NO891122L - Platinakoordinasjonsforbindelser og anvendelse av forbindelsene i kjemoterapi. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår kjemoterapeutiske produkter av platina for behandling av kreft.

Visse platinakoordinasjonsforbindelser er kjent for klinisk anvendelse i behandlingen av forskjellige former for kreft og er generelt analoger av den første forbindelse som man har kunnet fastslå oppviser antikreftvirkning, nemlig cis-diammin-diklorplatina(II), kjent generisk som cisplatin. Indikatorer på aktivitet og giftighet varierer imidlertid innen vide grenser fra forbindelse til forbindelse, og det har i flere år vært et mål med forskningen å skaffe en forbindelse med en kombinasjon av god aktivitet og lav giftighet, spesielt da giftigheten generelt viser seg i form av ekstrem brekning og diaré, hvilket pasienten finner usedvanlig ubehagelig og har vanskelig for å tolerere, noe som fører til en tendens til frivillig avvisning av terapien. Noen grad av suksess er imidlertid oppnådd, og visse forbindelser viser ønskelige egenskaper, skjønt det er fortsatt et mål å forbedre aktiviteten, enten mht. det absolutte aktivitetsspektrum eller overfor visse spesielle kreftformer, samtidig som giftigheten reduseres.

En ytterligere hensikt med forskningen har vært å skaffe en forbindelse som oppviser nyttig antitumoraktivitet etter oral tilførsel. Det er imidlertid funnet at slik aktivitet ikke kan forutsies på grunnlag av eller ved ekstrapolering fra resultater etter intraperitoneal tilførsel og store anstrengelser er blitt ofret på farmakokinetiske undersøkelser i et forsøk på å bestemme de faktorer som virker inn på absorpsjon og retensjon i den systemiske sirkulasjon etter oral tilførsel.

Det er en hensikt med den foreliggende oppfinnelse å skaffe et kjemoterapeutisk produkt for behandling av kreft og som ( oppviser forbedret aktivitet etter oral tilførsel.

I henhold til oppfinnelsen omfatter et kjemoterapeutisk produkt en platinakoordinasjonsforbindelse som har den generelle formel hvor R er H, metyl, etyl eller en rettkjedet, forgrenet-kjede eller cyklisk alkylgruppe med 3-9 karbonatomer, A er et kloratom eller en hydroksylgruppe og foreligger bare når platinaatomet foreligger i Pt(IV)-tilstanden, og hver B er et kloratom eller sammen danner et malonat eller substituert malonat, forutsatt at B ikke er klor når R er hydrogen, og loperamid, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av kreft.

Oppfinnelsen innbefatter også farmasøytiske produkter som inneholder en platinakoordinasjonsforbindelse med den generelle formel (I) og loperamid. Videre innbefatter oppfinnelsen farmasøytiske blandinger som omfatter slike produkter sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Egnede bærere og fortynningsmidler er velkjente, og det samme er prinsippene for sammensetning av blandinger i enhetsdoseform og for oral tilførsel. 1 en ytterligere side omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av kreft i legemet hos et dyr eller menneske, hvilken fremgangsmåte omfatter den samtidige, separate eller sekvensielle tilførsel til det nevnte legeme av en platinakoordinasj onsf orbindelse som har den generelle formel (I) og loperamid. Loperamid (4-p-klorfenyl) -4-hydroksy-N,N-dimetyl-ct, a-difenyl-1-^ —i piperidinbutyramid) er et kjent antidiarémiddel, og dets fremstilling og karakterisering ble først beskrevet i FR-PS 2 100 711 svarende til US-PS 3 714 159. Det er nå funnet i henhold til oppfinnelsen at loperamid i betydelig grad øker ) absorpsjonen av platinaforbindelsen inn i den systemiske / sirkulasjon etter oral tilførsel og bevirker en markert økning i antitumoraktivitet som målt ved reduksjon i tumorstørrelse hos forsøksdyr. Videre er det funnet at de gunstige virkninger av loperamid ikke oppvises ved den kombinerte tilførsel sammen med en hvilken som helst platinaforbindelse valgt tilfeldig fra området av kjente slike forbindelser som oppviser antitumoraktivitet, men snarere synes å ha en selektiv virkning bare sammen med visse platinaforbindelser eller klasser av platinaforbindelser. F.eks. er ingen gunstig virkning åpenbar fra tilførselen av loperamid og cisplatin, men en markert virkning observeres ved tilførselen av loperamid og karboplatin, diammin-1,1-cyklobutandikarboksylatplatina(II), som er en platina(II)-forbindelse i henhold til den generelle formel (I), hvor R er H og B'ene sammen danner 1,1-cyklobutandikarboksylat.

Andre platinakoordinasjonsforbindelser som oppviser en gunstig virkning i kombinasjon med loperamid omfatter blandede aminforbindelser med halogen-avgangsgruppe-ligander, såsom cis-diklor-(ammin)-(isobutylamin)-platina(II) og platina(IV)-forbindelser, såsom

cis-diammin-diklor-trans-dihydroksyplatina(IV),

cis-(ammin)-(cyklopentylamin)-tetraklorplatina(IV) og cis-diklor-(ammin)(t-butylamin)-trans-dihydroksyplatina(IV).

Man har oppnådd de resultater som er vist i den ledsagende

tabell 1 for kombinert tilførsel av loperamid med de angitte platinaforbindelser, hvor loperamid på et doseringsnivå på 10 mg/kg ble gitt til mus samtidig med tilførselen av platinaforbindelsen på et doseringsnivå på 10 umol/kg. Resultatene er angitt som midlere prosentvise (antall dyr pr. forsøk var 3

eller 4) del av det samlede platinametall som ble utskilt i urinen i løpet av 48 timer etter tilførselen pluss/minus standardavvik, idet en høyere urinkonsentrasjon angir et høyere nivå av absorpsjon inn i blodstrømmen.

Det ses fra tabell 1 at alle forbindelser som ble utprøvet, bortsett fra cisplatin, ga en markert gunstig virkning i kombinasjon med loperamid i den grad at absorpsjonen ble øket

til 20-25% av den gitte dose.

Forsøk ble også utført med hensyn til biotilgjengeligheten av forbindelsen karboplatin (cis-diammin-cyklobutandikarbok-sylatplatina(II)) etter kombinert tilførsel med loperamid. Biotilgjengelighet er et mål på absorpsjonen etter oral tilførsel (p.o.) sammenlignet med intravenøs injeksjon (i.v.) og er angitt som:

Resultatene er gitt i tabell 2, fra hvilken det kan ses at loperamid fremmer biotilgjengeligheten av karboplatin etter oral tilførsel med mer enn 100% sammenlignet med tilførsel av forbindelsen alene.

Ytterligere forsøk ble utført for å bestemme antitumorvirkning ved bedømmelse av reduksjonen i tumorstørrelse 10 dager etter tilførsel i mus som var bærere av ADJ/PC6-tumor. Doserings-nivåer var 8 mg/kg for forbindelsen karboplatin og 3 mg/kg for forbindelsen cisplatin, i hvert tilfelle med og uten loperamid. Resultatene er gitt i tabell 3, fra hvilken det kan ses at den selektive virkning av loperamid allerede observert i tabell 1 er forsterket. Resultatene er angitt som midlere volumreduksjon hos 5 dyr pr. forsøk pluss/minus standardfeil.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk blanding til bruk i behandlingen av kreft, karakterisert ved at den omfatter (a) fremstilling av en platinakoordinasjonsforbindelse med den generelle formel I,

hvor R er hydrogen, metyl, etyl eller en rettkjedet eller forgrenet-kjede eller cyklisk alkylgruppe med 3-9 karbonatomer, A er et kloratom eller en hydroksylgruppe og foreligger når platinaatomet foreligger i Pt(IV)-tilstanden, og hver B er et kloratom eller sammen danner et malonat eller substituert malonat, forutsatt at B ikke er klor når R er hydrogen, (b) frem stilling^ av loperamid og (c) kombinasjon av den nevnte platinakoordinasjonsforbindelse og loperamid sammen med en farmsøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at blandingen fremstilles i oral enhetsdoseform.

3. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at platinaforbindelsen har B-substituenter som sammen danner et 1,1-cyklobutandikarboksylat.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at platinaforbindelsen er karboplatin.