NO884332L - Cellebeskyttende stoffer. - Google Patents

Description

En velkjent uheldig bieffekt av anti-inflammatoriske midler slik som aspirin og indometacin er mattarmsårdannelse grunnet irritasjon av mave slimhinnen. Den multifunksjonelle basis av ulcerogenese har gjort den vanskelig å kurere. Innen de siste år har fokuseringen på anti-mavesårterapi skiftet fra utviklingen av anti-sekretorisk midler (slik som cimetidin) mot utvikling av en ny klasse "cellebeskyttende" midler.

Disse typer midler har en beskyttende effekt på maveslim-hinnen, og ikke basert på hemning av syresekresjonen. Det er oppdaget at, ulik cimetidin, 1(2H)-ftalazinoner hemmer indometacin-indusert mavelesjoner og derfor representerer en ny klasse cellebeskyttende midler som er antatt å være brukbare i behandlingen av mave/tarm lidelser slik som mavesår. Disse ftalazinoner ble behandlet i US patent 4.665.181 som anti-inflammatorisk midler som er brukbare for behandlingen av artrititt hos varmblodige dyr.

Foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for cellebeskyttende behandling hos pattedyr som omfatter å administr-ere til et varmblodig dyr som er i behov av en slik behandling, en 1(2H)-ftalazinon forbindelse med formel i.

innbefattet stereoisomere former og farmasøytisk akseptable addisjonsalter derav, hvori

R^er hydrogen, hydroksyl eller Ci~C4alkoksy,

R2er hydrogen, (CH2)m0H

1-mety1-4-piperidinyl

eller 1-pyrrolidinyl,

R3og R4er uavhengig hydrogen eller C^- Cq alkyl,

X er CH2ellerNR5,

R5er hydrogen eller C;l-C8alkyl

m er 2 eller 3,

og n er 2-4,

foreslått at når m er 2, er R! hydrogen.

Disse forbindelsene er det funnet å utviser cellebeskyttende egenskaper hos varmblodige dyr og er derfor ventet å være brukbare som anti-ulcus midler hos mennesker.

Innbefattet i aminradikalene representert ved

er amino, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino og diisopropylamino. Innbefattet i aminradikalene representert ved

er piperidin, piperazin og 4-metylpiperazin.

De foretrukkete 1(2H)-ftalazinoner med formel I er de hvori Ri er hydrogen eller metoksy, og R2er 3-(dimetylamino)propyl , 3-(diisopropylamino)propyl, 2-(dimetylamino)etyl, 4-(dimetylamino)butyl, 3-aminopropyl, 3-piperidinopropyl, 3-(1-piperazinyl)propyl eller l-metyl-4-piperidinyl, og den stereoisomere form er transisomeren. Med trans menes at hydrogenatomene og etenylendelen er på motsatt side av etylendobbelbindingens plan.

Addisjonssaltene kan være syrer eller baser. Foretrukne salter er syreaddisjonssalter av uorganiske syrer slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, og organiske syrer slik som med eddik, melke, malein, furmar, malin, succin, tartar og metansulfonsyrer.

En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[3-(1-piperazin)pro-

pyl]ftalazin-1(2H)-on.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I og passende mellomprodukter er behandlet i U.S. patent 4.665.181. I tillegg er en alternativ mekanisme for forbindelsene med formel I vist i skjema 1.

5-brom-3-hydroksyftalid reageres i alkoholiske oppløsninger med hydrazin for å gi 6-bromftalazin-1-(2H)-on som videre reageres med det passende (dialkylamino)alkyl-halide i et polart løsningsmiddel slik som DMSO i nærvær av en base slik som KOH for å gi 2-(dialkylaminoalkyl)-6-bromftalazin-1(2H)-on. Styrylgruppen festes deretter til å reagere 6-brom-2-substituert-ftalazin-1(2H)-on med styren eller 4-metoksystyren løsningsmidler slik som DMSO eller acetonitril eller blandinger derav, i nærvær av reagensene tri(o-tolyl)fosfin og palladium acetat for å gi 6-[2-(fenyl eller 4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[(dialkylamino)alkyl]ftalazin-1(2H)-on. Spesifikke metoder for å fremstille forbindelsen i følge

foreliggende oppfinnelse behandles i eksemplene.

Ved farmasøytisk bruk, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres til varmblodige dyr peroralt eller parenteralt med aktive ingredienser i vanlige doseblandinger. Disse blandinger består hovedsakelig av en enhetsdoseform inneholdende den aktive ingrediens og minst en inært farmasøytisk bærer. Enhetsdoseformer innbefatter i foreliggende oppfinnelse tabletter, kapsler, løsninger, suspensjoner, pastiller, bedekte piller og parenterale blandinger slik som intra muskulære intravenøse eller intradermale medikamenter. Doseringsformer med forlenget regjering er også betraktet hvor den aktive ingrediensen er bundet til et ionebytter resin som fritt valgt kan bedekkes med et difusjonsbarriere dekke for modifisere avgivelses-egenskapene til resinet.

Mengden av aktiv ingrediens som administreres i slike

doseringsformer kan variere over et vidt område avhengig av administreringsformen, størrelsen og vekten til pasienten og om behandlingen er propelaktisk eller terapeutisk. Vanligvis inneholder enhets doseringsformene fra omkring 5 mg til 100 mg aktiv ingrediens og hos mennesker administreres dosene fra 1 til 4 ganger daglig. Total daglig dose vil være fra omkring 5 mg til 500 mg. Selv om lavere og høyere mengder kan benyttes. En foretrukket total daglig dose vil være fra 10 mg til 100 mg aktiv ingrediens.

Metodikken for bestemmelse av hemningsgrad ved mavelesjon-dannelse av forbindelser med formelen I er beskrevet under og resultatene, uttrykt som % hemning, er gitt i tabell 1.

Reversering av indometacin-induserte mave lesjoner.

Han, Sprague-Dawley rotter med vekt 200-225 g ble fastet i 24 timer før den intraperitaonele administrasjon av testforbindelsene. Standard anvendt undersøkelsesdose var enten 100eller 50 mg/kg. 1 time senere ble rottene oralt administrert med 25 mg/kg indometacin. Både indometacin og forbindelsen ble oppslemmet i 1% Clearjel ("Instant Clearjel<R>", en gelatinisert næringsmiddelstivelse fra National Starch andChemical Corporation, New York, N.Y.) eller 85% NaCl oppløsning for dosering. Seks timer etter indometacinadministrasjonen ble dyrene avlivet, mavene ble fjernet og åpnet langs linjen med størst kurvatur, og renset med destillert vann. Antall makroskopiske synlige blødende lesjoner (mørk brune misfarginger) i den glandulære del av mave ble tellet opp.

Resultatene som oppnådd med tittel forbindelsen i eksemplene 1 til 17 er gitt i tabell 1.

[ant. kontrollgr. lesjoner]

hvor kontrollgruppe dyrene ble gitt en saltoppløsning 1 time før mottak av indometacin.

Den foretrukne forbindelse for cellebeskyttende effektivitet er antatt å være 6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-(3-aminopropyl)ftalazinon-1(2H)-on hydrobromid.

Eksempel 1

Trans- 6-[ 2 -( 4- metoksyfenyl) etenyl1- 2- f 2- f diisopropylamino)-etyl] ftalazin- 1( 2H)- on hvdrobromid

Trinn a

6- bromoftalazin- 1( 2H)- on

5- brom-3-hydroksyftalid (referere til U.S. patent 4.665.181)

(49 g) ble oppslemmet i 200 ml isopropanol. Hydrazin (20 ml) ble tilsatt og blandingen refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet ble filtrert av og vasket med isopropanol og tørket. Produktet veide 46,8 g og smeltet ved 280-283°C.

Trinn b

6- brom- 2-\ 2 -( diisopropylamino) etyl1ftalazin- 1( 2H)- on

6-bromftalazinon (11,2 g, 0,05 mol) ble oppslemmet i 80 ml dimetylsulfoksid. Til denne ble tilsatt 22 ml 45% KOH (0,25 mol). Etter 10 minutters røring, ble 6 g 2-(diisopropylamino) etyl klorid hydroklorid tilsatt og blandingen ble rørt i 18 timer. Et vannbad ble benyttet for å kontrollere den lett eksoterme reaksjonen (temp. < = 25"C). Vann (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble rørt ytterligere 1 time.

Produktet ble filtrert av, og vasket med vann til all farge var fjernet og deretter tørket. Produktet veide 17,7 g. Tynn sjikt kromatografi (TLC; 40% etylacetat i cykloheksan på en ammoniakk behandlet silika plate) viste et enkelt produkt Rf=0,59; intet utgangsmaterial Rf=0,23ble synlig. To svake synlige spormerker, Rf=0,36 var også tilstede.

Rekrystallisering av en 6,3 g prøve fra 35 ml metoksyetanol gav 3,8 g produkt som viste en enkel markering på TLC.

Trinn c

Trans- 6-[ 2-( 4- metoksyfenvl) etenyl1- 2- f 2-( diisopropylamino)-etyl] ftalazin- 1( 2H)- on hydrobromid.

6-brom-2-[2-(diisopropylamino)etyl]ftalazin-1(2H)-on (10,6 g, 0,03 mol, fremstilt i trinn b) ble rørt inn i 16 ml DMSO pluss 16 ml acetonitril. Til den dannede blandingen ble det tilsatt 4,5 g 4-metoksystyren (0,033 mol), 0,1 g tri(o-tolyl)fosfin, og 0,02 g palladium acetat. Reaksjonsblandingen ble rørt under reflux (95-100°C) i 24 timer, og avkjølt til omkring 60°C og fortynnet med 60 ml isopropanol. Den ble deretter rørt i 1 time, filtrert, vasket til all farge var fjernet med isopropanol og tørket. Produktet veide 11,3 g. Etter rekrystallisering fra 80 ml 1:1 etanolrvann, veide produktet 10,0 g og smeltet ved 251-252°C.

Eksempel 2

Trans- 6- r 2-( 4- metoksyfenyl) etenyl]- 2-( 3- piperidinopropvl)-ftalazin- 1( 2H)- on h<y>drobromid.

6-brom-2-(3-piperidinopropyl)ftalazin-1(2H)-on (7,2 g, 0,018 mole) (fremstilt som i eksempel 1, unntatt at l-(3-klor-propyl)piperidin hydroklorid ble erstattet for 2-(diisopropylamino) etyl klorid hydroklorid) ble rørt inn i 10 ml DMSO pluss 10 ml acetonitril. Til den dannede blanding ble tilsatt 2,8 g 4-metoksystyren (0,021 mol), 0,1 g tri(o-tolyl)fosfin, og 0,02 g palladium acetat. Reaksjonsblandingen ble rørt under reflux (95-100°C) i 24 timer, avkjølt til ca60°C, fortynnet med 4 0 ml isopropanol. Den ble deretter rørt i en time, vasket til all farge var fjernet ved hjelp av isopropanol og tørket. Produktet veide 8,6 g. Etter rekrystallisasjon fra 50 ml metoksyetanol veide produktet 6,4 g og smeltet ved 248-250"C.

Eksempel 3

Trans- 6- r 2-( 4- metoksyfenyl) etenyl1- 2- f 2-( dimetylamino) etyl]-ftalazin- 1f2H)- on hydrobromid

6-brom-2-[2-(dimetylamino)etyl]ftalazin-1(2H)-on (7,2 g, 0,018 mole) (fremstilt som i eksempel 1, unntatt at 2-(dimetylamino)etyl klorid hydroklorid ble erstattet for 2-(diisopropylamino)etyl klorid hydroklorid) ble rørt inn i 16 ml DMSO pluss 16 ml acetonitrol. Den dannede blanding ble tilsatt 4,5 g 4-metoksystyren (0,033 mole), 0,1 g tri(o-tolyl)fosfin, og 0,02 g palladium acetat. Reaksjonsblandingen ble rørt under reflux (95-100°C) i 24 timer, avkjølt til ca. 60°C og fortynnet med 60 ml isopropanol. Det ble deretter rørt i 1 time, filtrert og vasket til all farge var fjernet ved hjelp av isopropanol og tørket. Produktet veide 10,7 g. Etter rekrystallisering fra 240 ml metoksyetanol veide produktet 6,4 g og smeltet ved 265-267"C.

Eksempel 4

Trans- 6- f2-( 4- metoksyfenyl) etenyl]- 2-( 2- morfolinoetyl)-ftalazin- 1( 2H)- on hydrobromid.

6-brom-2-(2-morfolinoetyl)ftalazinh-1(2H)-on (10,1 g, 0,03 mol) (fremstilt som i eksempel 1, unntatt at 2-(morfolino-etyl klorid hydroklorid ble erstattet for 2-(diisopropylamino) etyl klorid hydroklorid) ble rørt inn i 16 ml DMSO pluss 16 ml acetonitril. Den dannede blanding ble tilsatt 4,5 g 4-metoksystyren (0,03 3 mole), 0,1 g tri(o-tolyl)fos-fin, og 0,02 g palladium acetat. Reaksjonsblandingen ble rørt under reflux (95-100°C) i 24 timer, avkjølt til ca. 60°C og fortynnet med 60 ml isopropanol. Det ble deretter rørt i 1 time, filtrert og vasket til all farge var fjernet ved hjelp av isopropanol og tørket. Produktet veide 11,9 g. Etter rekrystallisering fra 40 ml etanol pluss 30 ml vann veide produktet 9,2 g og smeltet ved 254-256 °C.

Eksempel 5

Trans- 6-[ 2-( 4- metoksvfenvl) etenyl1- 2-[ 3-( 1- piperazino)-propyl] ftalazin- 1( 2H)- on.

6-brom-2-(3-piperazinopropyl)ftalazinh-1(2H)-on (2,1 g, 0,0062 mol) (fremstilt som i eksempel 1, unntatt at 3-piperazinopropyl klorid hydroklorid ble erstattet for 2-(diisopropylamino)etyl klorid hydroklorid) ble rørt inn i 4 ml DMSO pluss 4 ml acetonitril. Den dannede blanding ble tilsatt 1 g 4-metoksystyren (0,075 mole), 0,05 g tri(o-tolyl)fosfin, og 0,01 g palladium acetat. Reaksjonsblandingen ble rørt under reflux (95-100°C) i 24 timer, avkjølt til ca. 60"C og fortynnet med 20 ml isopropanol. Det ble deretter rørt i 2 time, filtrert og vasket til all farge var fjernet ved hjelp av isopropanol og tørket. Produktet veide 1,4 g og smeltet ved 206-2 09°C.

Eksempel 6

Trans- 6- f 2-( 4- metoksvfenyl) etenyl1- 2-( l- metvl- 4- piperidin-vl) ftalazin- 1f2H)- on.

l-metyl-4-hydrazinopiperidin (41,2 g) ble løst i 1000 ml etanol. Til dette ble det tilsatt 9 g trans-5-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-3-hydroksyftalid (referere til US patent nr. 4.665.181). Den dannede blanding ble refluxert i 5 timer, deretter konsentrert til tørrhet og produktet ble tilsatt i 2000 ml 2,5 normal HC1 og ekstrahert tre ganger med 70 ml etyl acetat. Produktet ble gjort basisk, ekstrahert over i kloroform og konsentrert til tørrhet. Produktet ble løst i isopropanol, surgjort med HC1, varmet til reflux, behandlet med benkull og avkjølt og krystallisert. Etter ytterligere tre rekrystalliseringer ble det oppnådd 3,7 g av rent material som smeltet ved 297-298°C.

Eksempel 7

Trans- 6- f 2-( 4- metoksvfenvl) etenyl1- 2-\ 3-( metylamino)-propyl) ftalazin- 1( 2H)- on hydrobromid.

Trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-(3-metylaminopropyl)-ftalazin-1(2H)-on hydrobromid (8,9 g, 0,024 mol) (referere til U.S. patent 4.665.181) i 150 ml toluen ble behandlet med 27 ml 12% fosgen i toluen og rørt i 7 dager. Løsnings-middelet ble fjernet og resten ble rekrystallisert fra 25 ml karbontetraklorid pluss 15 ml toluen, og ga 5,4 g av klorkarbonyl mellomproduktet.

Mellomproduktet ble varmet i 125 ml vann ved omkring 90"C i 3 0 min. Oppløsningen ble gjort klar, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert over i etylenacetat. Løsnings-middelet ble fjernet og resten løst i 30 ml etanol og surgjort med 3 ml 30% HBr i eddiksyre. Produktet ble krystallisert, filtrert og vasket med isopropanol. Det rensede produkt veide 3,8 g og smeltet ved 256-258°C.

Eksempel 8

Trans- 6-\ 2 -( 4- metoksyfenyl) etenyl]- 2-( 3- aminopropvl)-ftalazin- 1( 2H)- on h<y>drobromid.

Trinn a

6- brom- 2-( 3- karboksypropvl) ftalazin- 1( 2H)- on

Til en oppslemming av 56 g 6-bromftalazin-l(2H)-on (0,25 mol) i 600 ml DMSO ble det tilsatt 110 ml 45% KOH etterfulgt av 58,5 g etyl 4-brombutyrat. Temperaturen i den mildt eksoterme reaksjon ble kontrollert med et vannbad (ca. 25°C) og det ble rørt i 20 timer. Etanol (750 ml) ble tilsatt, deretter ble blandingen surgjort med 125 ml konsentrert HC1 fortynnet med 2500 ml vann i løpet av 30 minutter, rørt i ytterligere 30 minutter, filtrert, vasket med vann og isopropanol og tørket. Produktet veide 63,6 g. En TLC av produktet viste produkt, Rf=0,43 pluss et lite spor av utgangsmaterial, Rf=0,63.

Trinn b

6- brom- 2- f3- aminopropyl) ftalazin- 1( 2H) - on

6-brom-2-(3-karboksypropyl)ftalazin-1(2H)-on (9,3 g, 0,03 mol) ble løst i 185 ml aceton ved å tilsette 4,7 trietylamin (0,0335 mol). En lett blakket oppløsning ble gjort klar, avkjølet til mindre enn 10°C og 3,8 g metyl klorformat (0,04 mol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Det ble rørt under avkjøling i ytterligere 30 minutter, og deretter kombinert med en oppløsning av 4 g natriumazid (0,062 mol) i 25 ml vann. Den dannede oppløsning ble rørt i 3 0 minutter tilsatt til 400 ml isvann og ekstrahert 3 ganger med 80 ml metylen diklorid. Denne oppløsningen ble tørket, 4 ml trifluoreddik-syre ble tilsatt og oppløsningen ble refluxert i 18 timer. Metanol (100 ml) ble tilsatt oppløsningen ble ristet med fortynnet kaliumkarbonat oppløsning for å frigjøre basen. Den dannede oppløsningen ble så gjort med 10 ml 3 0% HBr i eddiksyre, fortynnet med 900 ml eter, filtrert og vasket med etyl acetat. Produktet veide 6,3 g og viste en enkel markering på TLC, Rf=0,28(benyttet i 10% metanol i kloroform på en ammoniakk behandlet silikaplate).1

Trinn c

6- brom- 2- f 3- r( t- butoksykarbonvl) amino) propyl] ftalazin- 1( 2H)-on.

6-brom-2-(3-aminopropyl)ftalazin-1(2H)-on (13,6 g) ble løst i en blanding av 13 0 ml kloroform og 60 ml t-butanol. Trietylamin (5,8 ml) og 9,1 g di(t-butyl) dikarbonat ble tilsatt og løsningen ble etterlatt i mørket i 5 dager. Oppløsningen ble tilsatt til en løsning av 15 g sitronsyre i 380 ml vann og rørt i noen få minutter. Kloroform sjiktet

ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert ytterligere 2 ganger med 75 ml kloroform. De kombinerte kloroformekstrakt-ene ble ekstrahert to ganger med 75 ml og en gang med 75 ml

kaliumkarbonat oppløsning. Oppløsningen ble tørket, løsningsmiddelet fjernet og resten ble oppslemmet i 110 ml cykloheksan i 1 time. Produktet ble filtrert av og vasket med cykloheksan. Det veide 12,7 g og smeltet ved 130-132°C.

Trinn d

Trans- 6-[2-( 4- metoksvfenyl) etenyl1- 2-( 3- aminopropyl)-ftalazin- 1( 2H)- on hydrobromid.

En blanding av 9,1 g 6-brom-2-[3-(tbutoksykarbonyl)-amino]ftalazin-1(2H)-on (0,0238 mol, fremstilt som beskrevet over), 3,7 ml 4-metoksystyren (0,028 mol), 18 ml DMSO, 18 ml acetonitril, 3g trietylamin (o,03 mol), 0,15 g tri-(o-tolyl)fosfin 80,0005 mol) og 0,03 g palladium acetat (0,00013 mol) ble refluxert i 20 timer. Dette ble fortynnet med 40 ml isopropanol etter at løsningen var avkjølt til omkring 80°C. Oppløsningen ble tilsatt til 200 ml vann og 200 ml etylacetat, ristet grundig og det organiske sjiktet ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert ytterligere to ganger med 100 ml etylacetat og den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørrhet. Den urene stoffet (vekt=0,3 g) ble rekrystallisert fra 45 ml isopropanol, og ga 6,6 g rent produkt med en Rf på 0,26 ved å benytte 40% etylacetat i cykloheksan på en silikaplate.

Den beskyttende gruppe ble fjernet ved oppslemming i 130 ml isopropanol som inneholdt 160 ml 3 0% HBr i eddik syre. Produktet ble filtrert av og vasket med isopropanol. Det veide 5,1 g og viste en enkel markering på TLC. Etter rekrystallisering fra 65 ml 95% etanol pluss 10 ml vann veide det 3,9 g og smeltet ved 291-293°C.

Eksempel 9

Trans- 6-\ 2 -( 4- metoksyfenyl) etenyl]- 2-\ 4- fdimetylamino)-butyl] ftalazin- 1( 2H)- on h<y>drobromid

Trinn a

6-brom-2-[4-( dimetylamino) butyl1ftalazin- 1( 2H)- on

6-brom-2-(3-karboksypropyl)ftalazin-1(2H)-on (18,4 g, 0,06 mol) fremstilt som i eksempel 8 ble løst i blanding av 400 ml metylendiklorid og 10 ml trietylamin. Metylklorformat (7,6 g, 0,07 mol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere noen minutter, deretter ble løsningsmiddelet fjernet på rota vapor. Resten ble løst i 30 ml absolutt etanol og 1,2 g natriumborhydrid (0,03 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time blandingen ble rørt i 20 timer, fortynnet med 20 ml vann, rørt i 15 min, gjort basisk med 25 ml vann inneholdende 5 ml 45% kaliumhydroksyd og rørt ytterligere 2 0 timer. Oppløsningen ble surgjordt og produktet filtrert av, vasket med vann og tørket. Produktet veide 7,1 g. Opparbeidelse av filtratet gjenga 9,1 g av utgangssyren. bp [BP?]

Alkoholen over (7,1 g, 0,024 mol) ble løst i 75 ml pyridin og rørt med 8,6 g p-toluensulfonylklorid i 6 timer ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt til 225 g is pluss 125 ml konsentrert HC1 og produktet ble ekstrahert over i metylendiklorid. Fjerning av løsningsmiddel ga 7,5 g fast stoff. Dette stoffet ble løst i 45 ml DMSO og 8 ml dimetyl-amin. Etter varming ved 80°C i 6 timer ble blandingen avkjølt og etterlatt over natten. Den ble tilsatt til 300 ml vann og ekstrahert 3 ganger med 150 ml etylacetat, og vaske hvert ekstrakt 3 ganger med 75 ml vann. Produktet ble deretter ekstrahert fra den organiske oppløsningen med 3 100 ml porsjoner fortynnet HC1. Den surgjordte oppløsningen ble gjort basisk, produktet ekstrahert over i kloroform, tørket og løsningsmiddelet ble fjernet, og ga 3,1 g krystallinsk produkt.

Trinn b

Trans- 6-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etenyl1- 2-[ 4- dimetylamino)-butyllftalazin- 1( 2H)- on hydrobromid.

Fremgangsmåten som benyttet som var identisk til den som ble benyttet i fremstillingen av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)-etenyl]-2-[2-(dimetylamino)-etyl]ftalazin-1(2H)-on (eksempel 3 over), unntatt at 6-brom-2-[4-(dimetylamino)butyl]ftalazin-l(2H)-on ble erstattet for 6-brom-2-[2-(dimetylamino)-etyl]ftalazin-1(2H)-on. Vekten av det erholdte produkt fra 7,5 g utgangshalid var 7,1 g etter rekrystallisering fra 50 ml metoksyetanol. Det smeltet ved 225-227°C.

Eksempel 10

Cis- 6- f 2-( 4- metoksyfenvl) etenyl1-2-f 3-( dimetylamino) propyl1-ftalazin- 1( 2H)- on cykloheksylsulfamat.

Trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[3-(dimetylamino)propyl] ftalazin-1 (2H) -on (48 g) i 7000 ml 20% isopropanol i etanol ble bestrålt i en 12 1 flaske med en 450 Watt Hanovia ultrafiolett lampe i 8 timer. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet og resten ble oppslemmet i 55 ml etanol, varmet til blakket oppløsning, løsningen ble avkjølt og de transisomere som hadde krystallisert ut fra oppløsningen ble filtrert av. Filtratet, som bestod av cisisomer kontaminert med spor av transisomer og noen mindre forurensninger, ble fortynnet med vann, gjort basisk og produktet ble ekstrahert over i kloroform. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet og resten kromatografert på en væskekromatografapparatur ved å benytte en silikakolonne. Produktet ble eluert med en 5:3:1:1 blanding av etylacetat:n-butanol:eddiksyre:vann og ga 1,7 g av et oljeaktig produkt. Produktet ble omdannet til cykloheksylsulfaminsyre salter ved å benytte 10 g av syren i 70 ml aceton. Det veide 11,6 g og smeltet ved omkring 110-120"C.

Eksempel 11

Trans- 6- f 2-( 4- metoksyfenvl) etenyl1- ftalazin- 1( 2H)- on Trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-l(2H)-ftalazinon (24,3 g) ble varmet med 100 g vannfri pyridin hydroklorid ved 160"C (badtemperatur 180°C) under røring i omkring 4 timer, deretter heldt mens den er varm over i 1000 ml vann, rørt i 15 minutter, filtrert og vasket med vann, isopropanol og dietyleter. Tørrvekt=19 g. Rekrystallisert fra DMF (3 ml/g). Vekt=14 g; smeltepunkt 323-324"C.

Eksempel 12

Trans- 6- f2- fenyletenyl] ftalazin- 1( 2H)- on

Fremgangsmåten som benyttet var identisk til den som ble benyttet i fremstillingen av 6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]--2-[2-(dimetylamino)-etyl]ftalazin-1(2H)-on (eksempel 3 over) unntatt at 6-bromftalazin-l(2H)-on ble erstattet for 6-brom-2-[2-(dimetylamino)etyl]ftalazin-1(2H)-on, 1,1 ekvivalenter av metylamin ble tilsatt og styren ble erstattet med 4-metoksystyren. Vekten av det erholdte produktet fra 10 g utgangshalid var 6,5 g etter rekrystallisering fra 75 ml metoksyetanol. Det smeltet ved 243-246°C.

Eksempel 13

Trans- 6-[ 2 -( 4- metoksyfenyl) etenvl1- 2-\ 3- dimetylamino)-propyl1ftalazin- 1( 2H)- on hydrobromid

Fremgangsmåten som benyttet var identisk til den som ble benyttet i fremstillingen av 6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]--2-[2-(dimetylamino)-etyl]ftalazin-1(2H)-on (eksempel 3 over) unntatt at 6-brom-2-[3-(dimetylamino)propyl]ftakazin-l(2H)-on ble erstattet for 6-brom-2-[2-(dimetylamino)etyl]-ftalazin-1(2H)-on. Vekten av det erholdte produktet fra 102 g utgangshalid var 104 g etter rekrystallisering fra 50 ml metoksyetanol. Det smeltet ved 232-234"C.

Eksempel 14

Trans- 6- f 2- ( 4- metoksvfenyl) etenyl]- 2-\ 3- dimetylamino)-propyllftalazin- 1( 2H)- on hydroklorid.

Trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[3-dimetylamino)-propyl]ftalazin-1(2H)-on (fremstilt som i eksempel 13) (46,6 g, 0,122 mol) og 245 g pyridin hydroklorid ble varmet sammen under røring ved 180°C i 7 timer. Den varme smeltet ble tilsatt til 12 00 ml vann og rørt over natten. Produktet ble filtrert av og vasket med 3 400 ml porsjoner vann. Det fuktige produktet ble oppslemmet i 350 ml tetrahydrofuran pluss 350 ml metanol, surgjort med HC1 gass, filtrert og vasket med etanol. produktet, som veide 3 6 g, ble rekrystallisert fra 275 ml vann. Vekt= 30,2 g, smeltepunkt 282-283°C.

Eksempel 15

Trans- 6- 12- f 4- metoksyfenyl) etenyl1- 2- r 2- dimetvlamino)-etvll- 1( 2H)- ftalazinon h<y>droklorid

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel lb, over ble trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-1(2H)-ftalazinon (19,8 g) og 2-(dimetylamino)etyl klorid hydroklorid (17,3 g) ble reagert for å gi 2-[2-(dimetylamino)etyl] derivatet som ble omdannet til hydrokloridet (16 g), smeltepunkt 280-285°C.

Eksempel 16

Trans- 2- r 3-( dimetylamino) propvll- 6-( 2- fenvletenvl)- l( 2in-ftalazinon

Trinn a

En blanding av 5-brom-3-hydroksyftalid (58 g), styren (29

g), palladium acetat (0,25 g), tri-(o-tolyl)fosfin (1,0 g), trietylamin (31 ml) og acetonitril (75 ml), dimetylsulfoksyd

(75 ml) ble varmet under røring ved 95°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 500 ml vann.

Produktet ble ekstrahert over i etylacetat (2 00 ml) som ble vasket med vann og tørket over magnesium sulfat. Avdamping av løsningsmiddelet ga 63 g av trans-3-hydroksy-5-(2-fenyletenyl)ftalid, smeltepunkt 139-144°C.

Trinn b

Ftalidet (12,7 g) ble deretter reagert med N-[3-(dimetylamino) propyl ]hydrazin (8,4 g) ifølge fremgangsmåten i eksempel 17 under for å gi det 2-substituerte ftalazinon (13 g), smeltepunkt 132-133°C. Hydrokloridet hadde et smeltepunkt på 235-237°C.

Eksempel 17

Trans- 2-( 2- hydroksyetvl)- 6- f2- fenyletenyl)- K2H)- ftalazinon

Trans-3-hydroksy-5-(2-fenyletenyl)ftalid (12,7 g) i isopropanol (75 ml) ble varmet til reflux og 2-hydroksyetyl-hydrazin (6 g) ble tilsatt. Etter refluxeringen i to timer ble reaksjonen avkjølt til 0°C og det utfelte stoffet ble filtrert og vasket med isopropanol for å gi 2-(2-hydroksy-etyl) derivatet (11 g) , smeltepunkt 154-156',C.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel

innbefattet alle stereoisomere former og farmasøytiske akseptable addisjonssalter derav, hvori R^ er hydrogen eller C-^- C^ alkoksy R2 er

R 3 og R4 er uavhengig hydrogen eller C^ -Cg alkyl, X er CH2 eller NR5 , R5 er hydrogen eller C^-C <8> alkyl, og n er 2-4, karakterisert ved (a) å reagere 5-brom-3-hydroksyftalid i alkoholisk oppløsn-ing med hydrazin til å gi 6-bromftalazin-1(2H)-on; b) å reagere 6-bromftalazin-l(2H)-on med (dialkylamino)-alkylhalid i et polart løsningsmiddel i nærvær av en base for å gi en 2-(dialkylaminoalkyl)-6-bromftalazin-l(2H)-on; og c) å reagere 2-(dialkylaminoalkyl)-6-bromftalazin-l(2H)-on med styren eller 4-alkoksystyren i nærvær av tri(o-tolyl)-fosfin og palladium acetat for å danne en 6-[2-(fenyl eller 4-alkoksyfenyl)etenyl]-2-[dialkylamino)alkyl]ftalazin-1(2H)-on.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R]^ er hydrogen eller metoksy, og R2 er 3-(dimetylamino)propyl, 3-(diisopropylamino) propyl , 2-(dimetylamino)etyl, 4-(dimetylamino)butyl, 3-aminopropyl, 3-piperidinopropyl, 3-(1-piperazinyl)propyl, eller l-metyl-4-piperidinyl og den stereoisomere form er transisomeren.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[2-(diisopropylamino)-etyl]ftalazin-1(2H)-on hydrobromid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-(3-piperidino-propyl)ftalazin-l(2H)-on hydrobromid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[2-(dimetylamino)etyl]ftalazin-1 (2H) -on hydrobromid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[3-(1-piperazino)propyl]ftalazin-1 (2H) -on, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[l-metyl-4-piperidinyl]ftalazin-1 (2H) -on, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved femstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[3-(metylamino)propyl]ftalazin-1 (2H) -on hydrobromid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-(3-aminopropyl)-1(2H)-on hydrobromid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[4-(dimetylamino)-butyl]ftalazin-1 (2H) -on bromid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av cis-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[3-(dimetylamino)propyl]ftalazin-1 (2H) -on cykloheksylsulfamat, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-hydroksyfenyl)etenyl]ftalazin-1(2H)-on, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(2-fenyletenyl]ftalazin-1(2H)-on, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-6-[2-(4-metoksyfenyl)etenyl]-2-[3-(dimetylamino)propyl]ftalazin-1 (2H) -on hydrobromid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av trans-2-[3-(dimetylamino)propyl]-6-(2-fenyletenyl)-1(2H)-ftalazinon, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.

16. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel

innbefattet alle stereoisomere former og farmasøytiske akseptable addisjonssalter derav, hvori Ri er hydroksyl R2 er

R3 og R4 er uavhengig hydrogen eller C^-Cg alkyl, X er CH2 eller NR5 , R5 er hydrogen eller C^ -C <8> alkyl, og n er2 -4 , karakterisert ved (a) å reagere 5-brom-3-hydroksyftalid i alkoholisk oppløsn-ing med hydrazin til å gi 6-bromftalazin-l(2H)-on; b) å reagere 6-bromftalazin-l(2H)-on med et (dialkylamino)-alkylhalid i et polart løsningsmiddel i nærvær av en base for å gi en 2-(dialkylaminoalkyl)-6-bromftalazin-l(2H)-on; og c) å reagere 2-(dialkylaminoalkyl)-6-bromftalazin-l(2H)-on med styren eller 4-alkoksystyren i nærvær av tri(o-tolyl)-fosfin og palladium acetat for å danne en 6-[2-(4-alkoksy-fenyl)etenyl]-2-[dialkylamino)alkyl]ftalazin-1(2H)-on eller 4-alkoksyfenyl)etenyl]-2-[dialkylamino)alkyl]ftalazin-1(2H)-on og d) behandle 6-[2-(4-alkoksyfenyl)etenyl]-2-[dialkylamino)-alkyl]ftalazin-1(2H)-on med puridinhydroklorid for å danne en 6-[2-(4-hydroksyfenyl)etenyl]-2-[(dialkylamino)alkyl]-ftalazin-1(2H)-on.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16 ved fremstilling av trans-6-[2-(4-hydroksyfenyl)etenyl]-2-[3-(dimetylamino)propyl] -ftalazin-1(2H)-on hydroklorid, karakterisert ved å benytte de tilsvarende utgangsmaterialer.