parmi un benzyle ou un acétate, et dans laquelle X représente un groupement nitro ou un groupement nitroso, ladite étape A de nitration étant effectuée en continu :

• soit sous microondes, • soit sous ultrasons, • soit sous microondes suivi d’ultrasons, • soit, éventuellement sous microondes et/ou sous ultrasons, l’agent de nitration étant le nitrite de sodium, en présence d’un agent oxydant, notamment en présence d‘HNOs, ladite étape A de nitrosation étant effectuée en continu :

• l’agent de nitrosation étant le nitrite de sodium.

1. Procédé de préparation du paracétamol, dans lequel le procédé comprend une étape A de nitration, ou de nitrosation, d’un composé de Formule 1 avec un agent de nitration, ou un agent de nitrosation approprié pour obtenir un composé de Formule 2 :

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l’étape A est une étape de nitration, R étant tel que défini dans la revendication 1, et X étant un groupement nitro, pour obtenir un composé nitré dans lequel le composé de Formule 2 a la structure d’un composé de Formule 2a :

3. Procédé selon l’une des revendications 1 à 2, dans lequel l’étape A de nitration est effectuée dans au moins deux réacteurs à micro-ondes en série, de préférence au moins trois réacteurs à micro-ondes en série et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs à micro-ondes en série, en particulier comprenant, entre chaque réacteur en série, une étape de refroidissement de sorte à ajuster la température à une température comprise de 20 à 40°C, de préférence de 20 à 30°C.

4. Procédé selon l’une des revendications 1 ou 2 dans lequel l’étape A de nitrosation est effectuée en milieu acide, en particulier dans une solution aqueuse d’acide chlorhydrique ou d’acide sulfurique,

5. Procédé selon l’une des revendications 1,2 ou 4, dans lequel un réacteur est alimenté par une solution aqueuse du composé de Formule 1, et par du NaNO2 en solution aqueuse dans un acide, notamment dans de l’acide chlorhydrique.

6. Procédé selon l’une des revendications 1, 2, 4 ou 5, dans lequel l’étape A de nitrosation est effectuée à une température inférieure à 10 °C, notamment comprise de -5 à 5 °C, notamment à une température d’environ 0 °C,

7. Procédé selon l’une des revendications 1 à 6 dans lequel l’étape A de nitration ou de nitrosation conduit à la formation du composé de Formule 2, notamment du p-nitrophénol ou du p-nitrosophénol, en particulier du pnitrosophénol, avec une régiosélectivité supérieure à 60%, en particulier supérieure à 80%, en particulier dans lequel le ratio isomère ortho/composé de Formule 2 est inférieur à 2/8, et est notamment d’environ 1/9.

8. Procédé selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel ledit procédé comprend en outre, après l’étape A de nitration ou de nitrosation, une étape B d’hydrogénation du composé de Formule 2, pour obtenir :

• soit le 4-aminophénol, dans le cas où R est un groupement benzyle ou un atome d’hydrogène, • soit O-acétyl-4-aminophénol, dans le cas où R est un groupement acétate

ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu ou en batch, de préférence en continu, en présence d’hydrogène, d’un solvant et d’un catalyseur.

9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée en présence d’un catalyseur choisi parmi Pd/C, Pt/C et Fe/HCI, en particulier dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée en présence de Siliacat Pd(0) comme catalyseur, en particulier dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée en présence d’un solvant choisi parmi l’éthanol ou le méthanol, notamment l’éthanol, en particulier dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée à une température comprise de 50 à 130 °C, notamment comprise de 80 °C à 100°C, en particulier dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée à une pression d’hydrogène comprise de 10 à 50 bars, en particulier comprise de 15 à 30 bars, notamment d’environ 20 bars.

en particulier dans lequel l’étape B d’hydrogénation est effectuée dans au moins deux réacteurs en série, de préférence au moins trois réacteurs en série et de manière particulièrement préférée trois ou cinq réacteurs en série.

10. Procédé selon l’une des revendications 8 ou 9, dans lequel ledit procédé comprend en outre, après l’étape B d’hydrogénation, une étape C d’acylation du p-aminophénol pour obtenir du paracétamol :

ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu ou en batch, de préférence en continu.

11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l’étape C d’acylation est effectuée avec l’anhydride acétique comme agent d’acylation, en particulier dans lequel l’étape C d’acylation est effectuée à une température comprise de 60 à 100°C.

12. Procédé selon l’une des revendications 10 ou 11, comprenant:

13.

• une étape A de nitration ou de nitrosation d’un composé de Formule 1, pour obtenir un composé de Formule 2, ladite étape A de nitration étant effectuée, soit en continu, soit en continu et sous microondes, soit en continu et sous ultrasons, soit en continu et sous microondes et sous ultrasons, soit en continu et éventuellement sous microondes et/ou sous ultrasons, l’agent de nitration étant le nitrite de sodium, en présence d’un agent oxydant, notamment en présence d‘HNO₃ ladite étape A de nitrosation étant effectuée en continue, l’agent de nitrosation étant le nitrite de sodium,R et X étant tel que définie dans la revendication 1, • une étape B d’hydrogénation du composé de Formule 2, pour obtenir :

soit le 4-aminophénol, dans le cas où R est un groupement benzyle ou un atome d’hydrogène, soit paracétamol, dans le cas où R est un groupement acétate, ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu ou en batch, , de préférence en continu, et • une étape C d’acylation du 4-aminophénol, pour obtenir du paracétamol, ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu ou en batch, de préférence en continu.

Procédé selon l’une des revendications 10 à 12, comprenant:

• une étape A de nitration du phénol, pour obtenir du p-nitrophénol, ladite étape A de nitration étant effectuée en continu et sous microondes, • une étape B d’hydrogénation du composé du p-nitrophénol, pour obtenir du paminophénol :

ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu dans trois réacteurs en série, et • une étape C d’acylation du 4-aminophénol, pour obtenir du paracétamol, ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu.

14. Procédé selon l’une des revendications 10 à 13, comprenant:

• une étape A de nitrosation du phénol, pour obtenir du p-nitrosophénol, ladite étape A de nitrosation étant effectuée en continu, à une température inférieure à 10 °C, • une étape B d’hydrogénation du composé du p-nitrosophénol, pour obtenir du p-aminophénol :

ladite étape B d’hydrogénation étant effectuée en continu dans trois réacteurs en série, et • une étape C d’acylation du 4-aminophénol, pour obtenir du paracétamol, ladite étape C d’acylation étant effectuée en continu.

15. Procédé selon l’une des revendications 10 à 14, comprenant en outre une étape D de purification du paracétamol, notamment par distillation continue, extraction liquide-liquide continue et ou par cristallisation, en particulier par cristallisation en continu.