NO911020L - Fremgangsmaate og preparat for koiontoforese. - Google Patents

Fremgangsmaate og preparat for koiontoforese. Download PDF

Info

Publication number
NO911020L
NO911020L NO91911020A NO911020A NO911020L NO 911020 L NO911020 L NO 911020L NO 91911020 A NO91911020 A NO 91911020A NO 911020 A NO911020 A NO 911020A NO 911020 L NO911020 L NO 911020L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
active ingredient
vasoactivator
animal
skin
delivery
Prior art date
Application number
NO91911020A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911020D0 (no
Inventor
Jr Burton H Sage
James E Riviere
Original Assignee
Becton Dickinson Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Becton Dickinson Co filed Critical Becton Dickinson Co
Publication of NO911020D0 publication Critical patent/NO911020D0/no
Publication of NO911020L publication Critical patent/NO911020L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår iontoforetisk transdermal avlevering av en aktiv bestanddel som en medisin, og mere spesielt koiontoforese av foretrukne konsentrasjoner av valgte vasoaktivatorer for å kontrollere avgivningen av medisinen til vaskulaturen.
Under iontoforese blir ladede forbindelser bragt til å passere fra et reservoar festet til huden av en person eller et dyr inn i det underliggende vev. Fremgangsmåten er en der forbindelsens strømningshastighet er en funksjon av strøm-mengden, konsentrasjonen av forbindelsen og trykket av ionene under den iontoforetiske episode. Høyere konsentrasjoner av forbindelse, høyere nivåer av strøm og lavere konsentrasjon av andre ioner vil resultere i større avgivning av forbindelsen .
Når hastigheten for iontoforetisk administrering av ioniske forbindelser optimaliseres, uttrykt ved konsentrasjonene av den ønskede forbindelse og andre ioniske elementer som er til stede i systemet, er effektiviteten for avleveringen av den ønskede forbindelse, målt ved prosentandeliontoforetisk strøm som virkelig transporterer den ønskede forbindelse, fremdeles relativt lav sammenlignet med administrasjons-hastighetene som skulle forventes i henhold til Faraday's lov. Således er, bortsett fra for noen få elementer i det periodiske system, som angitt i US-PS 4,744,787, effektivi-tetene mindre enn 10 %. Det er således et klart behov for å tilveiebringe fremgangsmåter for å oppnå høyere effektivi-teter og derved høyere administreringsgrader.
Det er velkjent, se for eksempel "Transdermal Delivery of Drugs" av Brown & Langer, at den hastighetsbegrensende barriere for transdermal medikamentavlevering, er stratum corneum. Således fortsetter en intens forskning for å finne metoder for å redusere eller å eliminere denne hastighetsbegrensende egenskap for stratum corneum. En forståelse av barriereegenskapene for hud er angitt i artikkelen av "V/alters, Percutaneous Absorbtion and Transdermal Therapy", men det er ikke nevnt noe om lontoforese.
I en artikkel av Bellantone et al., "Enhanced Percutaneous Absorbtion via Iontophoresis: I Evaluation of an In vi tro System and Transport of Model Compounds", viser at lontoforese kan benyttes i stedet for andre midler for å øke medikamenttransporten gjennom den epidermiske barriere slik at behovet for kjemiske penetreringsforbedrere overflødig-gjøres eller alternativt med disse forbedrere å redusere medikamentkonsentrasjonene eller de energier som er nødvendig for avlevering.
En annen teknikk som antas å øke avleveringen av visse typer aktive bestanddeler ved lontoforese er beskrevet i EP 0 278 473 Al som tilsetter forbindelser til proteiner og andre makromolekyler for å redusere graden av aggregering av molekylene inn i det aktive reservoar. De tilsatte forbindelser har evnen til å understøtte oppløseliggjøring og dissosiasjon av makromolekylene.
Det er også velkjent i iontoforeseteknikken (se for eksempel "Iontophoretic Delivery of Nonpeptide Drugs" 'Formulation Optimum for Maximum Skin Permeabi1 i ty' av Sanderson et al.) at nærværet av ioner andre enn de ønskede forbindelser i donor-reservoarformuleringen reduserer den iontoforetiske effektivitet.
Således vil, for fagmannen på området transdermal medikamentavlevering og spesielt lontoforese, innarbeiding av en andre ionisk del i reservoaret sammen med den ønskede del for derved å øke administreringshastigheten, være selvmotsigende.
I den situasjon ved transdermal avlevering der fluksen begrenses av stratum corneum, har den dermale vaskulatur som virker som middel for forbindelsesfjerning fra dermalvevet, ingen virkning på administråsjonshastigheten. Uansett dilateringstilstanden er det mulig å fjerne all forbindelse som når frem. Hvis ikke ville vaskulaturen være en heller hastighetsbegrensende barriere.
I denne situasjon vil det å anbringe en vasoaktiv bestanddel i huden på en hvilken som helst måte, nær den dermale vaskulatur i den hensikt å endre blodstrømmen gjennom dermalvaskulaturen, ikke ha noen virkning. Administreringshastigheten vil fremdeles være begrenset av stratum corneum.
Vasodilatorer som tolazolin, nitrater, papaverin, fentolamin, dipyridamol, cyklandelat, isokssuprin, mekolyl, histamin og nylidrin, er kjente og dilatere blodkar og bruken ved lontoforese er studert. For eksempel ble det i "Evaluation of the local vasodilator effect of Acetyl-Beta Methylcholin Chloride (Mecholyl) av Abramson et al., vist en signifikant økning i blodstrømmen.
Koiontoforese av vasodilatorer som et middel for å øke den iontoforetiske effektivitet ved avlevering av ønskede forbindelser, er ikke beskrevet. Således argumenterer konvensjonell kunnskap hva angår både iontoforese og transdermal medikamentavgivelse overbevisende for at tilsetningen av vasodilatorioner til ionene for den iontoforetiske formulering av en ønskede forbindelse, ville være skadelig.
På samme måte er vasokonstriktoret som adrenalin, epinefrin og norepinefrin, kjent å begrense blodkarene. Deres bruk i injiserbare formuleringer av lokale anestetika for formålet å utvide varigheten av lokalanestesi, er forstått.
Koiontoforese av vasokonstriktorer som middel for å forbedre konsentrasjonen av en aktiv bestanddel i huden, er ikke vist. Også her argumenterer konvensjonell kunnskap for at en økning av den aktive bestanddels konsentrasjon i huden ved til setning av en andre ionisk del, ville være motvirkende den ønskede.
Et preparat for iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel er en del av foreliggende oppfinnelse. Preparatet kan være en aktiv bestanddel og en vasoaktlvator kombinert i oppløsning i for eksempel et polart oppløsningsmiddel. Vasoaktivatoren endrer blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer av vaskulaturen i et dyrs hud. Den foretrukne polare væske er vann. Hvis vasoaktivatoren er en vasodilator, blir blodstrøm-men øket. Hvis vasoaktivatoren er en vasokonstriktor, blir blodstrømmen redusert.
En iontoforetisk avleveringsapparatur for bruk ved en formulering for å kontrollere iontoforetisk transdermal administrering av en aktiv bestanddel til blodstrømmen hos et dyr er en annen del av foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen. Apparaturen kan ha et donorreservoarsystem og et indifferent reservoarsystem på den iontoforetiske avleveringsapparatur med et elektrisk felt derimellom for strøm av ioner. Et f or tynningsmiddel som en bærer for en aktiv bestanddel som kan ha en medikering på hvilken dyret responderer, og en vasoaktlvator for å endre blodstrømmen i vaskulaturen for dyret, er også innarbeidet. Vasoaktivatoren og den aktive bestanddel kombineres i en formulering forbundet med donorreservoarsystemet for koiontoforese langs det elektriske felt til det indifferente reservoarsystem. Vasoaktivatoren endrer blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer og regulerer innføringen av den aktive bestanddel i blod-strømmen hos dyret.
En fremgangsmåte for å endre avlevering av en aktiv bestanddel til vaskulaturen hos et dyr ved lontoforese kan omfatte trinnene tilsetning av en vasoaktlvator til en formulering med en aktiv bestanddel, koiontoforesering av vasoaktivatoren og den aktive bestanddel inn i huden til dyret og å opprette en konsentrasjon av vasoaktivatoren i huden nær de øvre kaplllærsløyfer derav slik at den gjennomgående blodstrøm endres.
En metode for å endre avleveringen av en aktiv bestanddel til vaskulaturen hos et dyr ved lontoforese kan omfatte trinnene tilsetning av en vasoaktlvator til en formulering med en aktiv bestanddel og å anbringe formuleringen i donorreservoaret i et iontoforetisk system. Det iontoforetiske system anbringes på huden og aktiveres for transdermalt å. avlevere den aktive bestanddel til vaskulaturen hvori blodstrømmen er endret ved koiontoforese av den aktive bestanddel og vasoaktivatoren.
En metode for transdermal iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel til de øvre kaplllærsløyfer av vaskulaturen hos et dyr kan omfatte trinnene selektering av en aktiv bestanddel som iontoforetisk skal avleveres og å velge en egnet vasoaktlvator som er i stand til å endre blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer. Deretter anbringes en formulering av den aktive bestanddel og vasoaktivatoren i donorreservoaret i det iontoforetiske system og donorreservoaret og det indifferente reservoar anbringes på dyret inn i hvilket iontoforese av den aktive bestanddel er ønsket. En elektrisk energikilde i serie med donorreservoarsystemet og det indifferente reservoarsystem påbegynner elektrisk strøm i en krets derimellom og forårsaker at ioner av den aktive bestanddel og vasoaktivatoren passerer inn i dyrets hud. Å opprette en konsentrasjon av vasoaktivatoren i dyrets hud slik at administrasjonshastigheten for den aktive bestanddel endres med tilsetning av vasoaktivatoren i forhold til administreringshastigheten for den aktive bestanddel uten vasoaktivatoren er det siste trinn i denne del av oppfinnelsen .
En alternativ metode for transdermal iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel og en vasoaktlvator inn i de øvre kaplllærsløyfer i vaskulaturen hos et dyr omfatter trinnene valg av en vasoaktlvator med den samme Ioniske polaritet som en aktiv bestanddel som ønskes for iontoforetisk avlevering og bestemmelse av et forhold mellom vasoaktlvator og aktiv bestanddel som gir en formulering for den endrede transdermale iontoforetiske avlevering i vaskulaturen av den aktive bestanddel i forhold til iontoforesen av den aktive bestanddel uten vasoaktivatoren. Deretter gjennomføres sluttrinnet med koiontoforesering av den aktive bestanddel og vasoaktlvator inn i de øvre kaplllærsløyfer hos dyret.
Fremgangsmåten kan videre omfatte de ytterligere trinn med valg av aktiv bestanddel fra saltforbindelser og de ytterligere trinn med valg av vasoaktivator fra saltforbindelser.
En metode for å øke avleveringen av en aktiv bestanddel til huden på et dyr ved iontoforese omfatter trinnene tilsetning av en vasokonstriktor til en formulering med en aktiv bestanddel og koiontoforesering av vasokonstriktoren og den aktive bestanddel inn i dyrets hud. Det neste trinn med opprettelse av en konsentrasjon av vasokonstriktor i huden nær de øvre kaplllærsløyfer derav reduserer blodstrømmen derigj ennom.
En annen mer spesifikk metode for øket transdermal iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel gjennom huden på et dyr omfatter valg av en vasokonstriktor fra gruppen adrenalin, epinefrin og norepinefrin og innarbeiding av vasokonstriktoren i en formulering av fortynningsmiddel og aktiv bestanddel. Ytterligere trinn kan være å anbringe formuleringen i donorreservoaret i det iontoforetiske system og å anbringe donorreservoaret sammen med en indifferent reservoar mot overflaten av huden på dyret i en posisjon i forhold til hverandre til å kunne iontoforesere den aktive bestanddel og vasokonstriktoren inn i huden. Det elektriske felt mellom donorreservoaret og det indifferente reservoar koiontoforeserer aktiv bestanddel og vasokonstriktor langs det elektriske felt inn i huden nær de øvre kaplllærsløyfer for å øke konsentrasjonen av den aktive bestanddel i huden i dyret ved å redusere blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer ved hjelp av vasokonstriktoren.
En metode for å forbedre avleveringen av en aktiv bestanddel til et dyrs vaskulatur ved lontoforese omfatter trinnene å tilsette en vasodilator til en formulering med en aktiv bestanddel og koiontoforesering av vasodilatoren med den aktive bestanddel inn i dyrets hud. Det neste trinn oppretter en konsentrasjon av vasodilator i huden nær de øvre kaplllær-sløyfer slik at blodstrømmen økes. Trinnet med opprettelse av en foretrukket konsentrasjon kan gjennomføres ved å bestemme et område for brukbare konsentrasjon av vasodilatoren med henblikk på den aktive bestanddel ved å analysere mengden aktiv bestanddel som iontoforeseres.
En ytterligere alternativ metode for transdermal iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel til de øvre kaplllær-sløyfer for avgivelse til vaskulaturen i et dyr er ytterligere en annen form av oppfinnelsen. Fremgangsmåten kan omfatte trinnene valg av en vasodilator fra gruppen tolazo-liner, nitrater, papaverin, fentolamin, dipyridamol, cyklandelat, isokssuprin, mekolyl , histamin og nylidrin og å innarbeide vasodilatoren inn i en formulering av et fortynningsmiddel og en aktiv bestanddel. Å anbringe formuleringen i donorreservoaret i et donorreservoarsystem og å anbringe donorreservoarsystemet sammen med et indifferent reservoarsystem mot overflaten av huden og i en posisjon i forhold til hverandre som muliggjør koiontoforetisk transdermal avlevering av formuleringen i donorreservoaret inn i den nærlig-gende hud, er ytterligere trinn ved denne utførelsesform av oppfinnelsen. Det neste trinn er å opprette et elektrisk felt mellom donorreservoarsystemet og det indifferente reservoarsystem slik at det elektriske felt trer inn i og passerer gjennom huden nær de øvre kaplllærsløyfer. Til slutt gjennomføres trinnet med å overføre den aktive bestanddel i formuleringen langs de elektriske feltlinjer og inn i de øvre kaplllærsløyfer ved å opprettholde en konsentrasjon av vasodilator som er tilstrekkelig til å øke blodstrømmen gjennom de øvre kaplllærsløyfer, men utilstrekkelig til å nå de underliggende kar.
Oppfinnelsen skal beskrives nærmere under henvisning til de vedlagte tegninger der: Figur 1 er et skjematisk riss av huden som viser de øvre kaplllærsløyfer av hudens vaskulatur og de underliggende kar som mater de øvre kaplllærsløyfer og bypass-ledninger mellom de underliggende kar for å kontrollere blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer; Figur 2 er et skjematisk sideriss av en iontoforetisk system med donor- og det indifferente reservoarsystem forbundet med kretsen for å drive den aktive bestanddel og vasoaktlvator inn i huden på et dyr; Figur 3 er et diagram av data som viser at tilsetning av vasodilatoren tolazolin til en konsentrasjon av lidokain øker den iontoforetiske hastighet for administreringen av lidokain; Figur 4 er et diagram for data som viser at konsentrasjonen av vasodilatoren har et område der strømmen av aktiv bestanddel økes og et område der strømmen av aktiv bestanddel reduseres; Figur 5 er et diagram av data som viser konsentrasjonen av lidokain mot dybden av penetreringen etter koiontoforese med vasokonstriktoren norepinefrin; Figur 6 er et diagram for data som viser konsentrasjonen av lidokain mot dybden av penetrering etter lontoforese av lidokain alene; og Figur 7 er et flytskjema for trinnene i den foretrukne fremgangsmåte for iontoforetisk transdermal avlevering av en aktiv bestanddel inn i blodstrømmen og forbedringen som oppnås med lontoforese av en vasodilator.
Mens oppfinnelsen oppfylles ved utførelsesformer i mange forskjellige former, er det i tegningene vist og vil nedenfor i detalj beskrives en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen under den forutsetning at denne skal ansees som et eksempel for oppfinnelsens prinsipper, men ikke skal være begrensende for oppfinnelsen. Rammen for oppfinnelsen fremgår av de ledsagende krav og deres ekvivalenter.
Figur 1 viser et snitt av huden 10 hos et dyr og mer spesielt nøkkelkomponentene i huden 10 som er vesentlige ved den transdermale avlevering av medikanter. Som brukt i beskrivel-sen omfatter uttrykket dyr også mennesker. Vist i figur 1 er stratum corneum, dermis og mer spesielt blodkarene i dermis. Ved systemisk medikamentavlevering er formålet å bringe medikamentet fra et donorreservoar nær stratum corneum inn i blodstrømmen. Ved topisk medikamentavlevering er formålet å bringe medikamentet fra donorreservoaret 11 mot stratum corneum inn i huden under stratum corneum og å unngå fjerning på grunn av blodstrømmen. Således er strukturen for både stratum corneum og vaskulaturen, viktig.
Når det gjennomføres iontoforese av en aktiv bestanddel passerer forbindelsen gjennom stratum corneum gjennom det mellomliggende dermalvev og inn i vaskulaturen. I en situasjon der stratum corneum er den hastighetsbegrensende barriere, er blodstrømmen i disse øvre kaplllærsløyfer 12 av liten betydning. Når avleveringshastigheten for forbindelsen økes, slik tilfellet er ved iontoforese, til det punkt der vaskulaturens evne til å fjerne forbindelsen er hastighetsbegrensende, blir blodstrømmen i de øvre sløyfer 12 meget viktig. Mengden medikament som fanges opp av vaskulaturen er i dette tilfellet avhengig av blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer 12 fordi disse er de første blodkar som kommer inn i bildet. De lavere eller dypereliggende blodkar 13 er også en del av hudens 10 vaskulatur. Shunts- eller korslutningsledninger 14 passerer forbi de øvre kaplllær-sløyfer 12 ved å forbinde de lavereliggende blodkar 13, se figur 1. Koiontoforese av en vasoaktlvator med en aktiv bestanddel endrer blodstrømmen og styrer så den hastighet med hvilken medikamentet fjernes av vaskulaturen.
En metode for å endre avleveringen av en aktiv bestanddel til vaskulaturen hos et dyr ved iontoforese er å tilsette en vasoaktlvator til en formulering med en aktiv bestanddel og å anbringe formuleringen i donorreservoaret 11 i en iontoforetisk system 15 (se figur 2). Det iontoforetiske system 15 blir, når det anbringes på huden 10 på dyret, aktivert til transdermalt å avlevere den aktive bestanddel til vaskulaturen hvor blodstrømmen skal forbedres ved koiontoforese av vasoaktivatoren.
Det foretrukne iontoforetiske system 15 i figur 2 omfatter en energikilde 16, for eksempel et batteri, forbundet i serie med et indifferent reservoar 17 for å opprette et elektrisk felt 18 mellom donorreservoaret 11 og det indifferente reservoar 17. En donorelektrode 19 forbinder energikilden 16 med donorreservoaret 11. Tilsvarende forbinder den indifferente elektrode 20 energikilden 16 med det indifferente reservoar 17. Et donorreservoar 21 har donorelektroden 19 og donorreservoaret 11 og et indifferent reservoarsystem har den indifferente elektrode 20 og det indifferente reservoar 17. De donor- og indifferente reservoarsystemer 21 og 22 er lagt mot huden 10 og befinner seg i avstand fra hverandre. De iontoforetiske systemelementer 15 kan ha et antall donor- og lndifferentreservoarsystemer 21 og 22 mellom hvilke det elektriske felt 18 ligger når reservoarene 17 og 11 er anbragt mot huden 10 på dyret. Donorreservoaret 11 inneholder minst et terapeutisk middel og bærer- eller fortynnings middel. Det indifferente reservoar 17 holder en elektrolytt for å fullføre strømningsveien mellom det elektriske felt 18 mellom donorreservoaret 11 og det indifferente reservoar 17.
Spesielt kan det iontoforetiske system 15 være en iontoforetisk avleveringsapparatur 23 i figur 2 som benyttes med en formulering av en aktiv bestanddel for kontrollert iontoforetisk transdermal administrering av den aktive bestanddel inn i blodstrømmen hos et dyr. Apparaturen har de donor- og indifferente reservoarsystemer 21 og 22 med det elektriske felt 18 mellom seg for strøm av ioner. En kontrollkrets 24 kan tilveiebringes for å regulere iontoforesehastigheten hvis dette er ønskelig. Et fortynningsmiddel gir en bærer for en aktiv bestanddel mot hvilken dyret bør respondere og en vasoaktivator som endrer blodstrømmen i vaskulaturen. Fortynningsmiddel, vasoaktivator og aktiv bestanddel er i den foretrukne utførelsesform kombinert i en formulering forbundet med donorreservoarsystem 21. Den aktive bestanddel og vasoaktivatoren blir koiontoforesert langs det elektriske felt 18 til det indifferente reservorsystem 22. Vasoaktivatoren endrer blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer 12 som vist i figur 1 og styrer innføringshastigheten for den aktive bestanddel inn i dyrets blodstrøm.
Alternativt blir aktiv bestanddel og en vasoaktivator i stand til å endre blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer 12 valgt og formulert for anbringelse i donorreservoaret 11 i det iontoforetiske system 15. Donorreservoaret 11 og det indifferente reservoar 17 er anbragt mot dyrets hud 10. Den elektriske energikilde 16, regulert ved hjelp av kretsen 24, i serie med donorreservoarsystemet 21 og det indifferente reservoarsystem 22, gir en elektrisk strøm derimellom og bringer ionene 1 den aktive bestanddel og vasoaktivatoren til å passere inn i dyrets hud 10. Konsentrasjonen av vasoaktivatoren i huden 10 opprettes slik at administreringshastigheten for den aktive bestanddel med tilsetning av vasoaktivatoren er større enn administreringshastigheten for den aktive bestanddel uten vasoaktivatoren.
Den foretrukne sammensetning for den endrede iontoforetiske avgivelse av den aktive bestanddel er en oppløsning av den aktive bestanddel og vasoaktivatoren i en polar væske. Den polare væsken er fortrinnsvis vann. Vasoaktivatoren endrer blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer 12 av vaskulaturen i huden 10 hos dyret. Hvis vasoaktivatoren er en vasodilator, blir blodstrømmen øket. Hvis vasoaktivatoren er en vasokonstriktor, blir blodstrømmen redusert.
En metode for å øke avgivelsen av den aktive bestanddel til vaskulaturen hos et dyr ved iontoforese omfatter trinnene tilsetning av vasodilator til en formulering med aktive bestanddel og koiontoforesering av vasodilatoren og den aktive bestanddel inn i huden 10 hos dyret. Konsentrer ing av vasodilatoren i huden 10 nær de øvre kaplllærsløyfer 12 øker blodstrømmen.
Slik det også kan sees ved henvisning til figur 10, bør enhver vasodilateringsvirkning begrenses til områdene i huden 10 som inneholder de øvre kaplllærsløyfer 12. Hvis vasodilatoren når og fortynner shunt-blodkarene 14 i huden 10 under de øvre kaplllærsløyfer 12, vil blodet som strømmer i de øvre kaplllærsløyfer 12 virkelig bli redusert og ikke øke. Spesielt vil shunt-blodkarene 14 hvis de dilateres, tillate blod å passere forbi de øvre kaplllærsløyfer 10. Således vil blodstrømmen gjennom de øvre kaplllærsløyfer 10 reduseres og avlevering av aktiv bestanddel inhiberes. Fortrinnsvis må konsentrasjonen av vasodilator i huden 10 holdes relativt høy nær de øvre kaplllærsløyfer 12 og relativt lavt nær shuntene 14.
Evnen til å opprettholde egnede konsentrasjonsforhold vil avhenge av de iontoforetiske egenskaper for den aktive bestanddel og derved de relative andeler av vasodilatoren kombinert med den aktive bestanddel i donorreservoaret. De data som er vist i figur 3 for vasodilatoren, tolazolin, og den aktive bestanddel, lidokain, viser egenskaper for en form av oppfinnelsen, men dette eksempel skal ikke begrense oppfinnelsens ramme til spesielle forhold eller formuleringer. I figur 3 viser det øvre plott 25 økningen av strømmen eller hastigheten for avgivelsen av lidokain med tilsetning av en optimal mengde av vasodilatoren, tolazolin. Det nedre plott 26 viser iontoforese av en kontroll uten vasodilator. Forbedringen i den transdermale avgivelse på grunn av koiontoforesen av den aktive bestanddel, lidokain, med vasodilatoren, tolazolin, er åpenbar ved å sammenligne de øvre og nedre plott 25 og 26.
Figur 4 viser at det er optimal konsentrasjon av vasodilator når konsentrasjonen av aktiv bestanddel holdes konstant. Uten vasodilator er effektiviteten i størrelsesorden 15$. Ved optimum er effektiviteten over 30$. Etter hvert som mer vasodilator tilsettes, ut over den optimale konsentrasjon, faller effektiviteten til et nivå under det opprinnelige nivå.
En metode for å øke avleveringen av en aktiv bestanddel til huden 10 hos et dyr ved iontoforese inkluderer tilsetning av en vasokonstriktor til en formulering med en aktiv bestanddel og koiontoforesering av vasokonstr iktoren og den ak,tive bestanddel til huden 10 hos dyret. Konsentrering av vasokonstr iktoren i huden nær de øvre kaplllærsløyfer 12 reduserer blodstrømmen derigjennom.
Figur 5 er et plott av data som viser at tilsetningen av en vasokonstriktor til en konsentrasjon av lidokain, øker konsentrasjonen av lidokain i vevet nær de øvre kaplllær-sløyfer 12 og derved reduserer avleveringen av lidokain til blodstrømmen hos dyret. Prøvene ble gjennomført ved å benytte radiomerket lidokain in vivo i griser. Figur 6 er et plott av data som viser konsentrasjonen av lidokain uten vasokonstrlktor, ført opp mot penetrerlngsdybden.
I disse eksempler er formålet med tilsetningen av en vasokonstriktor å øke konsentrasjonen av den aktive bestanddel i huden 10 under donorreservoaret 11 og ikke i blodstrøm-men eller dyrets vaskulatur. De data som er vist er den virkelige konsentrasjon av den aktive bestanddel i huden 10, målt ved telling av iontoforesert radiomerket lidokain. Denne skiller seg fra de i figur 3 og 4 gitte data som viser øket konsentrasjon av lidokain i blodstrømmen etter tilsetning av en vasodilator.
Slik det fremgår av figur 5 er konsentrasjonen av lidokain øket i huden 10 ved tilsetning av vasokonstriktoren, norepinefr in, til 1idokain-formuleringen i donorreservoaret 11. Koiontoforesen av både lidokain og norepinefrin begrenser blodstrømmen og opprettholder mer lidokain i huden 10. Figur 6 viser at lidokain uten vasokonstriktor er mindre konsen-trert i huden 10 under donorreservoaret 11. Dette fordi normal blodstrøm gjennom ikke-begrenset vaskulatur fører bort lidokainet. For å innføre og å opprettholde de smerte-stillende egenskaper hos lidokain i huden 10, tilveiebringer koiontoforese av lidokain og en vasokonstriktor en brukbar teknikk.
Figur 7 viser et strømningsdiagram av trinnene i en form av fremgangsmåten ved iontoforeseavlevering av den aktive bestanddel til blodstrømmen i et legeme, oppnådd ved koiontoforese, som resulterer i øket fluks og effektivitet. Effektiviteten er relatert til enten mengden aktiv bestanddel som avgis eller til mengden energi som er nødvendig for å avgi den aktive bestanddel med og uten en vasodilator. Et tilsvarende strømningsdiagram kan trekkes for fremgangsmåte-trinnene som benyttes med en vasokonstriktor.
I en annen metode for å endre avleveringen av den aktive bestanddel til et dyrs vaskulatur ved iontoforese, blir vasoaktivatoren tilsatt til en formulering med den aktive bestanddel koiontoforesert inn i dyrets hud. En konsentrasjon av vasoaktivatoren opprettes i huden 10 nær de øvre kaplllær-sløyfer 12 derav slik at blodstrømmen endres. Et område for brukbare konsentrasjoner av vasoaktivatoren med henblikk på den aktive bestanddel bestemmes ved å analysere mengden aktiv bestanddel som iontoforeseres.
Videre kan fremgangsmåten omfatte utvalg av en vasoaktivator med den samme ioniske polaritet som den aktive bestanddel man ønsker skal iontoforeseres og bestemme et forhold mellom vasoaktivator og den aktive bestanddel som gir en optimal formulering. Metoden kan omfatte ytterligere trinn med selektering av den aktive bestanddel og vasoaktivatoren fra saltforbindelser.
Tilsetningen av en vasoaktivator til den aktive bestanddel kontrollere fluksen eller administreringshastigheten for den aktive bestanddel ved å endre blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer 12 i huden 10 hos dyret. Denne endring i blodstrømmen gjennom de øvre kaplllærsløyfer 12 kontrollerer avleveringen av den aktive bestanddel inn i blodstrømmen. Hvis vasoaktivatorkonsentrasjonen er tilstrekkelig til å innvirke på de øvre kaplllærsløyfer 12, vil fluksen for den aktive bestanddel endres. Konsentrasjonen eller mengden vasoaktivator i forhold til aktiv bestanddel i en formulering eller en blanding er en funksjon av den spesielle aktive bestanddel og vasoaktivatoren som benyttes. Mer spesielt henger den letthet med hvilken den aktive bestanddel kan avgis på ved iontoforese, sammen med egenskapene for vasoaktivatoren, den aktive bestanddel og en viss grad av det iontoforetiske system 15.
Konsentrasjonen av vasoaktivator vil innvirke på avleverings-fluksen på to måter. Hvis vasoaktivatoren er en vasodilator og det er for mye vasodilator vil den endrede blodstrøm opptre i de lavere eller dypere beholdere 13 i huden 10 og derved åpne shuntledningene 14 som vil avlede blodstrømmen fra kapillærsløyfene 12 og derfor forhindre forbedring av avgivelse av aktiv bestanddel. Den andre virkning er resultatet av Innføringen av ytterligere ioner som konkur-rerer med ioner av den aktive bestanddel under kolontofo-resen. Som et resultat er det en optimal konsentrasjon ved hvilken forbedringen maksimaliseres. Koiontoforesen av vasodilatoren ved formulering av den aktive bestanddel er mer effektiv enn iontoforesering av aktiv bestanddel uten vasodilatoren. Tilsetningen av vasodilator tillater den samme fluks med en lavere energi eller, sagt på en annen måte, gjør det iontoforetiske system 15 brukbart med større effektivitet .
En spesiell metode omfatter trinnene selektering av en vasodilator fra gruppen tolazolin, nitrater, papaverin, fentolamin, dipyridamol, cyklandelat, isokssuprin, mekolyl, histamin og nylidrin og inkluderer vasodilatoren i en formulering av et fortynningsmiddel og en aktiv bestanddel. Å anbringe formuleringen i donorreservoaret 11 i donorreservoarsystemet 21 og å legge et indifferent reservoarsystem 22 mot overflaten av huden 10 og i en posisjon i forhold til hverandre for koiontoforetisk avlevering av vasodilatoren og den aktive bestanddel til huden 10 nær donorreservoaret 11, er ytterligere trinn ved denne metode. Å opprettholde en konsentrasjon av vasodilator som er tilstrekkelig til å øke blodstrømmen gjennom de øvre kaplllærsløyfer 12, men utilstrekkelig til å nå de lavere beholdere 13 og shuntårene 14 derunder for derved å øke transmisjonen av aktiv bestanddel inn i de øvre kaplllærsløyfer 12 og derfor også blodstrømmen i dyret, fullfører denne metode.
En spesifikk metode for forbedret transdermal iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel til huden 10 omfatter selektering av en vasokonstriktor fra gruppen adrenalin, epinefrin og norepinefrin og inkluderer vasokonstriktoren i en formulering av fortynningsmiddel og aktiv bestanddel. Å anbringe formuleringen i donorreservoaret 11 i donorreservoarsystemet 21 i det iontoforetiske system 15 og å legge på et indifferent reservoarsystem 22 mot overflaten av huden 10 hos dyret i en posisjon i forhold til hverandre som tillater koiontoforetisk transdermal avlevering av den aktive bestanddel og vasokonstriktoren til huden 10 nær donorreservoaret 11, er ytterligere trinn ved denne metode. Metoden konkluderer med å opprette det elektriske felt 18 mellom donorreservoaret 11 og det indifferente reservoar 17 og transmittere den aktive bestanddel og vasokonstriktoren langs det elektriske felt 18 inn i huden 10 nær de øvre kaplllærsløyfer 12 for å øke konsentrasjonen av aktiv bestanddel i huden 10 ved å redusere blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer 12 med vasokonstriktoren.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for å endre avleveringen av en aktiv bestanddel til vaskulaturen hos et dyr ved iontoforese, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: tilsetning av en vasoaktivator til en formulering med en aktiv bestanddel; å anbringe formuleringen i et donorreservoar i et iontoforetisk system; å anbringe det iontoforetiske system på huden av dyret; aktivering av det iontoforetiske system for transdermalt å avgi den aktive bestanddel og vasoaktivatoren til vaskulaturen; og å endre avleveringen av den aktive bestanddel med innvirkning av vasoaktivator på vaskulaturen.
2. Fremgangsmåte for å endre avleveringen av en aktiv bestanddel til vaskulaturen hos et dyr ved iontoforese, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: tilsetning av en vasoaktivator til en formulering med en aktiv bestanddel; koiontoforesering av vasoaktivatoren og den aktive bestanddel inn i dyrets hud; og å opprette en konsentrasjon av vasoaktivatoren i huden nær de øvre kaplllærsløyfer derav slik at blodstrømmen endres derigj ennom.
3. Preparat for iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel, karakterisert ved at den omfatter: en polar væske og en aktiv bestanddel som en oppløsning; og en vasoaktivator oppløst i oppløsningen idet vasoaktivatoren effektivt endrer blodstrømmen i de øvre kaplllærsløyfer av vaskulaturen i huden hos et dyr.
4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at vasoaktivatoren er en vasodilator og blodstrømmen derved økes.
5. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at vasoaktivatoren er en vasokonstriktor og blodstrømmen derved reduseres.
6. Iontoforetisk avleveringsapparatur med en dermed benyttet formulering for endring av iontoforetisk transdermal administrasjon av en aktiv bestanddel til blodstrømmen hos et dyr, karakterisert ved at den omfatter: et donorreservoarsystem og en indifferent reservoarsystem på den iontoforetiske avleveringsapparatur med et elektrisk felt seg imellom for strøm av ioner; og en formulering forbundet med donorreservoarsystemet for koiontoforese langs det elektriske felt av det indifferente elektrodesystem Idet den aktive bestanddel er en medikering på hvilken dyret responderer og en vasoaktivator for endring av blodstrømmen i det øvre kaplllærsløyfer hos dyret kombinert i et fortynningsmiddel som en bærer for den aktive bestanddel og vasoaktivatoren.
7. Fremgangsmåte for transdermal iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel til de øvre kaplllærsløyfer av vaskulaturen hos et dyr, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: selektering av en vasoaktivator med den samme ioniske polaritet som en aktiv bestanddel man ønsker skal avgis iontoforetisk; fastleggelse av forholdet mellom vasoaktivator og aktiv bestanddel som gir en formulering for den endrede transdermale iontoforetiske avlevering til vaskulaturen av den aktive bestanddel i forhold til iontoforesen av den aktive bestanddel uten vasoaktivatoren; og koiontoforesering av den aktive bestanddel og vasoaktivatoren inn i de øvre kaplllærsløyfer hos dyret.
8. Fremgangsmåte for transdermal iontoforetisk avlevering av en aktiv bestanddel til de øvre kaplllærsløyfer for avgivelse til vaskulaturen hos et dyr inkludert de følgende trinn: selektering av en vasodilator fra gruppen tolazolin, nitrater, papaverin, fentolamin, dipyridamol, cyklandelat, isokssuprin, mekolyl, histamin og nylidrin; innarbeiding av vasodilatoren i en formulering av et fortynningsmiddel og en aktiv bestanddel; å anbringe formuleringen i et donorreservoar av et iontofo-resesystem; å legge donorreservoaret sammen med et indifferent reservoar mot overflaten av huden og i en posisjon i forhold til hverandre som muliggjør koiontoforetisk transdermal avlevering av den aktive bestanddel og vasodilatoren; å opprette et elektrisk felt mellom donorreservoaret og det indifferente reservoar der det elektriske felt trer inn og passerer gjennom huden nær de øvre kaplllærsløyfer; transmitter ing av den aktive bestanddel og vasodilatoren langs det elektriske felt inn i huden nær de øvre kaplllær-sløyfer og økning av avlevering av den aktive bestanddel ved å opprettholde en konsentrasjon av vasodilatoren tilstrekkelig til å øke blodstrømmen gjennom de øvre kaplllærsløyfer.
9. Fremgangsmåte for å øke avleveringen av en aktiv bestanddel til vaskulaturen hos et dyr ved iontoforese, karakterisert ved at den omfatter: tilsetning av en vasodilator til en formulering med en aktiv bestanddel; koiontoforesering av vasodilatoren og den aktive bestanddel inn i dyrets hud; og oppretting av en konsentrasjon av vasodilatoren i huden derav slik at blodstrømmen økes.
10. Fremgangsmåte for å øke avleveringen av en aktiv bestanddel til huden av et dyr ved iontoforese, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: tilsetning av en vasokonstriktor til en formulering med en aktiv bestanddel; koiontoforesering av vasokonstriktoren og den aktive bestanddel Inn i dyrets hud; og å opprette en konsentrasjon av vasokonstriktoren inn i huden slik at blodstrømmen reduseres.
NO91911020A 1990-03-15 1991-03-14 Fremgangsmaate og preparat for koiontoforese. NO911020L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49406290A 1990-03-15 1990-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO911020D0 NO911020D0 (no) 1991-03-14
NO911020L true NO911020L (no) 1991-09-16

Family

ID=23962871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO91911020A NO911020L (no) 1990-03-15 1991-03-14 Fremgangsmaate og preparat for koiontoforese.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5334138A (no)
EP (1) EP0448300A3 (no)
JP (1) JPH07103046B2 (no)
KR (3) KR930005319B1 (no)
AU (1) AU7270091A (no)
CA (1) CA2038097C (no)
FI (1) FI911267A (no)
IE (1) IE910714A1 (no)
NO (1) NO911020L (no)
ZA (2) ZA911876B (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE64891B1 (en) * 1990-03-15 1995-09-20 Becton Dickinson Co Composition for increased skin concentration of active agents by iontophoresis
US6004309A (en) * 1990-03-30 1999-12-21 Alza Corporation Method and apparatus for controlled environment electrotransport
US5125894A (en) * 1990-03-30 1992-06-30 Alza Corporation Method and apparatus for controlled environment electrotransport
US6287484B1 (en) 1992-11-12 2001-09-11 Robert Hausslein Iontophoretic material
US6060000A (en) * 1992-11-12 2000-05-09 Implemed, Inc. Iontophoretic material containing carbon and metal granules
US5750141A (en) * 1993-04-08 1998-05-12 The University Of Queensland Administration of vaso-active agent and therapeutic agent
AU681390B2 (en) * 1993-04-08 1997-08-28 University Of Queensland, The Administration of vaso-active agent and therapeutic agent
US6377847B1 (en) * 1993-09-30 2002-04-23 Vyteris, Inc. Iontophoretic drug delivery device and reservoir and method of making same
US20050159699A1 (en) * 1993-09-30 2005-07-21 Vyteris, Inc. Iontophoretic drug delivery device and reservoir and method of making same
AU677519B2 (en) * 1994-03-30 1997-04-24 Alza Corporation Reduction of skin irritation during electrotransport delivery
US5990179A (en) * 1995-04-28 1999-11-23 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US5620416A (en) * 1995-06-07 1997-04-15 North Carolina State University Methods of using topical agents with systemically administered active agents
US5840056A (en) * 1995-06-15 1998-11-24 Empi, Inc. Iontophoresis electrode
US5788666A (en) * 1995-06-15 1998-08-04 Empi, Inc. Iontophoresis electrode
US5833647A (en) * 1995-10-10 1998-11-10 The Penn State Research Foundation Hydrogels or lipogels with enhanced mass transfer for transdermal drug delivery
US5759564A (en) * 1996-04-16 1998-06-02 Implemed, Inc. Iontophoretic material
PT898467E (pt) * 1996-04-16 2004-12-31 Pathagon Inc Material iontoforetico
EP0920345A4 (en) * 1996-06-19 2006-05-10 Vyteris Inc IONTOPHORETIC ADMINISTRATION OF CELL ADHESION INHIBITORS
US7033598B2 (en) * 1996-11-19 2006-04-25 Intrabrain International N.V. Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal
US6650934B2 (en) 1996-12-17 2003-11-18 Alza Corp Polymeric foam reservoirs for an electrotransport delivery device
US6246904B1 (en) 1996-12-17 2001-06-12 Alza Corporation Electrotransport drug delivery reservoirs containing inert fillers
US6119036A (en) 1997-03-26 2000-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Iontophoretic transdermal delivery device
US5954675A (en) * 1997-07-07 1999-09-21 Dellagatta; Enrico Michael Method of ultrasonic therapy
DE69838485T2 (de) 1997-10-09 2008-06-26 Emory University Verfahren und vorrichtung zur transdermalen verabreichung von lithium
US6295469B1 (en) 1997-11-14 2001-09-25 Alza Corporation Formulation for electrically assisted delivery of lidocaine and epinephrine
US6319901B1 (en) * 1998-10-15 2001-11-20 Ichor Medical Systems, Inc. Methods for prolonging cell membrane permeability
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US6560483B1 (en) * 2000-10-18 2003-05-06 Minnesota High-Tech Resources, Llc Iontophoretic delivery patch
US6553255B1 (en) 2000-10-27 2003-04-22 Aciont Inc. Use of background electrolytes to minimize flux variability during iontophoresis
US20030065285A1 (en) * 2001-07-23 2003-04-03 Higuchi William I. Method and apparatus for increasing flux during reverse iontophoresis
US20030092774A1 (en) * 2001-10-17 2003-05-15 Parkinson Thomas M. Methods for treating neoplastic, angiogenic, vascular, fibroblastic, and/or immunosuppressive iregularities of the eye and/or joint via administration of combretastatin based medicaments, and iontophoretic devices for delivering combretastatin based medicaments
US7099713B2 (en) 2002-06-28 2006-08-29 Battelle Memorial Institute Skin conduction and transport systems
US7666914B2 (en) * 2004-06-03 2010-02-23 Richlin David M Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents
US20060013769A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-19 Stephen Carter Transdermal drug delivery formulations and method of determining optimal amounts of vasodilators therein
US20060013866A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-19 Carter Stephen G Transdermal drug delivery formulations with optimal amounts of vasodilators therein
US20060062836A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Carter Stephen G Methods of device-assisted drug delivery
US8246949B2 (en) * 2004-10-27 2012-08-21 Aciont, Inc. Methods and devices for sustained in-vivo release of an active agent
WO2006055729A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Transcutaneous Technologies Inc. Iontophoretic device and method for administering immune response-enhancing agents and compositions
JP2006296511A (ja) * 2005-04-15 2006-11-02 Transcutaneous Technologies Inc 外用剤、外用剤の塗布方法、イオントフォレーシス装置及び経皮パッチ
US20070078374A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Transcutaneous Technologies Inc. Iontophoretic delivery of vesicle-encapsulated active agents
WO2007041476A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Vyteris, Inc. Indications for local transport of anaesthetic agents by electrotransport devices
US20070093743A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-26 Vyteris, Inc. Iontophoresis Drug Delivery Device Providing Acceptable Depth and Duration of Dermal Anesthesia
EP1928543A2 (en) * 2005-09-30 2008-06-11 Vyteris, Inc. Pulsatile delivery of gonadotropin-releasing hormone from a pre-loaded integrated electrotransport patch
US20070083186A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Darrick Carter Transdermal drug delivery systems, devices, and methods employing novel pharmaceutical vehicles
US20070078375A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Transcutaneous Technologies Inc. Iontophoretic delivery of active agents conjugated to nanoparticles
JP2009509659A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 Ｔｔｉ・エルビュー株式会社 生体界面への活性物質の送達のイオントフォレーシス装置及び方法
US20070078372A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Vyteris, Inc. Iontophoresis Drug Delivery Formulation Providing Acceptable Sensation and Dermal Anesthesia
US20070135754A1 (en) * 2005-09-30 2007-06-14 Hidero Akiyama Electrode assembly for iontophoresis for administering active agent enclosed in nanoparticle and iontophoresis device using the same
US20090221985A1 (en) * 2005-10-19 2009-09-03 Shmuel Bukshpan System for iontophoretic transdermal delivery of polymeric agents and methods of use thereof
EP1965856A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic systems, devices, and methods of delivery of active agents to biological interface
US20080193514A1 (en) * 2006-11-02 2008-08-14 Transcu Ltd. Compostions and methods for iontophoresis delivery of active ingredients through hair follicles
EP2123259A1 (en) * 2007-01-16 2009-11-25 Hokkaido University Liposome preparation for iontophoresis having antioxidant component encapsulated therein
RU2482841C2 (ru) * 2007-05-18 2013-05-27 ТиТиАй Эллебо, Инк. Устройства для трансдермальной доставки, обеспечивающие улучшенное высвобождение действующего начала через биологическую поверхность
JP2010187707A (ja) * 2007-06-12 2010-09-02 Hokkaido Univ インスリンを封入したイオントフォレーシス用リポソーム製剤
ES2454974T3 (es) 2007-06-27 2014-04-14 The General Hospital Corporation Aparato para la inhibición óptica de la terapia fotodinámica
JP2012501801A (ja) * 2008-09-10 2012-01-26 トランスキュー リミテッド ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｐｃ）をベースにした粘性液体を多孔質基材に薬剤投与する装置および方法、例えば連続ウェブをベースにしたプロセス

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991755A (en) * 1973-07-27 1976-11-16 Medicon, Inc. Iontophoresis apparatus for applying local anesthetics
US4406658A (en) * 1981-03-06 1983-09-27 Medtronic, Inc. Iontophoretic device with reversible polarity
US4820263A (en) * 1981-03-06 1989-04-11 Medtronic, Inc. Apparatus and method for iontophoretic drug delivery
JPS5810066A (ja) * 1981-07-10 1983-01-20 株式会社アドバンス イオントフオレ−ゼ用プラスタ−構造体
US4702732A (en) * 1984-12-24 1987-10-27 Trustees Of Boston University Electrodes, electrode assemblies, methods, and systems for tissue stimulation and transdermal delivery of pharmacologically active ligands
US4752285B1 (en) * 1986-03-19 1995-08-22 Univ Utah Res Found Methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
CA1317522C (en) * 1987-03-20 1993-05-11 Dan Sibalis Transdermal drug delivery system
AU615188B2 (en) * 1987-05-28 1991-09-26 Drug Delivery Systems Inc. Pulsating transdermal drug delivery system
FR2616333A1 (fr) * 1987-06-12 1988-12-16 Cird Procede d'ionophorese pour administrer une substance dissoute ou partiellement dissoute, par voie percutanee ou perungueale et dispositif correspondant
US4845233A (en) * 1987-09-11 1989-07-04 Iprx, Inc. Imidazolin-2-ones
US5068226A (en) * 1987-12-07 1991-11-26 Cyclex, Inc. Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies
US5057072A (en) * 1988-10-28 1991-10-15 Medtronic, Inc. Iontophoresis electrode
US5088977A (en) * 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US4950229A (en) * 1989-09-25 1990-08-21 Becton, Dickinson And Company Apparatus for an electrode used for iontophoresis
US5023085A (en) * 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
US5047007A (en) * 1989-12-22 1991-09-10 Medtronic, Inc. Method and apparatus for pulsed iontophoretic drug delivery
US5084008A (en) * 1989-12-22 1992-01-28 Medtronic, Inc. Iontophoresis electrode
US5084006A (en) * 1990-03-30 1992-01-28 Alza Corporation Iontopheretic delivery device
US5087620A (en) * 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2038097A1 (en) 1991-09-16
CA2038097C (en) 1997-01-07
FI911267A0 (fi) 1991-03-14
JPH07103046B2 (ja) 1995-11-08
EP0448300A3 (en) 1991-12-27
US5334138A (en) 1994-08-02
KR930005320B1 (ko) 1993-06-17
ZA911876B (en) 1992-03-25
AU7270091A (en) 1991-09-19
KR930005319B1 (ko) 1993-06-17
KR910016318A (ko) 1991-11-05
EP0448300A2 (en) 1991-09-25
KR910016316A (ko) 1991-11-05
IE910714A1 (en) 1991-09-25
JPH06183999A (ja) 1994-07-05
US5302172A (en) 1994-04-12
KR910016317A (ko) 1991-11-05
NO911020D0 (no) 1991-03-14
FI911267A (fi) 1991-09-16
ZA911875B (en) 1992-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO911020L (no) Fremgangsmaate og preparat for koiontoforese.
KR100856693B1 (ko) 항미생물제 양립가능성 저장소 조성물을 포함하는 경피전기수송 전달 장치
DK175043B1 (da) Indretning til iontophoretisk medikamenttilförsel
Kari Control of blood glucose levels in alloxan-diabetic rabbits by iontophoresis of insulin
JP4049389B2 (ja) 電気的移送式作用剤投与のための組成物、デバイス及び方法
US5203768A (en) Transdermal delivery device
US5667491A (en) Method for rapid temporal control of molecular transport across tissue
Jue-Chen et al. Blood glucose control in diabetic rats by transdermal iontophoretic delivery of insulin
US6018678A (en) Transdermal protein delivery or measurement using low-frequency sonophoresis
EP1080731A2 (en) Composition and device structure for iontophoresis
AU2002303239A1 (en) Transdermal electrotransport delivery device including an antimicrobial compatible reservoir composition
US20060264805A1 (en) Permeabilization of biological membranes
US5861439A (en) Method for enhanced electrotransport agent delivery
CA2132348C (en) User activated iontophoretic device and method for using same
EP0448299B1 (en) Composition for increased skin concentration of active agents by iontophoresis
EP0449463B1 (en) Method and composition for iontophoresis
Vranić Iontophoresis: fundamentals, developments and application