NO882887L - Utvalgte n6-substituerte adenosiner med selektiv a2-bindende aktivitet. - Google Patents
Utvalgte n6-substituerte adenosiner med selektiv a2-bindende aktivitet.Info
- Publication number
- NO882887L NO882887L NO882887A NO882887A NO882887L NO 882887 L NO882887 L NO 882887L NO 882887 A NO882887 A NO 882887A NO 882887 A NO882887 A NO 882887A NO 882887 L NO882887 L NO 882887L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- adenosine
- ethyl
- compound
- dimethoxyphenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title description 5
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 title description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 74
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- -1 amino, benzoyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 39
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 39
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000004349 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 15
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPACCCLSTPDCNV-PWTUFHFNSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)OC)C(CC1(C2=NCN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C2=NC=N1)N)C1=C(C=CC=C1)C PPACCCLSTPDCNV-PWTUFHFNSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 40
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 33
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical compound [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 26
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 16
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 12
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YBOUXNPSWNVNBY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CN)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 YBOUXNPSWNVNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQWDKLAIDBOLFE-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1F.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HQWDKLAIDBOLFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHUUIKSFZCFOCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)-2-phenylethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(CN)C1=CC=CC=C1 NHUUIKSFZCFOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1Br MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CNC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C=O WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C=O QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKZCPMAKFKVQI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-phenylethanamine Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)C(CN)C1=CC=CC=C1 ZNKZCPMAKFKVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYEMDUCYORBGSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)-2-(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CN)C1=C(C)C=CC=C1C RYEMDUCYORBGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNMZNROTFPSBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(CN)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNMZNROTFPSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPUZENCDXLLQW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(CN)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QVPUZENCDXLLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQWNHGVURDYAM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenyl)-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RUQWNHGVURDYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPSOXEXTCILZHF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CN)C=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 FPSOXEXTCILZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYDWZYFSDLJPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(CN)C1=CC=CC(Cl)=C1 ITYDWZYFSDLJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONZDXARLUNHBC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-(3,5-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1C(CN)C1=CC=CC(Cl)=C1 SONZDXARLUNHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBHKMBLBAPIAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-(2-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(CN)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IIBHKMBLBAPIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUJNFWOXYZUSK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 VCUJNFWOXYZUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPPHZZCLHOSQU-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(CN)C1=CC=CC=C1 UBPPHZZCLHOSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPMWRCUOVSCDQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(C=O)=C1 WIPMWRCUOVSCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse
er beslektet med de N<6->substituerte adenosiner ifølge verserende US-patentsøknad nr. 756.922, av 17. juni 1985, som er en "continuation" av US-patentsøknad nr. 621.943, av 22. juni 1984, nå oppgitt, som er en "continuation in part" av den nå oppgitte US-patentsøknad nr. 519.284, av 1. august 1983.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har
en overraskende større affinitet overfor A2-reseptorer enn overfor A^reseptorer.Forbindelsene har meget verdifulle centralnervesystem og kardiovaskulære egenskaper, så som analgetisk, antipsykotisk, sedativ, antihypertensiv og kardio-tonisk aktivitet, spesielt antianginale og vasodilatoriske virkninger.
Den ovennevnte verserende søknad og de der angitte referanser, gir således en bakgrunn for den foreliggende oppfinnelse, herunder beskrivelser av litteraturforsøk, hvor forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har vist seg å ha den her beskrevne aktivitet. Verserende US-patentsøknad nr. 756.922 inkluderes derfor herved som en del av den foreliggende søknad.
Referanser vedrørende den hittil ukjente fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter Europeisk patentsøknad nr.222330A, J. Med.Chem., vol. 29, nr. 9, pp. 1683-89 (1986) eller WO8600310 og J. Med. Chem., vol. 23, pp. 313-9
(1986) eller US-patent nr. 3.852.268. Ingen av disse referanser omtaler fremstillingen av et 5'-uronamid fra inosin-isopropyliden ifølge den foreliggende fremgangsmåte, med uventede fordeler.
Den foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel
I
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor Ar er eller
hvor XlfX2, X3, YlfY2og Y3kan være uavhengig valgt blant hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkyltio eller alkoksy, og hvor XlfX2eller X3videre kan være trifluormetyl, under den forutsetning at Y2eller Y3må være hydrogen, bortsett fra når Y: er hydrogen og Y2og Y3sammen er -(CH)4-, under den
ytterligere generelle forutsetning at minst to av XlfX2, X3/YltY2 og Y3ikke er hydrogen.
R2' og R3' er hver uavhengig hydrogen, alkanoyl med 2-12 karbonatomer i en rett eller forgrenet alkylkjede, som kan være substituert med amino, benzoyl eller benzoyl som er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, idet R2' og R3' ytterligere kan være bundet sammen for å danne enten en 5-leddet alkylidenring med inntil ialt 20 karbonatomer, som f.eks. isopropyliden, eller en cyklisk fosfatdiester, og R5<1>kan være fosfat, hydrogen eller dihydrogenfosfat, eller et alkalimetall eller ammonium- eller dialkali- eller diammoniumsalt derav, som f.eks. P03Na2,
Z er -(CH2)-Q, hvor Q er valgt blant hydrogen, hydroksy, halogen, cyano, azido, amino, lavere alkoksy, lavere acyloksy, lavere tioalkyl, lavere sulfonylalkyl,
hvor L er 0-4, og
R6er hydrogen eller R6kan videre, når L er 0, være en sidekjede av en naturlig forekommende aminosyre, så som benzyl, som finnes i en fenylalaninester, eller isopropyl, som finnes i en valinylester, eller
hvor k er 0-4,
-P(=Y)(OR")2, -P(=Y)(OR")(OR'") , og sammen med R<3>danner
hvor Y er oksygen eller svovel og R" og R'" uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, eller (2)
hvor J er 0, S, NR7, hvor R7er hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl med fra 3 til 7 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og lignende, eller 1- eller 2-metyl-cyklopropyl, 1- eller 2-etylcyklobutyl og lignende, og
T er (a) NR4R5, hvor R4er rettkjedet lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksy-, lavere alkoksy- eller halogensubstituert rettkjedet lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, cyklopropyl, sekundær alkyl med 3-6 karbonatomer, hydroksy-, lavere alkoksy-eller halogensubstituert sekundær alkyl med 3-6 karbonatomer, alkenyl med 3-6 karbonatomer, aralkyl med 1-4 karbonatomer i alkylkjeden og eventuelt substituert i arylkjernen med hydroksy, halogen, lavere alkoksy- eller lavere alkylgrupper, og hetero-arylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylkjeden, og eventuelt substituert i heteroarylkjernen med hydroksy, halogen, lavere alkoksy- eller lavere alkylgrupper, og
R5er hydrogen eller rettkjedet lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller
(b) 0R4, hvor R4har den ovenfor angitte betydning.
Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med ovennevnte formel I, med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, samt en fremgangsmåte for behandling av pattedyr ved administrering til slike pattedyr en doseringsform av en forbindelse med formel I som definert ovenfor.
Endelig angår den foreliggende oppfinnelse en hittil
ukjent fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
som omfatter at man behandler en forbindelse med formel
med H2Cr04i aceton.
I forbindelsene med formel I skal uttrykket "lavere alkyl" inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, neopentyl, heksyl, og lignende.
Halogen inkluderer særlig klor eller brom.
Lavere alkoksy og tioalkoksy er O-alkyl eller S-alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som definert ovenfor for "lavere alkyl".
Forbindelsene med formel I er nyttige både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter. Begge former faller innenfor oppfinnelsens rammer. I praksis svarer anvendelse av saltformen til anvendelse av baseformen. Passende farmasøytisk akseptable salter, som faller innenfor oppfinnelsens rammer, er slike som avledes av mineralsyrer, så som saltsyre og svovelsyre, samt organiske syrer, så som etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, o.l., som henholdsvis gir hydrokloridet, sulfatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, o.l. (se f.eks. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., (1977) 66(1):1-19).
Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelser fremstilles enten ved å oppløse den frie baseform i vandig eller vandig alkoholoppløsning eller andre egnede oppløsningsmidler inneholdende den passende syre, eller isolere saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved å omsette den frie base og syre i et organisk oppløsningsmiddel, hvorved saltet utfelles direkte eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen.
Foretrukne forbindelser med formel I er
hvor Xxog X3har de ovenfor angitte betydninger og Y er Y1#når Yxikke er hydrogen.
En annen gruppe av foretrukne forbindelser med formel I er
hvor XltX2og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Den mest foretrukne forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse har formel Il7hvor X1og X3er metoksy og Y er metyl.
Den foreliggende oppfinnelse angår også hittil ukjente fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel I som følger: I alminnelighet kan forbindelsene med formel I syntetiseres ved omdannelse av et arylaldehyd med formel (V) hvor Xl7X2og X3har de ovenfor angitte betydninger, til den tilsvarende w-nitrostyren med formel (IV) hvor XlfX2og X3har de ovenfor angitte betydninger. Omdannelsen skjer ved (1) behandling med nitrometan i basisk medium, dvs. i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller vandig metenyl i nærvær av NaOH, og (2) klorsulfonylmetan i nærvær av ca. to ekvivalenter trietylamin i et aprotisk oppløsningsmiddel så som diklormetan.
w-nitrostyren med formel IV behandles deretter med en organometallisk forbindelse med formel IVa hvor Yi f Y2og Y3har de ovenfor angitte betydninger og M er en del, fortrinnsvis slik at IVa er et Grignard- eller litium-derivat i et aprotisk oppløsningsmiddelsystem (fortrinnsvis toluen-eter) ved en lav temperatur (fortrinnsvis fra -10° til -40°C) under anvendelse av reaksjonsbetingelser som er kjente for fagmannen i forbindelse medGrignard- eller litiumderivatet. Behandlingen med den organometalliske forbindelse gir en forbindelse med formel (III) hvor X1#X2, X3, Yx, Y2og Y3har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelsen med formel III reduseres deretter ved behandling med f.eks. litiumaluminiumhydrid ved bruk av fagmessige betingelser, for å danne en forbindelse med formel (II)
hvor X1; X2, X3, Ylr Y2og Y3har de ovenfor angitte betydninger.
Endelig kobles forbindelsen med formel II med 6-klorpurin-ribosid i nærvær av trietylamin, i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i US-patent 756.922, for å oppnå en forbindelse med formel I som definert ovenfor.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er som følger:
Selvom N<6->sidekjeden fremstilles som beskrevet ovenfor, er en særlig foretrukket, hittil ukjent, fremgangsmåte for fremstilling av uronamid-delen av molekylet for forbindelse I også ifølge den foreliggende oppfinnelse. Den er som følger:
Den ovenfor viste, hittil ukjente fremgangsmåte for fremstilling av uronamid-delene på forbindelsen med formel I, utføres i alminnelighet ved å behandle forbindelsen med formel X med etylortoformiat og tosinsyre i aceton for å danne isopropyliden XI i 80-90% utbytte. Oksydasjon av XI med kromsyre i aceton gir uronsyren XII i 53-60% utbytte. Denne kan omdannes til syre XIII i 80% utbytte ved behandling med en passende 2,2-diaryletylamin og trietylamin i etanol, og deretter amideres med et passende primært amin og et kondensasjonsmiddel, så som dicykloheksylkarbodiimid/l-hydroksybenzotriazol eller N-metyl-2-fluorpyridiniumtosylat/trietylamin for å danne det beskyttede nukleosid XIV, som ved sur hydrolyse, fortrinnsvis med vandig TFA ved 0°C, gir det ønskede nukleosid XV. Alternativt, kan forbindelse XIV dannes ut fra uronsyre XII ved amidering av uronsyredelen som beskrevet for å danne XIV, etterfulgt av erstatning av C6-C1 under de samme betingelser som tidligere beskrevet.
Selvom denne fremgangsmåte er beslektet med den tidligere
i international ansøkning 8600310 beskrevne, som følger fremgangsmåten ifølge J. Med. Chem., vol. 23, pp. 313-9 (1986), har den flere klare fordeler. I den foreliggende fremgangsmåte er isopropylideringen av inosin fysisk hindret mens derimot, omdannelsen fra X til XI er utførelsesmessig meget enkel.
Videre er oksyderingen av inosin-isopropyliden til den tilsvarende uronsyre i henhold til de tidligere kjente fremgangsmåter, også omstendelig og det lykkedes aldri for de foreliggende oppfinnere å nå de angitte utbytter (=65%), men derimot konsekvent lavere utbytter (20-25%). Omdannelsen av XI til XII viste seg å være reproduserbar i 50-60% utbytte, og hele reaksjonen kan utføres på 2-4 timer, hvilket gir en betydelig tidsbesparelse. Det mislykkes i adskillige forsøk å omdanne inosin-isopropyliden-5<1->uronsyre til mellomprodukt XIV under de tidligere angitte betingelser, mens derimot de her foreliggende fremgangsmåter på reproduserbar måte tillot at XV (eller XIV) kunne fremstilles ut fra de tilsvarende uronsyrer i 60-95% utbytte. Derfor tilveiebringer den foreliggende fremgangsmåte uventet en totalt, utførelsesmessig meget enklere fremgangsmåte enn tidligere angitte fremgangsmåter, og den totale prosess X til XV kan således utføres i laboratorieskala i 20-30% totalt utbytte i løpet av 3 arbeidsdager.
Utgangsmaterialene for de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I er i alminnelighet kjente, kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som enten ér kjente eller analoge med kjente.
Variasjoner i fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse faller innenfor fagmannens generelle kunnskap. Produktene fra fremgangsmåtene isoleres ved hjelp av konvensjonelle midler, så som ekstraksjon, destillasjon, kromatografering o.l.
Forbindelsene med formel I har nå vist seg å ha overraskende^og uventet preferanse for binding til A2-adenosin-reseptorer.
Ved molekylær modellering kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse sies fortrinnsvis å bindes til A2-reseptorer. En slik A2-binding indikerer en virkningsmekanisme som er forskjellig fra den som tidligere er indikert for kjente adenosinderivater for generelle anvendelser. Slike anvendelser er i betraktning av den nye A2-bindende preferanse, uventet sammenlignet med de ulike affiniteter for Ax- og A2-reseptorene som indikert i ovennevnte US-patentsøknad 756.922. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representerer derfor en ny virkningsmekanisme som ikke kan forutsies ut fra tidligere fremlagte data. Videre er den påviste forskjell mellom A2- og Ai-reseptorbinding i området fra 1,5 til 35 ganger. Videre overgår aktivitet i dyreforsøkene for de omtalte forbindelser, den, som kunne forventes på grunnlag av den målte Ai-reseptorbinding av disse forbindelser, og den er derfor også overraskende. Blant de omhandlede forbindelser reverseres hellerikke virkningen av forbindelsen ifølge Eksempel 19 i MAST-testen av en A^selektiv antagonist i motsetning til utvalgte forbindelser fra eksemplene i ovennevnte US-patentsøknad 756.922. Videre har det nå vist seg at forbindelsen ifølge Eksempel 19 har en annen virkning på dopamin-reseptorer enn utvalgte forbindelser fra eksemplene, igjen ifølge den ovennevnte US-patentsøknad 756.922.
Disse forbindelser med formel I er aktive i dyreforsøk som kan forutsi neuroleptisk aktivitet, for behandling av alvorlige psykoser så som schizofreni. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også sedative/hypnotiske egenskaper og er som sådanne nyttige til behandling av smerte.
Videre er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse nyttige til behandling av kongestiv hjertefeil. Spesielt har det vist seg at forbindelsene med formel I har vasodilaterende egenskaper med en utpreget selektivitet for koronar- frem for perifer-vaskulatur og en positiv inotrop virkning, som øker blodstrømningen og er verdifull ved behandling av angina og kongestiv hjertefeil. For en lignende virkning med et adenosin, henvises til patentsøknad PD-3545.
De biologiske data fra forsøk som svarer til de i US-patentsøknad 756.922 beskrevne for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er sammenfattet i de etterfølgende tabeller for de heretter beskrevne angitte eksempler.
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer derfor også en farmasøytisk sammensetning for behandling av psykoser, søvn-forstyrrelser, smerte eller kardiovaskulære sykdommer omfattende en tilsvarende antipsykotisk, sedativ, analgetisk eller kardiovaskulær sykdomseffektiv mengde av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Behandling av kardiovaskulære sykdommer betyr anvendelighet som antihypertensive midler til behandling av høyt blodtrykk. Videre forøker behandlingen koronarblodstrømning, f.eks. som vasodilator, og er derfor likeledes nyttig til behandling av angina og kongestiv hjertefeil.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter derfor ytterligere en fremgangsmåte for behandling av psykoser, søvnforstyrrelser, smerte eller kardiovaskulære sykdommer i pattedyr som har slike lidelser, og som omfatter administrering til slike pattedyr enten oralt eller parenteralt en tilsvarende farmasøytisk sammensetning med en forbindelse med formel I som definert ovenfor, i passende doseringsform.
Sammensetningene og administreringsmåtene skal forstås i overensstemmelse med teknikkens stand, f.eks. som beskrevet i US-patentsøknad 756.922.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av et preparat kan varieres eller justeres fra 1 mg til 500 mg, fortrinnsvis 5-100 mg i henhold til den særlige anvendelse og styrken av den aktive bestanddel. Sammensetningene kan om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler.
Til en terapeutisk anvendelse som beskrevet ovenfor, er dose-intervallet for et pattedyr på 70 kg fra 0,01 til 100 mg/kg legemsvekt per dag eller fortrinnsvis 0,1 til 50 mg/kg legemsvekt per dag. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, tilstandens alvor og forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situasjon er fagmessig. I alminnelighet påbegynnes behandling med mindre doser, som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes doseringen med små stigende mengder inntil den optimale virkning under omstendighetene oppnås. For bekvem-meligheten kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.
Oppfinnelsen belyses ytterligere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
N, 6-( 2, 6- dimetylfenyl)- 2- fenyletyl) adenosin
a) E,2-(2,6-dimetylfenyl)nitroeten
Vandig natriumhydroksyd (2,5M, 20 ml) ble i løpet av 15
minutter dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2,6-dimetyl-benzaldehyd (6,7 g, 50 mmol) og nitrometan (3,1 g, 50 rnmol) i metanol (25 ml) omrørt underN2ved 0°C. Etter ytterligere 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt ved å helles over på fortynnet saltsyre (0,5M, 100 ml) og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). De samlede ekstraktene ble vasket med vann (2 x 25 ml)
og mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende gule olje oppløst i CH2C12(150 ml) omrørt under N2ved 0°C. Mesylklorid (5,7 g, 50 mmol) i CH2C12(25 ml) og deretter trietylamin (10,1 g, 100 mmol) i CH2C12(25 ml) ble suksessivt tilsatt til oppløsningen. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre (0,5M, 200 ml). Lagene ble adskilt og det vandige lag ekstrahert med CH2C12(50 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (2 x 50 ml), mettet saltvann (50 ml)
og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved nitrostyrenet (8,33 g, 96%) oppsto som en lysebrun olje.
NMR (CDC13) 6 8,22 (1H, d, J=14Hz); 6,9-7,4 (4H, m); 2,41 (6H, s).
b) 2-(2,6-dimetylfenyl)-2-fenyletylamin
Fenylmagnesiumbromid (2,9M i eter, 5 ml, 14,5 mmol) ble i
løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt til en oppløsning av E,2-(2,6-dimetylfenyl)nitroeten (1,77 g, 10 mmol) i toluen (50 ml) omrørt under N2ved -30°C. Oppløsningen ble rød, og etter ytterligere 15 minutter ved -30°C ble reaksjonsblandingen avkjølt ved tilsetning av fortynnet saltsyre (0,4M, 50 ml). Lagene ble adskilt og det vandige lag ekstrahert med toluen
(25 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (25 ml, emulsjoner vanlig på dette trinn), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved rå diarylnitroetan (2,05 g) oppsto som en gul olje. Denne ble oppløst i eter (25 ml) og i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt til en suspensjon av LiAlH4(1,11 g, 30 mmol) i eter (100 ml) omrørt under N2ved 25°. Kraftig gassutvikling og svak eksoterm! Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen forsiktig avkjølt og suksessivt dråpevis tilsatt vann (1 ml), vandig natriumhydroksydoppløsning (10% vekt/vol.,
1 ml) og vann (3 ml). Kraftig gassutvikling og eksoterm! Blandingen ble vakuumfiltrert og residuet vasket med eter
(100 ml). De samlede filtrater ble ekstrahert med fortynnet saltsyre (0,1M, 2 x 100 ml). Det vandige lag ble vasket med eter (2 x 50 ml), gjort basisk medNaOH-pellets (1,0 g, 25 mmol) og ekstrahert med eter (3 x 25 ml). De samlede ekstraktene ble vasket med vann (2 x 25 ml, (ofte emulsjoner)), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved det ønskede amin (1,00 g, 45%) oppsto som en blekgul olje.
NMR (CDC13) 6 7,1-7,3 (5H, m); 6,9-7,1 (3H, m); 4,56 (1H, dobbeldublett, J=6,8Hz); 3,61-3,35 (2H, ABq av ds, JAB=12,5Hz, Jd=6,8Hz); 2,18 (6H, s); 1,16 (2H, br s).
c) N,6-(2,6-dimetylfenyl)-2-fenetyl)adenosin
6-klorpurin-ribosid (1,28 g, 4,4 mmol), 2-(2,6-dimetylfenyl)-2-fenyletylamin (1,00 g, 4,4 mmol) og trietylamin (0,89 g, 8,8 mmol), ble tilbakeløpsbehandlet i etanol (40 ml) under N2og omrøring i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved det oppsto et svakt brunt
faststoffskum som ble tilsatt til etylacetat (50 ml), vasket med vann (2 x 25 ml, emulsjon!), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det gjenværende faststoffskum renset ved kromatografi på silikagel under eluering med 5%CH3OH i CHC13. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av det ønskede nukleosid (1,44 g, 67%) som et hvitaktig fast skum, smp. 112-124°C.
Beregnet for C26H2gN504 . 0 , 13CHC13
C, 63,91; H, 5,93; N, 14,27; Cl, 2,82
Funnet: C, 63,42; H, 6,05; N, 14,26; Cl, 2,83
Eksempel 2
N, 6-( 2-( 2, 6- dimetylfenyl)- 2-( 4- metylfenyl) etyl) adenosin
2-(2,6-dimetylfenyl)-2-(4-metylfenyl)etylamin (0,92 g, 38%) ble fremstillet fraE,2-(2,6-dimetylfenyl)nitroeten (1,77 g, 10 mmol, se Eksempel 1), 4-bromtoluen (2,56 g, 15 mmol) og Mg (0,36 g, 15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,20 g, 62%) ble fremstillet fra aminet (0,92 g, 3,8 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,11 g, 3,8 mmol) og trietylamin (0,81 g, 8 mmol) som et blekgult faststoffskum, smp. 113-122°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 3
N, 6-( 2-( 3, 5- dimetylfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (2,25 g, 79%) ble fremstillet fra 3,5-dimetyl-benzaldehyd (2,1 g, 0,16 mol) og nitrometan (0,9 g, 0,016 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (0,57 g, 21%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetylfenyl)nitroeten (2,25 g, 0,012 mol), fenylmagnesiumbromid (6,3 ml, 0,019 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,38 g, 0,036 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,62 g, 47%) ble fremstillet fra aminet (0,57 g, 0,0025 mol), 6-klorpurin-ribosid (0,66 g, 0,0023 mol) og trietylamin (0,3 ml, 0,0025 mol) som et faststoff, smp. 94-97°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 4
N, 6- ( 2- naft- l- yl- 2- fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (19,38 g, 97%) ble fremstillet fra 1-naftaldehyd (15,62 g, 100 mmol) og nitrometan (6,1 g, 100 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (3,78 g, 59%) ble fremstillet fra E,2-naft-l-ylnitroeten (4,88 g, 25 mmol) og fenylmagnesiumbromid (27 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (2,22 g, 60 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (3,43 g, 67%) ble fremstillet fra 2-naft-l-yl-2-fenetylamin (2,56 g, 10 mmol), 6-klorpurin-ribosid (2,87 g, 10 mmol) og trietylamin (2,0 g, 20 mmol) som et hvitt pulver, smp. 120-128°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 5
N, 6-( 2-( 3, 5- diklorfenyl)- 2-( 2, 6- dimetylfenyl) etyl) adenosin
Nitrostyrenet (8,48 g, 97%) ble fremstillet fra 3,5-diklorbenzaldehyd (7,00 g, 40 mmol) og nitrometan (2,44 g,
40 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (1,39 g, 47%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-diklorfenyl)nitroeten (2,18 g, 10 mmol), 2,6-dimetylbrombenzen (2,78 g, 15 mmol) og Mg (0,36 g, 15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (2,05 g, 77%) ble fremstillet fra 2-(3,5-diklorfenyl)-2-(2,6-dimetylfenyl)etylamin (1,39 g, 4,7 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,35 g, 4,7 mmol) og trietylamin (0,95 g, 9,4 mmol) som et hvitt faststoffskum, smp. 125-135°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 6
N, 6-( 2-( 2, 6- diklorfenyl)- 2-( fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (10,18 g, 93,4%) ble fremstillet fra 2,6-diklorbenzaldehyd (8,75 g, 50 mmol) og nitrometan (3,05 g,
50 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
/Aminet (1,95 g, 45%) ble fremstillet fra E,2-(2,6-diklorfenyl)nitroeten (3,27 g, 15 mmol) og fenylmagnesiumbromid (18 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (2,22 g, 60 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,55 g, 61%) ble fremstillet fra aminet
(1,48 g, 0,0056 mol), 6-klorpurin-ribosid (1,40 g, 0,0049 mol) og trietylamin (1,4 ml, 0,01 mol) som et faststoff, smp. 102-112°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 7
N, 6-( 2-( 3, 5- diklorfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Aminet (1,09 g, 41%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-diklorfenyl)nitroeten (2,18 g, se Eksempel 5) og fenylmagnesiumbromid (15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,63 g, 77%) ble fremstillet fra 2-(3,5-diklorfenyl)-2-fenetylamin (1,09 g, 4,1 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,08 g, 4,1 mmol) og trietylamin (0,81 g, 8 mmol) som et hvitaktig faststoffskum, smp. 110-115°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 8
N, 6-( 2-( 3- klorfenyl)- 2-( 3, 5- diklorfenyl) etyl) adenosin
Aminet (1,08 g, 36%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-diklorfenyl)nitroeten (2,18 g, 10 mmol, se Eksempel 5), 3-bromklorbenzen (3,83 g, 20 mmol) og Mg (0,36 g, 15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,53 g, 77%) ble fremstillet fra 2-(3-klorfenyl)-2-(3,5-diklorfenyl)etylamin (1,08 g, 3,6 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,05 g, 3,6 mmol) og trietylamin (0,71 g, 7 mmol) som et hvitt faststoffskum, smp. 107-123°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 9
N,6-(2-(3-klorfenyl)-2-(2,6-diklorfenyl)etyl)adenosin
Aminet (1,21 g, 40%) ble fremstillet fra E,2-(2,6-diklorfenyl)nitroeten (2,18 g, 10 mmol, se Eksempel 6), 3-bromklorbenzen (3,83 g, 20 mmol) og Mg (0,36 g, 15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,84 g, 38%) ble fremstillet fra 2-(3-klorfenyl)-2-(2,6-diklorfenyl)etylamin (1,21 g, 4 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,15 g, 4 mmol) og trietylamin (0,81 g, 8 mmol) som et blekgult faststoffskum, smp. 113-125°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 10
N, 6-( 2-( 3- klorfenyl)- 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl) etyl) adenosin
Nitrostyrenet (14,41 g, 97%) ble fremstillet fra 3,5-dimetoksybenzaldehyd (12,2 g, 73 mmol) og nitrometan (4,6 g,
75 mmol), som beskrvet i Eksempel 1.
Aminet (0,46 g, 26%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksyfenyl)nitroeten (1,25 g, 0,006 mol), 3-bromklorbenzen (2,9 ml, 0,025 mol), magnesium (0,48 g, 0,02 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,40 g, 0,037 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,36 g, 44%) ble fremstillet fra aminet (0,40 g, 0,0014 mol), 6-klorpurin-ribosid (0,40 g, 0,0014 mol) og trietylamin (0,2 ml, 0,0015 mol) som et hvitaktig faststoff, smp. 81-86°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 11
N, 6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Aminet (10,4 g, 59%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksyfenyl)nitroeten (14,41 g, 68 mmol, se Eksempel 10) og fenylmagnesiumbromid (100 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (7,77 g, 210 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (17,14 g, 83%) ble fremstillet fra aminet (10,4 g, 40 mmol), 6-klorpurin-ribosid (11,5 g, 0,40 mmol) og trietylamin (8,08 g, 80 mmol) som et hvitaktig faststoffskum, smp. 97-105°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 12
N, 6-( 2-( 2, 5- dimetoksyfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (7,65 g, 49%) ble fremstillet fra 2,5-dimetoksybenzaldehyd (12,5 g, 0,075 mol) og nitrometan (4,58 g, 0,075 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (1,04 g, 21%) ble fremstillet fra E,2-(2,5-dimetoksyfenyl)nitroeten (7,0 g, 0,033 mol), fenylmagnesiumbromid (15,8 ml, 0,047 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (2,90 g, 0,076 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,43 g, 23%) ble fremstillet fra aminet (1,04 g, 0,004 mol), 6-klorpurin-ribosid (1,03 g, 0,0036 mol) og trietylamin (0,5 ml, 0,004 mol) som et faststoff, smp. 96-100°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 13
N, 6-( 2^( 2, 6- dimetoksyfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (6,87 g, 82%) ble fremstillet fra 2,6-dimetoksybenzaldehyd (6,5 g, 37 mmol) og nitrometan (2,29 g,
37 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (0,49 g) ble fremstillet i meget uren form fra E,2-(2,6-dimetoksyfenyl)nitroeten (2,09 g, 10 mmol) og fenyllitium (15 mmol i eter/cykloheksan) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,29 g, 6% basert på nitrostyren) ble fremstillet fra rå 2-(2,6-dimetoksyfenyl)-2-fenetylamin (0,49 g), 6-klorpurin-ribosid (0,58 g, 2 mmol) og trietylamin (0,40 g, 4 mmol), som beskrevet i Eksempel 1, med unntak av en ytterligere rensing på silikagelplater til preparativ kromatografi, idet det ble foretatt to elueringer med 8% CH3OH i CHC13, som et gulbrunt faststoffskum, smp. 112-121°C.
Eksempel 14
N, 6-( 2-( 2- metoksyfenyl)- 2-( 3- metoksyfenyl) etyl) adenosin
Nitrostyrenet (32,5 g, 91%) ble fremstillet fra 2-metoksy-benzaldehyd (27,2 g, 0,2 mol) og nitrometan (12,2 g, 0,2 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (1,81 g, 28%) ble fremstillet fra E,2-(2-metoksyfenyl)nitroeten (4,48 g, 0,025 mol), 3-metoksybrombenzen (6,3 ml, 0,05 mol), magnesium (0,97 g, 0,04 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (2,43 g, 0,064 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,20 g, 37%) ble fremstillet fra aminet (1,80 g, 0,007 mol), 6-klorpurin-ribosid (1,72 g, 0,006 mol) og trietylamin (0,9 ml, 0,0066 mol) som et beigefarvet skum, smp. 103-105°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 15
N, 6-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (12,23 g, 39%) ble fremstillet fra 3,4-dimetoksybenzaldehyd (24,9 g, 0,15 mol) og nitrometan (9,15 g, 0,15 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (1,18 g, 12%) ble fremstillet fra E,2-(3,4-dimetoksyfenyl)nitroeten (8,82 g, 0,042 mol), fenylmagnesiumbromid (20,7 ml, 0,06 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (2,55 g,
0,067 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,24 g, 59%) ble fremstillet fra aminet
(1,16 g, 0,0045 mol), 6-klorpurin-ribosid (1,09 g, 0,0038 mol) og trietylamin (0,6 ml, 0,0042 mol) som et faststoff, smp. 96-104°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 16
N, 6-( 2-( 3, 5- dietoksyfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (2,73 g, 88%) ble fremstillet fra 3,5-dietoksybenzaldehyd (2,68 g, 0,014 mol) og nitrometan (0,86 g, 0,014 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (1,25 g, 37%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dietoksy-fenyl)nitroeten (2,73 g, 0,012 mol), fenylmagnesiumbromid (6,3 ml, 0,019 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,17 g, 0,031 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,62 g, 74%) ble fremstillet fra aminet
(1,23 g, 0,004 mol), 6-klorpurin-ribosid (1,15 g, 0,004 mol) og trietylamin (0,6 ml, 0,0044 mol) som et hvitt skum, smp. 88-93°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 17
N, 6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2- tien- 2- yletyl) adenosin
Aminet (1,60 g, 27%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksyfenyl) nitroeten (5,23 g, 0,025 mol, se Eksempel 10), 2-bromtiofen (5,2 ml, 0,05 mol) og magnesium (0,96 g, 0,04 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (3,80 g, 0,10 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,61 g, 59%) ble fremstillet fra aminet
(1,38 g, 0,0052 mol), 6-klorpurin-ribosid (1,35 g, 0,0047 mol)
og trietylamin (0,7 ml, 0,0052 mol) som et faststoff, smp. 80-83°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 18
N, 6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2- naft- l- yletyl) adenosin
Aminet (0,48 g, 14%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksyfenyl)nitroeten (2,22 g, 0,011 mol, se Eksempel 10), 1-brom-naftalen (3,1 ml, 0,022 mol) og magnesium (0,43 g, 0,018 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (0,90 g, 0,024 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,22 g, 25%) ble fremstillet fra aminet
(0,48 g, 0,0016 mol), 6-klorpurin-ribosid (0,40 g, 0,0014 mol) og trietylamin (0,2 ml, 0,0015 mol) som et faststoff, smp. 114-118,5°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 19
N, 6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl) adenosin
Aminet (1,90 g, 67%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksy)nitroeten (2,09 g, 10 mmol, se Eksempel 10), 2-bromtoluen (2,57 g, 15 mmol) og magnesium (0,36 g, 15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (2,85 g, 79%) ble fremstillet fra 2-(3, 5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (1,90 g, 6,7 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,94 g, 6,7 mmol) og trietylamin (1,31 g,
13 mmol) som et hvitaktig faststoffskum, smp. 105-112°C, som beskrevet i Eksempel 1. Eksempel 20 N, 6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2, 6- dimetylfenyl) etyl) adenosin Aminet (2,05 g, 71%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksyfenyl) nitroeten (2,09 g, 10 mmol, se Eksempel 10), 2,6-dimetylbrombenzen (2,78 g, 15 mmol) og magnesium (0,36 g, 15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (2,23 g, 79%) ble fremstillet fra 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2,6-dimetylfenyl)etylamin (2,05 g, 7 mmol), 6-klorpurin-ribosid (2,05 g, 7 mmol) og trietylamin (1,41 g, 14 mmol) som et hvitt faststoffskum, smp. 107-117°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 21
N, 6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 3- metoksyfenyl) etyl) adenosin
Aminet (1,70 g, 59%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksyfenyl) nitroeten (2,09 g, 10 mmol, se Eksempel 10), 3-bromanisol (2,80 g, 15 mmol) og magnesium (0,48 g, 20 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (2,42 g, 76%) ble fremstillet fra 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(3-metoksyfenyl)etylamin (1,70 g, 6 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,72 g, 6 mmol) og trietylamin (1,21 g, 12 mmol) som et beigefarvet faststoffskum, smp. 90-101°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 22
N, 6-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 2- fenetyl) adenosin
Nitrostyrenet (31,21 g, 63%) ble fremstillet fra 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (40,8 g, 0,21 mol) og nitrometan (12,4 g, 0,20 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (0,84 g, 4%) ble fremstillet fra E,2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nitroeten (15,72 g, 0,066 mol), fenylmagnesiumbromid (29,6 ml, 0,089 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,83 g, 0,048 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,25 g, 85%) ble fremstillet fra aminet
(0,82 g, 0,0029 mol), 6-klorpurin-ribosid (0,75 g, 0,0026 mol) og trietylamin (0,4 ml, 0,0029 mol) som et faststoff, smp. 95-99°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 23
N, 6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metoksyfenyl) etyl) adenosin
Aminet (5,26 g, 46%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-dimetoksyfenyl)nitroeten (8,36 g, 0,04 mol, se Eksempel 10), 2-metoksybrombenzen (10,2 ml, 0,08 mol) og magnesium (1,57 g, 0,064 mol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (5,98 g, 0,16 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (5,15 g, 90%) ble fremstillet fra aminet
(3,16 g, 0,011 mol), 6-klorpurin-ribosid (2,86 g, 0,01 mol) og
trietylamin (1,4 ml, 0,011 mol) som et faststoff, smp. 93-97°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 24
N, 6-( 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 2-( metylfenyl) etyl) adenosin
Aminet (1,01 g, 31%) ble fremstillet fra E,2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nitroeten (2,39 g, 10 mmol, se Eksempel 22), 2-bromtoluen (2,57 g, 15 mmol) og magnesium (0,36 g, 15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,16 g, 66%) ble fremstillet fra 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyletylamin (1,01 g, 3 mmol), 6-klorpurin-ribosid (0,89 g, 3 mmol) og trietylamin (0,61 g, 6 mmol) som et hvitt faststoffskum, smp. 107-115°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 25
N, 6-( 2-( 2- metoksyfenyl)- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) etyl) adenosin
Aminet (0,70 g, 9%) ble fremstillet fra E,2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nitroeten (5,98 g, 0,025 mmol, se Eksempel 22), 2-metoksybrombenzen (6,4 ml, 0,05 mol) og magnesium (0,97 g, 0,04 mol) etterfulgt avLiAlH4-reduksjon (2,43 g, 0,064 mol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,67 g, 54%) ble fremstillet fra aminet
(0,70 g, 0,0022 mol), 6-klorpurin-ribosid (0,57 g, 0,002 mol)
og trietylamin (0,3 ml, 0,0022 mol) som et grått skum, smp. 99-104°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 26
N, 6-( 2-( 2- metoksyfenyl)- 2-( 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) adenosin
Nitrostyrenet (9,84 g, 91%) ble fremstillet fra 3-(trifluormetyl)benzaldehyd (8,7 g, 50 mmol) og nitrometan (3,1 g,
50 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (1,72 g, 57%) ble fremstillet fra E,2-(3-trifluormetyl ) f enyl )nitroeten (2,17 g, 10 mmol), 2-bromanisol (2,81 g, 15 mmol) og magnesium (0,36 g, 15 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (2,22 g, 71%) ble fremstillet fra 2-(2-metoksyfenyl)-2-(3-(trifluormetyl)fenyl)etylamin (1,72 g,
5,7 mmol), 6-klorpurin-ribosid (1,78 g, 6,2 mmol) og trietylamin (1,2 g, 12 mmol) som et blekgult faststoffskum, smp. 100-108°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 27
N, 6-( 2-( 2- metoksyfenyl)- 2-( 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyl) etyl)-adenosin
Nitrostyrenet (5,48 g, 87%) ble fremstillet fra 3,5-bis-(trifluormetyl)benzaldehyd (5,77 g, 22 mmol) og nitrometan (2,69 g, 44 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Aminet (0,76 g, 42%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl)nitroeten (1,43 g, 5 mmol), 2-bromanisol (1,39 g, 7,5 mmol) og magnesium (0,18 g, 7,5 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (0,55 g, 15 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (0,97 g, 75%) ble fremstillet fra 2-(2-metoksyfenyl)-2-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)etylamin (0,76 g, 2,1 mmol), 6-klorpurin-ribosid (0,61 g, 2,1 mmol) og trietylamin (0,40 g, 4 mmol) som et hvitt faststoffskum, smp. 105-112°C, som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 28
N, 6-( 2-( 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyl- 2- fenetyl) adenosin
Aminet (0,92 g, 27%) ble fremstillet fra E,2-(3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl)nitroeten (2,85 g, 10 mmol, se Eksempel 27) og fenylmagnesiumbromid (15 mmol) etterfulgt av LiAlH4-reduksjon (1,11 g, 30 mmol), som beskrevet i Eksempel 1.
Nukleosidet (1,20 g, 75%) ble fremstillet fra 2-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)-2-fenetylamin (0,92 g, 2,7 mmol), 6-klorpurin-ribosid (0,80 g, 2,7 mmol) og trietylamin (0,60 g,
6 mmol) som en blekgult faststoffskum, smp. 99-105°C, som
.beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 29
N6_((_)- 2-( 3 t 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl) adenosin
(±)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (40,65 g, 0,15 mol) og [2R,3R]dibenzoylvinsyre-monohydrat
(56,4 g, 0,15 mol) ble oppløst i EtOH under tilbakeløpskjøling (ca. 700 ml) og deretter omkrystallisert 5 ganger under poding med krystaller av optisk anriket salt (fremstillet i 94% EE ved omkrystallisasjon av en liten prøve 10 ganger) for dannelse av 5,78 g salt, EE = 93,4%, smp. 175,5-177°C,
[a]g<3>(MeOH) -93,5°. Ammoniumsaltet (5,00 g) ble fordelt mellom fortynnet NaOH-oppløsning (IN, 30 ml) og eter (50 ml). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med mer eter (25 ml). De samlede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi (-)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (2,08 g) som en uklar lysegul olje [a]g<3>(MeOH) -57,4°, EE = 93,4%.
Nukleosidet (3,53 g, 90%) ble fremstillet fra (-)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (2,02 g, 7,45 mmol), 6-klorpurin-ribosid (2,16 g, 7,5 mmol) og NEt3(1,51 g, 15 mmol) i etanol (70 ml) ved tilbakeløpsbehandling under omrøring under N2i 18 timer. Ved avkjøling utkrystallisertes det ønskede nukleosid (3,53 g, 90%) som hvite mikroskopiske nåler, smp. 195-197°C, Rotasjon [a]g<3>(DMSO) -78,1°. Diastereoisomert overskudd 90%.
Eksempel 30
N6-((+)- 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl) adenosin
Moderluten fra den første krystallisasjon av (±)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylammonium-di-o-benzoyl-[2R,3R]tartrat, beskrevet i Eksempel 29, ble inndampet til tørrhet. Det ble deretter foretatt omrøring med fortynnet NaOH-oppløsning (0,4M, 500 ml) og eter (100 ml) inntil alt faststoff var oppløst. Lagene ble adskilt og det vandige lag ekstrahert med mer eter (2 x 100 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med NaOH-oppløsning (0,25M, 100 ml), vann (100 ml), mettet saltvann (100 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (17,2 g) 2:1 anriket med hensyn til (+)-enantiomeren. Denne ble blandet med D-dibenzoyltartrat.H20 (23,88 g, 63,5 mmol) og omkrystallisert 3 ganger fra etanol, under podning med krystaller av optisk anriket salt for å gi 6,60 g salt. EE = 91%, smp. 169-171°C, [a]g<3>(MeOH) +96°.
Saltet (5,00 g) ble fordelt mellomNaOH-oppløsning (IM, 30 ml) og eter (50 ml). Lagene ble adskilt og eterlaget ekstrahert med mer eter (25 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi (+)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (2,09 g)
som en uklar lysegul olje. [a]g<3>(MeOH) +53,3°. EE = 87%
(anslagsvis).
Nukleosidet ble fremstillet fra (+)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (2,03 g, 7,5 mmol), 6-klorpurin-ribosid (2,16 g, 7,5 mmol) og NEt3(1,51 g, 15 mmol) i etanol under tilbakeløpskjøling og omrøring under N2i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet tilsatt til vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (25 ml), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra EtOH (25 ml) ved 0°C for å gi N<6->((+)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin (2,86 g, 74%) som hvite nåler, smp. 168-169°C. Rotasjon [a]g<3>(DMSO) -5,5°. Diastereoisomert overskudd 80%.
Eksempel 31
5'- brom- 5'- deoksy- N6-( 2, 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl) adenosin
En oppløsning av 5'-brom-5<1->deoksy-S-fenyltioinosin-S,S-dioksyd-2',3'-di-o-isopropyliden (3,0 g, 6 mmol), 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin (1,83 g, 6 mmol) og NEt3(1,21 g, 12 mmol) ble omrørt i CHC13(30 ml) under N2ved 25°C i 40 timer. Blandingen ble helt over i en NaH2P04-oppløsning (0,4M, 50 ml). Lagene ble adskilt og det vandige lag ekstrahert med mer CHC13(30 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 x 30 ml), mettet saltvann (30 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det gjenværende faststoffskum tilsatt til 10% vandig TFA (10 ml) og omrørt under N2ved 0°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i Na2C03-oppløsning (IM, 200 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De samlede ekstraktene ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi (flash chromatography) på silikagel (225 g), under eluering med 5% MeOH i CHC13for å gi 5'-brom-5'-deoksy-N<6->(2-(3,5-di-metoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etyl)adenosin (2,07 g, 56%) som et blekgult faststoffskum, smp. 76-91°C.
Eksempel 32
N6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl) adenosin-5'- uronsyre
6-klorpurin-ribosid-2<1>,3'-di-o-isopropyliden
Trietyl-ortoformiat (59,2 g, 0,4 mol) ble tilsatt til en suspensjon av 6-klorpurin-ribosid (28,75 g, 0,10 mol) og tosinsyre-monohydrat (18 g, 0,095 mol) i aceton (1 liter) og omrørt under N2ved 25°. Etter 3 timer ble den derved klare oppløsning konsentrert under redusert trykk og residuet helt over på K2HP04-oppløsning (26,1 g, i 800 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede ekstraktene ble vasket med vann (2 x 100 ml), mettet saltvann (100 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 6-klorpurin-ribosid-2',3'-di-o-isopropyliden (28,5 g, 87%) som et lysegult krystallinsk faststoff, smp. 155-158°C.
6-klorpurin-ribosid-2',3'-di-o-isopropyliden-5'-uronsyre
En oppløsning av kromsyre (2M) i vandig svovelsyre (3M, 100 ml) ble i løpet av 1 time tilsatt til delvis oppløst 6-klorpurin-ribosid-2',3'-di-o-isopropyliden (32,65 g, 100 mmol) i aceton (500 ml) og omrørt under N2ved 25° uten avkjøling. Etter ytterligere 15 minutter ble blandingen filtrert med "Celite" og residuet vasket medEtOAc (2 x 250 ml). De samlede filtratene ble vasket med Na2S205-oppløsning (0,5M, 50 ml) og vann (3 x 50 ml). Den organiske fase ble ekstrahert med NaOH-oppløsning (0,5M, 250 ml). Det basiske ekstrakt ble vasket med EtOAc (200 ml) og surgjort med konsentrert HCl. Den gule olje ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og den organiske fase vasket med vann (100 ml), mettet saltvann (100 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 6-klorpurin-ribosid-2',3'-di-o-isopropyliden-51 - uronsyre (20,3 g, 57%) som et lyst orange faststoff, smp. 135-152°C. En analyseprøve ble omkrystallisert fra vandig MeOH, smp. 180-210°C (dekomp.).
N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-2<1>,3'-di-o-isopropyliden-5'-uronsyre
En oppløsning av 6-klorpurin-ribosid-2',3'-di-o-isopropyliden-5 ' -uronsyre (3,41 g, 10 mmol), 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(metylfenyl)etylamin (2,71 g, 10 mmol) og NEt3
(3,03 g, 30 mmol) ble tilbakeløpsbehandlet i EtOH (100 ml) under omrøring under N2i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet oppløst i NaOH-oppløsning (0,25M, 50 ml), vasket med EtOAc (2 x 25 ml), surgjort med konsentrert HCl og deretter ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 x 25 ml), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi N<6->
(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-2',3<1->di-o-isopropyliden-5 ' -uronsyre (4,94 g, 82%) som et lysegult faststoffskum, smp. 113-121°C.
N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronsyre
N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-2',3<1->di-o-isopropyliden-5'-uronsyre (1,50 g, 2,6 mmol) ble omrørt i vandig TFA (10 ml, 1:9) under N2ved 0°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved å helles over i EtOAc
(50 ml), hvorpå det meste TFA ble utvasket med NaOH-oppløsning (2,2M, 50 ml) og NaH2P04-oppløsning (0,2M, 50 ml). Den organiske fase ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket (MgS04), hvorpå oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk før
gjenværende flyktige stoffer ble fjernet azeotropisk med toluen tre ganger. Det gjenværende faststoffskum ble oppløst i EtOH (24 ml) og utgnidd med eter for å giN<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronsyre (0,71 g, 51%) som et hvitt pulver, smp. 129-139°C.
Eksempel 3 3
N6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl) adenosin- 5'-uronamid
Dicykloheksylkarbodiimid (0,55 g, 2,7 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 1-hydroksybenzotriazol (0,32 g, 2,4 mmol)
i CH2C12(20 ml) inneholdende N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-2',3'-di-o-isopropyliden-5<1->uronsyre (Eksempel 32, 1,15 g, 2 mmol) og omrørt under N2ved 0°. Etter 10 minutter ble NH3boblet gjennom blandingen i 15 minutter ved 0°C, hvorpå blandingen fikk anta 25°C. Den ble deretter vakuumfiltrert, hvorpå residuet ble vasket med CH2C12(10 ml)
og oppløsningsmidlet fjernet fra de samlede filtrater under redusert trykk. Det gjenværende glassaktige faste stoff ble oppløst i vandig TFA (10 ml, 1:9) og omrørt under N2ved 0°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i NaOH-oppløsning (125 ml, IM) og ekstrahert med EtOAc (100 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (50 ml), mettet saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi på silika (150 g), under eluering med 5% MeOH i CHC13for å gi N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronamid (0,71 g, 61%) som et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 181-184°C.
Eksempel 34
N5'- metyl- N6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl)-adenosin- 5'- uronamid
Trietylamin (0,61 g, 6 mmol) og metylaminhydroklorid
(0,27 g, 4 mmol) ble i den angitte rekkefølge med 1 minutts mellomrom, tilsatt til en suspensjon av N-metyl-2-fluor-pyridiniumtosylat (0,42 g, 1,5 mmol) og N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-2',3'-di-o-isopropyliden-
5'-uronsyre (Eksempel 32, 0,58 g, 1 mmol) i CH2Cl2(5 ml)
omrørt under N2ved 0°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (25 ml) og vasket med fortynnet HCl (IM, 10 ml), vann (10 ml), mettet saltvann (10 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det gjenværende faste skum oppløst i vandig TFA (5 ml, 1:9 ved 0°C) omrørt under N2i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved tilsetning av EtOAc (50 ml) og vasket med NaOH-oppløsning (IM, 50 ml), fortynnet Na2C03-oppløsning (50 ml) og mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved preparativ TLC (silika), under eluering med 10% MeOH i CHCl3for å gi N5' - metyl-N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronamid (0,36 g, 64%) som et hvitt glassaktig skum, smp. 122-127°C.
Eksempel 35
N5' etyl- N6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl)-adenosin- 5'- uronamid
Dicykloheksylkarbodiimid (0,52 g, 2,5 mmol) ble tilsatt
til en suspensjon av 1-hydroksybenzotriazol (0,27 g, 2 mmol) i CH2C12(20 ml) inneholdende N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-2',3'-di-o-isopropyliden-5'-uronsyre (Eksempel 32, 1,15 g, 2 mmol) omrørt under N2ved 0°C. Etter 10 minutter ble det tilsatt etylamin (0,27 ml, 4 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og residuet vasket med CH2C12(10 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet fra de samlede filtrater under redusert trykk og det gjenværende lysegule faststoffskum oppløst i vandig TFA (10 ml, 1:9) ved 0°C og omrørt under N2i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med EtOAc (100 ml) og vasket med NaOH-oppløsning (IM,100 ml),
mettet Na2C03-oppløsning (50 ml), mettet saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi på silikagel (100 g) under eluering med 5%MeOH i CHCl3for å gi N<5>'-etyl-N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronamid (0,86 g, 72%) forurenset med ca. 10 molprosent
dicykloheksylurinstoff, som et lysegult fast skum, smp. 103-112°C.
Eksempel 36
N5'- cyklopropyl- N6-( 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl) etyl)-adenosin- 5'- uronamid
Trietylamin (0,20 g, 2 mmol) og cyklopropylamin (0,11 g,
2 mmol) ble i den angitte rekkefølge med 2 minutters mellomrom, tilsatt til en blanding av N-metyl-2-fluorpyridiniumtosylat (0,42 g, 1,5 mmol) ogN<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-2',3'-di-o-isopropyliden-5'-uronsyre (Eksempel 32, 0,58 g, 1,0 mmol) og omrørt i CH2C12(5 ml) under N2ved 25°C. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (25 ml) og vasket med fortynnet HCl (0,5M, 10 ml), vann (10 ml), mettet saltvann (10 ml) og tørket (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det gjenværende faste skum omrørt i vandig TFA (5 ml, 1:9) under N2ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med EtOAc (50 ml) og vasket med NaOH-oppløsning (IM, 50 ml), fortynnet Na2C03-oppløsning (50 ml), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved preparativ TLC under eluering med 10% MeOH
i CH2C12for å gi N<5>'-cyklopropyl-N<6->(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronamid (0,39 g, 67%) som et hvitt glassaktig stoff, smp. 117-126°C.
Eksempel 37
N5' - etyl- N6-((-)- 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl)-etyl) adenosin- 5'- uronamid
N-etyl-6-klorpurin-ribofuranuronamid-2<1>,3'-di-o-isopropyliden
Trietylamin (1,01 g, 10 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 6-klorpurin-ribofuranuronsyre-2<1>,3'-di-o-isopropyliden (1,70 g, fremstillet i Eksempel 32) og N-metyl-2-fluorpyridinium-tosylat (2,12 g, 7,5 mmol) og omrørt i CH2C12(25 ml) under N2ved 0°C. Etter 15 minutter ble trietylamin (1 ml ca. 15 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen helt på fortynnet HCl (IN, 25 ml), lagene ble adskilt og det vandige lag ekstrahert med CH2C12(25 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (25 ml), mettet saltvann (25 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc for å gi N-etyl-6-klorpurin-ribofuran-uronamid-2',3'-di-o-isopropyliden (1,20 g, 65%) som et hvitaktig fast skum, smp. 73-80°C.
N5' - etyl- N6-((-)- 2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-( 2- metylfenyl)-etyl) adenosin- 5'- uronamid
(-)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etylamin
(0,17 g, 0,6 mmol, fremstillet som i Eksempel 29), N-etyl-6-klorpurin-ribofuranuronamid-2',3'-di-o-isopropyliden (0,22 g, 0,6 mmol) og trietylamin (0,12 g, 1,2 mmol) ble tilbakeløps-behandlet i EtOH (6 ml) underN2i 20 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk, og det gjenværende glassaktige stoff ble omrørt i vandig TFA (1:9, 5 ml) under N2ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (50 ml)
og vasket med fortynnet NaOH (IM, 50 ml), fortynnet Na2C03-oppløsning (50 ml), mettet saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved preparativ TLC (10% MeOH i CHC13, rf 0,28) for å gi N5' -etyl-N6-((-)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etyl)adenosin-5-uronamid (0,28 g, 83%) som et hvitt glassaktig stoff, smp. 110-120°C.
Claims (15)
1. Forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor Ar er
eller
hvor A er oksygen eller svovel og Xlt Xz , X3 , Ylf Y2 og Y3 uavhengig kan være valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkyltio eller alkoksy, og hvor X1; X2 og X3 videre kan være trifluormetyl, under den forutsetning at Y2 eller Y3 skal være hydrogen og Y2 og Y3 sammen er -(CH)4 -, under den ytterligere generelle forutsetning at minst to av X1# X2 , X3 , Yl f Y2 og Y3 ikke er hydrogen,
R2 ' og R3 ' er hver uavhengig hydrogen, alkanoyl med 2-12 karbonatomer i en rett eller forgrenet alkylkjede, som kan være substituert med amino, benzoyl eller benzoyl som er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, idet R2 ' og R3 ' ytterligere kan være bundet sammen for å gi enten en 5-leddet alkylidenring med inntil ialt 20 karbonatomer, som f.eks. isopropyliden, eller en cyklisk fosfatdiester, og R5 ' kan være fosfat, hydrogen eller dihydrogenfosfat, eller et alkalimetall eller ammonium- eller dialkali- eller diammoniumsalt derav,
Z er -(CH2 )-Q, hvor Q er valgt blant hydrogen, hydroksy,
halogen, cyano, azido, amino, lavere alkoksy, lavere acyloksy, lavere tioalkyl, lavere sulfonylalkyl,-P(=Y)(OR")2 , -P(=Y)(OR")(OR'" ), og sammen med R <3> danner
hvor Y er oksygen eller svovel og R" og R"' uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl, eller (2)
hvor J er 0, S, NR7 , hvor R7 er hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl med fra 3 til 7 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og lignende, eller 1- eller 2-metyl-cyklopropyl, 1- eller 2-etylcyklobutyl og lignende, og
T er (a) NR4 R5 , hvor R4 er rettkjedet lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksy-, lavere alkoksy- eller halogensubstituert rettkjedet lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, cyklopropyl, sekundær alkyl med 3-6 karbonatomer, hydroksy-, lavere alkoksy-eller halogensubstituert sekundær alkyl med 3-6 karbonatomer, alkenyl med 3-6 karbonatomer, aralkyl med 1-4 karbonatomer i alkylkjeden og eventuelt substituert i arylkjernen med hydroksy, halogen, lavere alkoksy- eller lavere alkylgrupper, og hetero-arylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylkjeden og eventuelt
substituert i heteroarylkjernen med hydroksy, halogen, lavere alkoksy- eller lavere alkylgrupper, og
R5 er hydrogen eller rettkjedet lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller
(b) 0R4 , hvor R4 har den ovenfor angitte betydning.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved atZer -(CH2 )-Q, hvor Q er OH.
3. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at R2 ' og R3 ' er OH, og Ar er
hvor Z har den ovenfor angitte betydning, Y er Yx som definert ovenfor, når Y1 ikke er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at X1( X2 , hvor Ar er
hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er -C(0)N(H)C2 H4 .
5. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er N,6-(2-(2,6-dimetylfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N,6-(2-(2,6-dimetylfenyl)-2-(4-metylfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3 ,5-dimetylfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N, 6- (2-naft-l-yl-2-fenetyl)adenosin,
N,6-(2-(3 ,5-diklorfenyl)-2-(2,6-dimetylfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(2,6-di-klorfenyl)-2-(fenetyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-diklorfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N,6-(2-(3-klorfenyl)-2-(3,5-diklorfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3-klorfenyl)-2-(2,6-diklorfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3-klorfenyl)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N,6-(2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N,6-(2-(2,6-dimetoksyfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N,6-(2-(2-metoksyfenyl)-2-(3-metoksyfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N, 6-(2-(3,5-dietoksyfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-tien-2-yl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-naft-l-yletyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2,6-dimetylfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(3-metoksyfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-fenetyl)adenosin, N,6-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metoksyfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-(metylfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(2-metoksyfenyl)-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(2-metoksyfenyl)-2-(3-trifluormetylfenyl)etyl)adenosin, N,6-(2-(2-metoksyfenyl)-2-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)etyl)-adenosin, N <6-> ((-)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin, N <6-> ((+)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin, 5'-brom-5'-deoksy-N <6-> (2,3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)-etyl)adenosin, N <6-> (2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronsyre, N <6-> (2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)adenosin-5'-uronamid,
N_s' -metyl-N6- ( 2- ( 3 , 5-dimetoksyf enyl) -2- ( 2-metylf enyl) etyl) - adenosin,-5'-uronamid,
N <5> '-etyl-N <6-> (2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)-adenosin-5 <1-> uronamid,
N5'-cyklopropyl-N6- ( 2- (3 , 5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)-adenosin-5'-uronamid,
N,6-2-(3 ,5-bis(trifluormetyl)fenyl)-2-fenetyl)adenosin og N5 ' -etyl-N6-((-)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-(2-metylfenyl)etyl)-adenosin-5'-uronamid.
6. Farmasøytisk sammensetning til behandling av psykoser, smerte, angina eller kongestiv hjertefeil, karakterisert ved at den omfatter en for antipsykoser, analgetisk, antianginal eller antikongestiv hjertfeil effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og et farmakologisk akseptabelt bæremiddel.
7. Fremgangsmåte for behandling av psykoser i pattedyr som lider av dette,
karakterisert ved at man til pattedyrene administrerer en forbindelse ifølge krav 1 i enhetsdoseform.
8. Fremgangsmåte til behandling av smerte i pattedyr som lider av dette,
karakterisert ved at man til dyrene administrerer en forbindelse ifølge krav 1 i enhetsdoseform.
9. Fremgangsmåte for behandling av angina i pattedyr som lider av dette,
karakterisert ved at man til dyrene administrerer en forbindelse ifølge krav 1 i enhetsdoseform.
10. Fremgangsmåte for behandling av kongestiv hjertefeil i pattedyr som lider av dette,
karakterisert ved at man til dyrene administrerer en forbindelse ifølge krav 1 i enhetsdoseform.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at man kobler en forbindelse med formel
med 6-klorpurin-ribosid i nærvær av trietylamin for å oppnå forbindelsen ifølge krav 1.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at man A) behandler en forbindelse med formel
hvor Xx , X2 og X3 har de ovenfor angitte betydninger, med 1) CH3 N02 i nærvær av NaOH og 2) CH3 S02 C1 i nærvær av trietylamin, B) behandler produktet fraA ) med en forbindelse med formel hvor Yx , Y2 og Y3 har de ovenfor angitte betydninger, og M er
en Grignard- eller litiumdel, i et aprotisk oppløsningsmiddel, deretter C) reduserer produktet fraB ) ved behandling med LiAlH4 , og tilslutt D) kobler produktet fraC ) med 6-klorpurin-ribosid med formel
hvor Z har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av trietylamin for å oppnå forbindelsen ifølge krav 1.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel
med H2 Cr04 i aceton.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel
karakterisert ved at man (1) behandler en forbindelse med formel
med etylortoformiat og tosinsyre i aceton, og deretter (2) behandler produktet fra trinn (1) med H2 Cr04 i aceton.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvor Z er
hvor J er 0 og T er NR4 R5 , hvor R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger,
karakterisert ved at man(1) omsetter en forbindelse med formel
med etylformiat og tosinsyre i aceton for å oppnå forbindelsen med formel
(2) behandler forbindelsen med formel XI fra trinn (1) med H2 Cr04 i aceton for å oppnå forbindelsen med formel
deretter (3)(a) behandler forbindelsen med formel XII fra trinn (2) med
hvor Ar <1> og Ar <2> har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av trietylamin for å oppnå forbindelsen med formel
og deretter behandler forbindelsen med formel XIII med
HNR4 R5 i nærvær av et koblingsreagens for å oppnå
og alternativt ytterligere behandler forbindelsen med formel XIV for å oppnå forbindelsen med formel I, hvor Z er
hvor J er 0 og T er NR4 R5 , hvor R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, og R2 ' og R3 ' er forskjellig fra propyliden, eller
deretter (3)(b) behandler forbindelsen med formel XII fra
trinn (2) med HNR4R5 for å oppnå forbindelsen med formel
og deretter behandler forbindelsen med formel XVI med
for å oppnå forbindelsen med formel
og alternativt ytterligere behandler forbindelsen med formel XIV for å oppnå forbindelsen med formel I, hvor Z er hvor J er 0 og T er NR4 R5 , hvor R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger og R2 ' og R3 ' er forskjellig fra propyliden.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92518586A | 1986-10-31 | 1986-10-31 | |
US9083087A | 1987-08-28 | 1987-08-28 | |
PCT/US1987/002719 WO1988003147A1 (en) | 1986-10-31 | 1987-10-19 | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO882887D0 NO882887D0 (no) | 1988-06-29 |
NO882887L true NO882887L (no) | 1988-06-29 |
Family
ID=27375591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO882887A NO882887L (no) | 1986-10-31 | 1988-06-29 | Utvalgte n6-substituerte adenosiner med selektiv a2-bindende aktivitet. |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK357788A (no) |
NO (1) | NO882887L (no) |
-
1988
- 1988-06-29 NO NO882887A patent/NO882887L/no unknown
- 1988-06-29 DK DK357788A patent/DK357788A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO882887D0 (no) | 1988-06-29 |
DK357788D0 (da) | 1988-06-29 |
DK357788A (da) | 1988-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU8276187A (en) | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity | |
US4923986A (en) | Derivatives of physiologically active substance K-252 | |
US4954504A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity | |
JP2655692B2 (ja) | スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物 | |
IL224045A (en) | Methods for making diastereomerically pure phosphoramidate drug matrices | |
JPH07113027B2 (ja) | K−252誘導体 | |
EP0267878A1 (en) | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives | |
US11753433B2 (en) | Methods of synthesizing substituted purine compounds | |
WO2008144980A1 (fr) | Procédé de préparation et intermédiaires de la capécitabine | |
WO1988003148A2 (en) | Heteroaromatic derivatives of adenoside | |
JPH0469155B2 (no) | ||
WO2009094847A1 (fr) | Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine | |
JP2012509267A (ja) | (R)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−5−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,7(3H,8H)−ジオン及びその中間体を製造するためのプロセス | |
NZ221293A (en) | Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
NO180230B (no) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater med kardiovaskulær aktivitet samt farmasöytiske preparater inneholdende slike | |
US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
JPH0643421B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
US2945038A (en) | 5-fluorocytosine and preparation thereof | |
NO882887L (no) | Utvalgte n6-substituerte adenosiner med selektiv a2-bindende aktivitet. | |
JPS634544B2 (no) | ||
CN111116551B (zh) | 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物 | |
US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
SK282423B6 (sk) | Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
KR102423393B1 (ko) | 3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 | |
KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 |