NO881638L - Dopamin-beta-hydroksylase-inhibitorer. - Google Patents
Dopamin-beta-hydroksylase-inhibitorer.Info
- Publication number
- NO881638L NO881638L NO881638A NO881638A NO881638L NO 881638 L NO881638 L NO 881638L NO 881638 A NO881638 A NO 881638A NO 881638 A NO881638 A NO 881638A NO 881638 L NO881638 L NO 881638L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- dichloro
- difluoro
- halogen
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 title claims description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 18
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical class CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical group SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 natriuretics Substances 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HITFRMWXCPNROA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCN1C(S)=NC=C1 HITFRMWXCPNROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N (R)-octopamine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HJKSYRZNDJQTJQ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,5-dichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HJKSYRZNDJQTJQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(F)=CC(F)=C1 MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBSLGHDKSCGXKQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F KBSLGHDKSCGXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSMIWZLHQYITP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenyl)propanal Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CCC=O)=C1 GJSMIWZLHQYITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQICJNXGCGRFBA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GQICJNXGCGRFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAAKANGUQMVTHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(F)=CC(F)=C1 SAAKANGUQMVTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIEBCNQPMNARMP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)NC=C1 LIEBCNQPMNARMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZUDVZRZUZMPW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-bromo-4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 ZWZUDVZRZUZMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYOHTKSEDVAKU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 MKYOHTKSEDVAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLQBVFZTOFBPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,5-dichlorophenyl)propyl]-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CCCC=2NC(=S)NC=2)=C1 MLQBVFZTOFBPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 2
- VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N Bupicomide Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(N)=O)N=C1 VKSPIPWLHGKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N Octopamine Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- XHLRSZSWOQGYPJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC(OC)CNCCCC1=CC=C(OC)C=C1 XHLRSZSWOQGYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZWGXSYAYXIND-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(OC)CNCC1=CC(F)=C(OC)C(F)=C1 PWZWGXSYAYXIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUHRPWWFZIFKKF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-4-methoxyphenyl)methyl]-2,2-diethoxyethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(OCC)CNCC1=CC=C(OC)C(Br)=C1 YUHRPWWFZIFKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001576 octopamine Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical class S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- WAKASDKZDPCQPA-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazol-2-yl)methanamine Chemical class NCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 WAKASDKZDPCQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPKNXVVIBYOBX-KDBLBPRBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-(dihydroxyamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.ON(O)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RQPKNXVVIBYOBX-KDBLBPRBSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFSYIOOAAYYAL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 TWFSYIOOAAYYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXHYMZMVMNDMG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 BUXHYMZMVMNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDRBIXRNZWUGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[2-(2-sulfanylidene-1h-imidazol-3-yl)ethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1CCN1C(S)=NC=C1 VQDRBIXRNZWUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKNUQRZHKPYVPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CCC(Cl)=O)=C1 OKNUQRZHKPYVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKLJOIDHZTVLQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1CN1C(S)=NC=C1 NCKLJOIDHZTVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPVWDOMVOMSNC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JGPVWDOMVOMSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKQQTALYAVPJQO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl RKQQTALYAVPJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMQQUBVNQBFME-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XZMQQUBVNQBFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDLIWAVKYVPBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CN2C(NC=C2)=S)=C1 WNDLIWAVKYVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGJPPRXUFKTAU-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(OC)=C(F)C=C1CN1C(S)=NC=C1 JGGJPPRXUFKTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYFWPMPRFLYGC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 IRYFWPMPRFLYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQNVINXXGBFBH-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=CC(CN2C(=NC=C2)S)=C1 BVQNVINXXGBFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGVPCBVKFXEQA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 VCGVPCBVKFXEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRNKBMEDXPMIN-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 AWRNKBMEDXPMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABJGFMBQHGMGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 BABJGFMBQHGMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUOTUQKLZKNXKW-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxy-3-nitrophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 LUOTUQKLZKNXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGJJJHGRSSKCA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCCN1C(S)=NC=C1 CUGJJJHGRSSKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYCQRVXVCMAIG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-hydroxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 ZZYCQRVXVCMAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKLPQMKEMNVAK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CN1C(S)=NC=C1 FGKLPQMKEMNVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMPNFQLVIGPNEI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1Br QMPNFQLVIGPNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLZYVHLUPXQTO-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde;3-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1F.C1=C(F)C(OC)=CC=C1CN1C(=S)NC=C1 MOLZYVHLUPXQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLPJJGKJSOUOR-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SJLPJJGKJSOUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHLDVPHVPKRBFM-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dibromobutyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCC(Br)CBr)C=N1 BHLDVPHVPKRBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOROJYDIDEAIN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCCCl)C=N1 FTOROJYDIDEAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGLVRRCCMNBLFN-UHFFFAOYSA-N 5-butanoylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 NGLVRRCCMNBLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008162 bupicomide Drugs 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSQVLFOBXHTOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[3-(2-sulfanylidene-1h-imidazol-3-yl)propyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCCN1C(S)=NC=C1 HPSQVLFOBXHTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MYINVYCHJSTQGX-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1h-benzimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCN=C1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 MYINVYCHJSTQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWXNOKRGULSCL-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-1,1-dimethoxyethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CNC(C)(OC)OC)C=C1F ZMWXNOKRGULSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWUZOCAPXHQPF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(OC)CNCC1=CC=C(OC)C(F)=C1 NIWUZOCAPXHQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002943 spectrophotometric absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Denne oppfinnelse angår inhibitorer for dopamin-e-hydroksylase.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Ved katekolamin-biosyntese-veien omdannes tyrosin i tre trinn til norepinefrin (NE). Mellomprodukter er dihydroksyfe-nylalanin (DOPA) og dopamin (DA). Sistnevnte hydroksyleres til norepinefrin ved dopamin-P-hydroksylase (DBH) i nærvær av oksy-gen og askorbinsyre.
Inhibering av katekolamin-aktiviteten er funnet å nedsette hypertensjon. Se for eksempel Matta et al., Clin, Pharm. Ther. 14, 541 (1973) og Teresawa et al., Japan Circ. J. 35, 339
(1971). Weinshilboum gir i Mayo Clin. Proe. 55, 39 (1980) en oversikt over forbindelser som inhiberer katekolamin-aktiviteten ved at de griper forstyrrende inn ved adrenergiske reseptorer. Alternativt kan katekolamin-biosyntese-veien undertrykkes ved hvilket som helst av de tre trinnene, hvilket resulterer i nedsatte NE-nivåer. I tillegg til at de nedsetter hypertensjon, er inhibitorer for NE-syntesen aktive som diuretika, natriuretika, kardiotonika og vasodilatorer. Inhibering av DBH-aktiviteten kan ha den ytterligere fordel at DA-nivåene økes, hvilket som beskrevet av Ehrreich et al., i "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing, 1976, s. 409-432, er funnet å ha selektiv vasodilator-aktivitet i visse konsentrasjoner.
Det er også vist av Hidaka et al., "Catecholamine and Stress", red. av Usdin et al., Permagon Press, Oxford, 1976, s. 159-165 og av Osumi et al., Japan. J. Pharmacol. 23, 904 (1973), at DBH-inhibitorer reduserer eller forebygger dannelse av magesår hos rotter.
En rekke DBH-inhibitorer er kjent. Disse er vanligvis delt
i to klasser, nemlig metall-chelaterende midler, som bindes til kobber i enzymet, og fenetylamin-analoge forbindelser. Rosen-berg et al., "Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology, Vol. 4", red. av Youdim et al., John Wiley & Sons, 1980, s. 179-192 og Goldstein, Pharmacol. Rev. 18 (1), 77 (1966) gir en oversikt over DBH-inhibitorer. Førstnevnte beskriver at mange av de potente DBH-inhibitorer har en hydrofob sidekjede med en størrelse som kan sammenliknes med den aromatiske ring hos DA,
hvilket leder forfatterne til å antyde at inkorporering av en terminal hydroksylgruppe på en 4-6-karbon-sidekjede på en fenetylamin-analog forbindelse kan gi en potent" inhibitor.
Kjente inhibitorer innbefatter:
5-alkylpikolinsyrer [Se Suda et al., Chem. Pharm. Bull. 17, 2377 (1969); Umezawa et al., Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka et al., Mol. Pharmacol. 9, 172 (1973); Miyano et al., Chem. Pharm. Bull, 26, 2328 (1978); Miyano et al., Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton et al., Eur. J. Pharmacol. 37, 179
(1976)] ;
BRL 8242 [Se Claxton et al., Eur. J. Pharmacol. 37, 179
(1976)] ; l-alkyl-2-merkaptoimidazol [Se Hanlon et al., Life Sei. 12, 417 (1973); Fuller et al., Adv. Enzyme Regul. 15, 267 (1976)];
substituerte tiourea-forbindelser [Se Johnson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)]; og
benzyloksyamin og benzylhydrazin [Se Creveling et al., Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling et al., Biochim. Biophys. Res. Commun. 8, 215 (1962); van der Schoot et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 74 (1963). Bloom, Ann. N.Y. Acad. Sei. 107, 878 (1963)].
Den inhiberende effekt hos alle de ovennevnte forbindelser bortsett fra benzyloksyamin og benzylhydrazin skyldes tydeligvis metall-chelaterende egenskaper. Alkylderivater av 2-merkaptoimidazol er mer potente, sannsynligvis på grunn av ikke-spesifikk gjensidig påvirkning mellom alkylsubstitienten og enzymet. Benzyloksyamin og benzylhydrazin er fenetylamin-derivater som tydeligvis virker som konkurrerende inhibitorer.
I tillegg til ovennevnte forbindelser beskriver Runti et al. i II Farmaco Ed. Sc. 36, 260 (1980) at andre fusarinsyre-derivater og analoge forbindelser inhiberer DBH. Disse innbefatter fenylpikolinsyre, som er beskrevet å ha det dobbelte av fusarinsyres inhiberende aktivitet, og 5-(4-klorbutyl)pikolin-syre, og andre såsom substituerte amider av fusarinsyre og syrer og amider av 5-butyroylpikolinsyre, 5-aminopikolinsyre og 5-hydrazinpikolinsyre, og derivater derav.
Hidaka et al. beskriver i Molecular Pharmacology, 9, 172- 177 (1973) at 5-(3,4-dibrom)butylpikolinsyre og 5-(dimetylditio-karbamoyl)metylpikolinsyre er DBH-inhibitorer.
Bupikomid, 5-(n-butyl)pikolinamid, er av Ehrreich et al. i "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publications, 1976, s. 409-432, beskrevet å være en DBH-inhibitor og å ha antihypertensiv aktivitet.
Friedman et al. beskriver i Psychosomatic Med. 40, 107
(1978) at pasienter behandlet med alfa-metyl-DOPA, guanetidin og reserpin, men ikke propanolol og diuretika, har nedsatte DBH-nivåer, skjønt betydningsfullheten av observasjonen er usikker.
Skjønt det er mange kjente inhibitorer for DBH, har størstedelen av disse midler ikke funnet klinisk anvendelse på grunn av ikke-spesifikke, ofte toksiske egenskaper som de besit-ter. Fusarinsyre er for eksempel hepatotoksisk. Se for eksempel Teresawa et al., Japan. Cir. J. 35, 339 (1971) og referanser sitert deri. Antakelig skjer det en innbyrdes påvirkning mellom pikolinsyrestrukturen og en rekke metalloproteiner og enzymer på en ikke-spesifikk måte slik at man får de observerte sideeffekter.
I britisk patent 1 555 580 er det beskrevet forbindelser
med formelen:
hvorR<2>ogR<3>kan være H ogR<1>kan være substituert fenyl. Forbindelsene sies å ha smertestillende, anti-inflammatoriske og feberstillende egenskaper. Gebert et al. beskriver i US-patent 3 915 980 slike forbindelser hvor R<1>kan være fenyl eller f en (C;l_3 ) alkyl, som mellomprodukter for imidazolyl-2-tioalkan-syreestere.
Iverson beskriver i Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967) en forbindelse med formelen:
hvor R kan være -C02H eller -CH2NCH6H5, men beskriver ikke noen farmasøytisk anvendelse for forbindelsen.
I europeisk patentsøknad nr. 125.033 (publisert 14. novem-ber 1984) er det beskrevet en serie 1-fenyl- og 1-fenylalkylimi-dazol-forbindelser med en merkapto- eller alkyltiogruppe i 2-stillingen. Disse forbindelser er beskrevet å ha DBH-inhiberende aktivitet.
US-patent nr. 4 532 331 beskriver forskjellige l-benzyl-2-aminometylimidazol-derivater som inhiberer DBH-aktiviteten og innbefatter farmasøytiske preparater som inneholder disse derivater og fremgangsmåte for anvendelse av disse derivater for inhibering av DBH-aktiviteten.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen angår den oppdagelse at DBH inhiberes av en forbindelse med en merkaptoimidazol-del og en fenetylamin-analog del. Mer spesielt er oppfinnelsen utvalgte nye forbindelser med formelen:
hvor:
X er -H, -OH, halogen, C1_4<->alkyl, -CN, -N02, -S02NH2, -C02H, -CONH2, -CHO, -CH2OH, -C<F>3,<C>1_4-alkoksy, -S02<C>1_4-alkyl, -S<0>2<C>1_4-fluoralkyl, -C<0>2<C>1_4-alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter, Y er -H, -OH, C-^-alkoksy, halogen, C1_4-alkyl, -CN, -N02 , -S02NH2, -C02H, -C0NH2, -CHO, -CH20H, -CF3, -S02C1_4-alkyl,
-S<0>2<C>1_4-fluoralkyl eller -C02C1_4-alkyl,
R er -H eller C1_4-alkyl og
n er 0-4,
eller et hydrat eller, når R er C1_4-alkyl, et farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt derav, forutsatt at når n er 0,
er Y -OH og når n er 1-3, er minst én av Y og X ikke -H. Som anvendt i det foreliggende betyr "tilgjengelig kombinasjon derav" hvilken som helst annen stabil kombinasjon av substituenter som er tilgjengelige ved kjemisk syntese.
I foretrukkede forbindelser ifølge oppfinnelsen er Y -OH eller -OCH3, R er -H, n er 1 eller 3 og X er -H, -OH eller halogen (spesielt 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor) eller Y er -H, R er -H, n er 1 eller 3 og X er halogen (spesielt 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor). I den mest foretrukkede forbindelse ifølge oppfinnelsen er Y -H, X er 3,5-difluor, R er -H og n er 1.
Oppfinnelsen er også en fremgangsmåte til inhibering av DBH-aktiviteten hos pattedyr, som omfatter at man administrerer innvortes til et individ en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:
hvor
X er -H, -OH, halogen, C1_4-alkyl, -CN, -N02 , -S02NH2,
-C02H, -CONH2, -CHO, -CH2OH, -CF3,<C>1_4-alkoksy, -S02<C>1_4-alkyl, -S02<C>1_4-fluoralkyl, -C02<C>1_4-alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter, Y er -H, -OH,<C>1_4-alkoksy, halogen, C1_4-alkyl, -CN, -N02, -S02NH2, -C02H, -CONH2, -CHO, -CH2OH, -CF3, -S02C1_4-alkyl,
-S<0>2<C>1_4-fluoralkyl eller -C02<C>1_4-alkyl,
R er -H eller C-L_4-alkyl og
n er 0-4,
eller et hyderat eller, når R er C-L_4-alkyl, et farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt derav.
Forbindelser som er funnet å være særlig potente og derfor foretrukket ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er slike hvor Y er -OH eller 0CH3, R er -H, n er 1 eller 3 og X er -H, -OH eller halogen (spesielt 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor) eller Y er -H, R er -H, n er 1 eller 3 og X er halogen (spesielt 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor). Ved den mest foretrukkede fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er Y -H, X er 3,5-difluor, R er -H og n er 1.
Det er påtenkt at ovennevnte formler innbefatter tautomeren av forbindelsene hvor R er -H, det vil si forbindelsene med ovennevnte formler hvor imidazol-delen har formelen:
Ovennevnte formler innbefatter også hydrater av forbindelsene og farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter av forbindelsene hvor R er C1_4-alkyl. Oppfinnelsen innbefatter også farma-søytiske preparater omfattende forbindelsene med ovennevnte formler, forutsatt at når n er 0, er Y -OH, og farmasøytiske bærere.
Oppfinnelsen er også mellomprodukter for forbindelsen ifølge oppfinnelsen, idet mellomproduktene har formelen: hvorY<1>ogX<1>er de samme som Y og X men er ikke -OH og n er 0-4 og
hvor X<1>er den samme som X men er ikke -OH, Y<1>er C^_4-alkoksy, fortrinnsvis -OCH3og n er 0.
Oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som omfatter at man bringer forbindelse II ovenfor i kontakt med surt tiocyanat og omsetter den med dette og en slik fremgangsmåte som omfatter at man bringer forbindelse II A ovenfor i kontakt med en syre og omsetter den med denne under cyklisering av forbindelsen. Ved begge fremgangsmåter fjernes den beskyttende gruppe eventuelt fra Y og/eller X når Y<1>og/eller X<1>er C1_4-alkoksy, for fremstilling av forbindelsen hvor Y og/eller X er -OH.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder svake metall-chelaterende funksjonelle grupper som stammer fra N-metyl-2-merkaptoimidazol som er kjent for å være en svak DBH-inhibitor. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder også fenyldeler slik som fenetylamin-analoge inhibitorer såsom benzyloksyamin, benzylhydrazin, tryptamin og serotonin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og forbindelsene anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ut fra tilsvarende utgangs-benzyl- eller fenylforbindelser såsom benzaldehyder, som er kjent og beskrevet i publiserte referanser eller er lett tilgjengelige, ved kjente teknikker såsom illustrert i Skjema I nedenfor, hvor X<1>og Y<1>er henholdsvis X og Y, bortsett fra at når Y er -OH, er Y<1>C1_4-alkoksy, fortrinnsvis
-OCH3, og når X er -OH, er X<1>C1_4-alkoksy, fortrinnsvis -OCH3. Som illustrert er n 1, skjønt n kan være 0-4. Skjema I illustrerer reduktiv aminering av benzaldehyder (I) med et aminoacetaldehyd-acetal fulgt av reduksjon ved for eksempel katalytisk hydrogenering eller behandling med et reduksjonsmiddel såsom NaBH4, LiAlH4eller AIH3, under tilveiebringelse av substituerte benzylamin-mellomprodukter (II). Ved omsetting med surt tiocyanat gir mellomproduktene (II) merkaptoimidazol-produkter (III). Merkaptoimidazol-produktene kan fremstilles ut fra andre forbindelser enn benzaldehyder, som illustrert i Eksempler 1 og 4 nedenfor.
De 1-fenyl-substituerte 2-merkaptoimidazoler (n er 0) fremstilles fortrinnsvis ved omsetting av et passende substituert fenylisotiocyanat med et aminoacetaldehyd-acetal fulgt av cyklisering katalysert ved en sterk syre, som illustrert i Eksempel 1 nedenfor.
De forbindelser hvor n er 2, 3 eller 4, fremstilles fortrinnsvis som illustrert i Eksempel 4 og i Eksempler 23 og 24 nedenfor. Sammenkopling av substituerte fenylalkansyrer som syrehalogenider, fortrinnsvis klorider, med aminoacetaldehyd-acetaler og etterfølgende reduksjon tilveiebringer slike substituerte fenylalkylamin-mellomprodukter.
Y<1>på Skjema I er den samme som Y, bortsett fra at når Y er -OH, er Y<1>C1_4-alkoksy, fortrinnsvis -0CH3, tilveiebringer eventuell fjerning av den beskyttende 4-alkoksygruppe med for eksempel BBr3eller HBr, eller nukleofil aromatisk substitusjon med fortynnet hydroksyd, fenolen (Y er -OH). X<1>kan være én eller flere substituenter på 2-, 3-, 5- eller 6-stillingene, forutsatt at kombinasjonen av substituenter er tilgjengelig, det vil si ikke resulterer i betydelig ustabilitet på grunn av ste-risk hindring. Når X<1>er Cl_4-alkoksy, fortrinnsvis -OCH3, kan den beskyttende gruppe fjernes som beskrevet ovenfor for Y<1>.
De forbindelser hvor R er C-j^-alkyl, fremstilles fortrinnsvis ved at den beskyttende gruppe får fjernes med for eksempel BBr3i en alkanol under fortsettelse til dannelse av et alkylbromid som alkylerer merkaptogruppen som illustrert i Eksempel 6 nedenfor. Alternativt kan en oppløsning eller suspensjon av et passende substituert merkaptoimidazol i et inert løsningsmiddel, for eksempel metanol, tetrahydrofuran eller vandig dimetylformamid, omsettes med et alkyleringsmiddel, for eksempel alkyljodid, -bromid eller -tosylat. Metyljodid er foretrukket ved denne alternative fremgangsmåte.
De farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter av de forbindelser hvor R er C1_4-alkyl dannes med sterke eller mode-rat sterke organiske eller uorganiske syrer ved fremgangsmåter kjent på området. For eksempel omsettes basen med en uorganisk eller organisk syre i et vann-blandbart løsningsmiddel såsom etanol med isolering av saltet ved fjerning av løsningsmidlet eller i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann når syren er løselig i dette, såsom etyleter eller kloroform, idet det ønskede salt utskilles direkte eller isoleres ved fjerning av løsningsmidlet. Eksempler på de salter som er innbefattet i denne oppfinnelse er maleat-, fumarat-, laktat-, oksalat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzensulfonat-, tartrat-, citrat-, hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat-, fosfat- og nitrat-salter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har, på grunn av at de kan anvendes for inhibering av DBH-aktiviteten, terapeutisk verdi som diuretiske, natriuretiske, kardiotoniske, antihypertensive og vasodilator-midler, såvel som antiulcerogene og anti-parkinsons-sykdoms-midler.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen og andre forbindelser som er egnet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ble undersøkt med hensyn til DBH-inhibering in vitro ved en standard-fremgangsmåte for utprøving av omdannelse av tyramin til oktopamin i nærvær av DBH. Oktopamin ble utprøvd etter natriumperjodat-oksydasjon til p-hydroksybenzaldehyd ved måling av spektrofoto-metrisk absorbans ved 330 nm. Resultatene er oppført i Tabell I nedenfor. Inhiberingen er oppgitt i molar konsentrasjon av forbindelsen ved hvilken DBH-aktiviteten ble halvert (IC50)• Smeltepunkter (smp) er oppgitt i °C. Ved denne fremgangsmåte ble fusarinsyre funnet å ha en IC50på ca. 8 x 10~<7>. De ovenstående resultater illustrerer at forbindelser ifølge oppfinnelsen og andre forbindelser som er egnet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, inhiberer DBH-aktiviteten.
Den følgende fremgangsmåte ble anvendt for undersøkelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen med hensyn til aktivitet in vivo. Spontant hypertensive hann-rotter av Okamoto-Aoki-stammen (SHR) , 270-340 g, alder 16-20 uker, ble anvendt for utprøvning. Ettermiddagen før utprøvingen ble dyrene fastet, og den følgende morgen ble den første dose av testforbindelsen administrert p.o. sammen med 2 5 ml pr. kg normal saltoppløsning. Dyrene ble deretter anbrakt i metabolisme-bur, tre pr. bur, og urin ble oppsamlet i 3 timer og deretter analysert med hensyn til natrium, kalium og kreatinin. Indirekte systolisk blodtrykk og hjertevirksomheten ble målt via en hale-mansjett-metode, og innen 24 timer etter den første dose fikk dyrene en identisk andre dose av testforbindelsen. To timer etter den annen dose ble det sys-toliske blodtrykk og hjertevirksomheten igjen bestemt. Legemid-lene ble administrert intraperitonealt som en oppløsning eller suspensjon i 0,9% NaCl med 0,02% askorbinsyre. Dosevolumet var 5 ml.
Gjennomsnittet av resultatene av in vivo-undersøkelsene er gitt i Tabell II. I alle de testede forbindelser er R -H og Y er -OH. Bortsett fra hvor annet er angitt, var konsentrasjonen 50 mg/kg. Gjennomsnittet av resultatene med kontrolldyr er oppgitt i parenteser under resultatene for behandlede dyr.
Det fremgår av Tabell II at de testede forbindelser har betydelig diuretisk og/eller kardiotonisk aktivitet. De forbindelser hvor X er 3,5-diklor, viste betydelig nåtriuretisk aktivitet såvel som diuretisk, antihypertensiv og kardiotonisk aktivitet. Forbindelser med diuretisk aktivitet er kjent for å være egnede som antihypertensiva.
I ytterligere forsøk utført hovedsakelig ved ovennevnte fremgangsmåte ble forbindelsen hvor X er 3,5-F2, Y er -H, R er
-H og n er 1 (50 mg/kg) funnet å ha særlig uttalt effekt på urinutskillelsen, idet urinvolumet ble øket omkring det firedob-belte i forhold til kontrollene. Hjertevirksomheten ble gene-relt redusert ved administrering av forbindelsen. Forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen, såvel som forskjellige kjente DBH-inhibitorer, ble utprøvd med hensyn til sin virkning på perifere dopamin- og norepinefrin-nivåer hovedsakelig ved fremgangsmåten ifølge DaPrada og Ziircher, Life Sei. 19, 1161 (1976). Spontant hypertensive rotter ble dosert to ganger, idet den annen dose var ca. 18 timer etter den første, og ble avlivet ca. 2 timer etter den annen dose. Gjennomsnittet av resultatene, uttrykt i mikrogram DA pr. gram vev, er oppført i Tabell III og i Tabell III A, som følger. I Tabell III er R = -H, Y = -OH og n = 1; i Tabell III A er R = -H, Y = -H og n = 1; i Tabell III B er R = -H, Y = -0CH3og n = 1.
Ovenstående resultater illustrerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer DBH-aktiviteten hos pattedyr når de admi-nistreres innvortes i effektive mengder. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor X er -H, Y er -OH, R er -H og n er 3, ble også testet i én rotte. Resultatene viste ikke noen betydelig inhibering av DBH-aktiviteten. Ikke desto mindre antas forbindelsen å være egnet til inhibering av DBH-aktiviteten hos pattedyr, fordi det bare ble kjørt ett enkelt forsøk, fordi andre forbindelser ifølge oppfinnelsen viser slik aktivitet og fordi forbindelsen har lav IC50in vitro (se Tabell I).
Forbindelsene hvor Y er -H og X er halogen, særlig difluor og diklor, viser høy aktivitet in vivo, som vist i Tabell HIA. Forbindelsen hvor X er 3,5-difluor, Y er -H, R er -H og n er 1 (IC50= 1,2 x IO"<6>) viste en særlig uttalt effekt på DA/NE-for-holdet in vivo. Dessuten, skjønt forbindelser hvor Y er -OCH3, n er 1 og X er 3-F eller 3,5-F2er forholdsvis svake DBH-inhibitorer in vitro, som vist ved dataene i Tabell UIB, viste de seg å være meget potente DBH-inhibitorer in vivo.
Ved en undersøkelse av effekten på blodtrykket i spontant hypertensive rotter med daglige doser av forbindelser ifølge oppfinnelsen (50 mg/kg, i.p.) oppviste forbindelsen hvor X er 3,5-diklor, Y er -H, R er -H og n er 1 en kumulativ effekt, det vil si at blodtrykket fortsatte å minke hver dag i undersøkel-ses-tidsrommet på 4 dager.
En annen undersøkelse ble utført for sammenlikning av effektene på blodtrykket av forbindelser hvor Y er -OH, X er 3-5 eller 3,5-F2og n er 1 i forhold til de analoge forbindelser hvor Y er -OCH3. Den maksimale observerte blodtrykksreduksjon etter administrering av hydroksyforbindelsen hvor X er 3-5, var 18%, mens halvparten av dosen av dens metoksy-analoge forbindelse ga en blodtrykksreduksjon på 3 5%. Videre ga ekvivalente doser av forbindelsen hvor Y er -OH, X er 3,5-F2og n er 1 og dens analoge forbindelse hvor Y er -OCH3, blodtrykksreduksjoner på henholdsvis 20 og 35%.
Forbindelsene kan inkorporeres i passende doseringsenhets-former såsom kapsler, tabletter eller injiserbare preparater. Farmasøytiske bærere som kan anvendes, kan være faste eller væskeformige. Faste bærere innbefatter blant annet laktose, terra alba, sakkarose, talk, gelatin, agar, pektin, akasie, mag-nesiumstearat og stearinsyre. Væskeformige bærere innbefatter blant annet sirup, peanutolje, olivenolje og vann. På liknende måte kan bæreren eller fortynningsmidlet innbefatte hvilket som helst forsinket-frigjørings-materiale, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller sammen med en voks. Meng-den av fast bærer vil variere i stor utstrekning, men vil fortrinnsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g pr. doseringsenhet. Hvis det anvendes en væskeformig bærer, vil preparatet være i form av en sirup, emulsjon, bløt gelatinkapsel, steril injiser-bar væske såsom en ampulle eller en vandig eller ikke-vandig væskesuspensj on.
De farmasøytiske preparater fremstilles etter konvensjo-nelle teknikker som brukes av en farmasøytisk kjemiker innbefat-tende blanding, granulering og komprimering, når nødvendig, for tablettformer, eller blanding, fylling og oppløsing av bestanddelene, som passende, under oppnåelse av de ønskede orale eller parenterale sluttprodukter.
Doser av de foreliggende forbindelser i en farmasøytisk doseringsenhet vil være en effektiv mengde, det vil si en ikke-toksisk mengde valgt fra området 0,1-1.000 mg aktiv forbindelse pr. kg, fortrinnsvis 10-100 mg/kg. Den valgte dose administre-res til en pasient som trenger behandling 1-5 ganger daglig, oralt, rektalt, ved injeksjon eller ved infusjon. Parenteral administrering, hvor det anvendes en lav dose, foretrekkes. Imidlertid kan oral administrering, i en høyere dose, også anvendes når det er sikkert og bekvemt for pasienten. Anvendelse av de laveste effektive doser anbefales fordi toksisitet har vært satt i forbindelse med svovelholdige forbindelser.
De følgende eksempler er illustrative for'fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen eller mellomprodukter for disse. Utgangsforbindelsene er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved kjente teknikker. Eksemplene er ikke påtenkt å begrense oppfinnelsens ramme som beskrevet ovenfor og som patentsøkt nedenfor. Forbindelsene oppført i Tabeller I, II og III ovenfor ble fremstilt hovedsakelig ved de illustrerte fremgangsmåter. Alle temperaturer og smeltepunkter (smp) er i grader Celsius (°C).
EKSEMPEL 1
1-( 4- Metoksyfenyl)- 2- merkaptoimidazol
En oppløsning av 10 g (0,06 mol) p-metoksyfenyl-isotiocya-nat i 100 ml CHC13ble behandlet med 6,3 g (0,06 mol) aminoacetaldehyd-dimetylacetal. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra etanol, idet man fikk N-(p-metoksyfe-nyl)-N'-(3,e-dimetoksyetyl)tiourea, 9,2 g (57%). En suspensjon av dette tiourea i en oppløsning av 5 ml konsentrert H2SO4og 2 0 ml H20 ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og et faststoff ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 1-(4-metoksyfenyl)-2-merkaptoimidazol, 4,9 g (70%), smp 215-217°C. Beskyttende grupper kan for eksempel fjernes fra forbindelsen som illustrert i Eksempel 5 og 6 nedenfor, under fremstilling av fenolet, Y er
-OH.
EKSEMPEL 2
1-( 4- Metoksvbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
En blanding av 13,6 g (0,1 mol) anisaldehyd, 13,3 g (0,1 mol) aminoacetaldehyd-dietylacetal og 1 ml CH3OH ble oppvarmet ved 95°C i 10 minutter. Et residuum ble oppløst i 150 ml etanol og hydrogenert over 10% Pd på karbon ved 0,34 MPa inntil H2-opptaket var fullstendig. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble behandlet med 10,4 g (0,107 mol) KSCN, 40 ml 3N HC1 og 40 ml H20. Blandingen ble kokt under tilbakeløp, idet løsningsmidlet fikk inndampes inntil reaksjonsblandingens volum var 100 ml. Etter 45 minutter ble blandingen avkjølt, og et faststoff ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 1-(4-metoksybenzyl)-2-merkaptoimidazol , 15,0 g (68%), smp. 140-142°C.
EKSEMPEL 3
1-( 3- Brom- 4- metoksybenzyl)- 2- merkaptoimidazol
En oppløsning av 10,75 g (0,05 mol) 3-brom-4-metoksybenz-aldehyd og 6,65 g (0,05 mol) aminoacetaldehyd-dietylacetal i 25 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningsmid-let ble inndampet og residuet ble oppløst i CH2C12. CH2Cl2-opp-løsningen av Schiff-basen ble vasket med mettet vandig NaCl, tørket (K2C03) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residual-Schiff-base ble oppløst i 100 ml metanol, avkjølt til 5° og behandlet med 5,0 g NaBH4. Reaksjonsblandingen fikk opp-varmes til 22°, og etter 4 timer ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter, vasket med H20, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. En opp-løsning av residuet i CHC13ga ved behandling med eterisk HC1 etter henstand krystaller av N-(3-brom-4-metoksybenzyl)aminoacetaldehyd-dietylacetalhydroklorid, 10,75 g (58%), smp. 112-120°.
En oppløsning av 10,74 g (0,029 mol) N-(3-brom-4-metoksy-benzyl ) aminoacetaldehyd-dietylacetalhydroklorid og 3,37 g (0,35 mol) KSCN i 50 ml H20, 50 ml etanol og 5 ml 3N HCl ble kokt under tilbakeløp i 4,5 timer. 100 ml H20 ble tilsatt og blandingen ble avkjølt. Et faststoff ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga l-(3-brom-4-metoksybenzyl)-2-merkaptoimidazol, 6,3 g (72%), smp. 188°.
EKSEMPEL 4
1- f 3-( 4- Metoksyfenyl)- propyl]- 2- merkaptoimidazol
En oppløsning av 12,5 g (0,07 mol) p-metoksyfenylpropion-syre i 100 ml CH2C12og én dråpe pyridin ble behandlet med 9,8 g (0,077 mol) oksalylklorid. Etter 2,5 timer ble løsningsmidlene grundig inndampet, idet man fikk syrekloridet som en olje. En oppløsning av syrekloridet i 100 ml CH2C12ble langsomt tilsatt til en kald (0°) oppløsning av 14,7 g (0,14 mol) aminoacetalde hyd-dimetylacetal i 300 ml CH2C12ved en hastighet slik at temperaturen holdt seg under 2 0°. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt i H20 og CH2Cl2-sjiktet ble fraskilt og vasket med vandig Na2C03, 0,5 N HC1 og H20. Etter tørking og inndam-ping av løsningsmidlet, fikk man N-(P,P-dimetoksyetyl)-p-metok-syf enylpropionamid som et faststoff, 10,3 g (55%). En oppløs-ning av dette amid i 300 ml dietyleter ble langsomt tilsatt til en oppslemning av 4,0 g LiAlH4i 400 ml dietyleter og 350 ml tetrahydrofuran (THF). Etter 3,5 timer ved 22°, ble overskudd av LiAlH4forsiktig tilintetgjort, reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i 100 ml 0,15 N HCl, vasket med dietyleter, gjort basisk med NaHC03og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble inndampet, idet man fikk N-[3-(4-metoksyfe-nyl)propyl]aminoacetaldehyd-dimetylacetal, 4,6 g (52%), som en ustabil olje.
En oppløsning av 3,62 g (0,014 mol) N-[3-(4-metoksyfenyl)-propyl]aminoacetaldehyd-dimetylacetal og 1,4 g (0,0144 mol) KSCN i 20 ml etanol, 5 ml H20 og 2 ml konsentrert HCl ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. 50 ml H20 ble tilsatt, blandingen ble avkjølt og et faststoff ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 1-[3-(4-metoksyfenyl)-propyl]-2-merkaptoimidazol, 2,4 g (69%), smp. 108-109°.
EKSEMPEL 5
1-( 3- Fluor- 4- metoksybenzyl)- 2- merkaptoimidazol 3-Fluor-4-metoksybenzaldehyd (5,0 g, 0,0324 mol) ble tilsatt til aminoacetaldehyd-dimetylacetal (3,53 ml, 0,0324 mol) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is, fortynnet med etylalkohol (50 ml), og natriumborhydrid (1,23 g, 0,0324 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved 25°C. Løsningsmidlet ble fjernet under
redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat og oppløs-ningen ble vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørket med natriumsulfat. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, idet man fikk N-(3-fluor-4-metoksybenzyl)-aminoacetaldehyd-dimetylacetal som en olje (6,68 g, 85%).
Til en oppløsning av 1-(3-fluor-4-metoksybenzyl)aminoacetaldehyd-dimetylacetal (6,68 g, 0,0275 mol) i etylalkohol (40 ml) ble det tilsatt kaliumtiocyanat (2,94 g, 0,0302' mol) i vann
(65 ml) fulgt av 12 N saltsyre (6 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble delvis fjernet under redusert trykk og blandingen ble avkjølt i is og produktet filtrert. Produktet ble omkrystallisert fra etylalkohol, idet man fikk 1-(3-fluor-4-metoksybenzyl)-2-merkaptoimidazol som et faststoff som smeltet ved 156-157° (3,98 g, 61%) .
EKSEMPEL 6
1-( 3. 5- Difluor- 4- metoksybenzyl)- 2- merkaptoimidazol
En blanding av 3,5-difluor-4-metoksybenzonitrol (3,50 g, 0,0207 mol) og Raney-katalysatorpulver (3,5 g) i 90% maursyre (35 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer, og katalysatoren ble filtrert fra og vasket med varmt vann og heksan. Heksan-sjiktet ble fraskilt og den vandige oppløsning ble ekstrahert ytterligere tre ganger med heksan. De blandede heksan-ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket, og løsningsmidlet ble fjernet, idet man fikk 3,5-difluor-4-metoksy-benzaldehyd som en olje (3,38 g, 95%).
3,5-Difluor-4-metoksybenzaldehyd (3,38 g, 0,0196 mol) ble tilsatt til aminoacetaldehyd-dimetylacetal (2,14 ml, 0,0196 mol) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is, fortynnet med etylalkohol (35 ml), og natriumborhydrid (0,743 g, 0,0196 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved 25°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i etylacetat og opp-løsningen ble vasket med vann og saltoppløsning og deretter tør-ket med natriumsulfat. Blandingen ble filtrert og løsningsmid-let fjernet under redusert trykk, idet man fikk N-(3,5-difluor-4-metoksybenzyl)aminoacetaldehyd-dimetylacetal som en olje (4,94 g, 96%).
Til en oppløsning av N-(3,5-difluor-4-metoksybenzyl)aminoacetaldehyd-dimetylacetal (4,94 g, 0,0189 mol) i etylalkohol (30 ml) ble det tilsatt kaliumtiocyanat (2,10 g, 0,0216 mol) i vann (48 ml) fulgt av 12 N saltsyre (4 ml), og reaksjonsblandin gen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble delvis fjernet under redusert trykk, blandingen ble avkjølt i is og produktet ble filtrert. Produktet ble'omkrystallisert fra etylalkohol-heksan, idet man fikk 1-(3,5-difluor-4-metoksy-benzyl)-2-merkaptoimidazol som et faststoff som smeltet ved 160-161° (2,22 g, 46%).
EKSEMPEL 7
1- f 3-( 4- Hydroksyfenyl) propyl]- 2- merkaptoimidazol
I en oppløsning av 1,75 g (0,007 mol) 1-[3-(4-metoksyfe-nyl)propyl]-2-merkaptoimidazol i 60 ml CH2C12ble beskyttende
grupper fjernet ved behandling med en oppløsning av 7,0 g (0,028 mol) BBr3i 10 ml CH2C12. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0° og metanol ble tilsatt forsiktig. Etterat en kraftig reaksjon hadde stilnet, ble løsningsmidlene inndampet.
Residuet ble omkrystallisert fra etanol, idet man fikk l-[3-(4-hydroksyfenyl)propyl]-2-merkaptoimidazol, 1,02 g (67%), smp. 185°.
EKSEMPEL 8
1- r 3- f4- Hydroksyfenyl) propyl]- 2- tiometylimidazol
En oppløsning av 1,2 g (0,0046 mol) 1-[3-(4-metoksyfenyl)-propyl]-2-merkaptoimidazol i 40 ml CH2C12ble behandlet med en oppløsninhg av 3,5 g (0,014 mol) BBr3i 10 ml CH2C12. Etter 4 timer ble metanol forsiktig tilsatt, blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer og løsningsmidlene ble inndampet. Residuet ble oppløst i H20, vasket med etylacetat, nøytralisert med NaHC03og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i 5 ml etanol og behandlet med eterisk HCl. Et krystallinsk produkt ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol, idet man fikk 1-[3-(4-hydroksyfenyl)propyl]-2-tiometylimidazol-hydroklorid, 0,61 g (45%), smp. 140-142°.
EKSEMPEL 9
1-( 3- Nitro- 4- hydroksybenzyl)- 2- merkaptoimidazol
En oppløsning av 1-(3'-nitro-4'-metoksybenzyl)-2-merkaptoimidazol (1,59 g, 6,0 mol) i 10% vandig NaOH (200 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt, surgjort med konsentrert HCl, avkjølt og filtrert. Det krystallinske produkt ble vasket med vann. Omkrystallisering fra etanol ga 1,25" g (80%) av produktet som gule prismer, smp. 225-227° (dek.).
EKSEMPEL 10
1-( 2 . 6- Diklor- 4- hvdroksybenzvl)- 2- merkaptoimidazol
En blanding av 1-(2',6'-diklor-4'-metoksybenzyl)-2-merkaptoimidazol (lg) i konsentrert vandig hydrobromsyre (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 1,25 timer og deretter avkjølt. Produktet ble oppsamlet ved filtrering. Vasking med konsentrert vandig hydrobromsyre og vann og tørking ga 0,64 g (60%) produkt som lysegule krystaller, smp. 235° (dek.).
EKSEMPEL 11
1-( 3- Trifluormetvl- 4- hvdroksybenzyl)- 2- merkaptoimidazol
En blanding av 1-(3'-trifluormetyl-4'-metoksybenzyl)-2-merkaptoimidazol (2,0 g) og pyridin-hydroklorid (15 g) ble smeltet ved 210° i 3 0 minutter, avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble behandlet med trekull , tørket over natriumsulfat og konsentrert under oppnåelse av en tykk olje. Tilsetting av THF (3 ml), eter (6 ml) og heksan (15 ml) ga gule krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga 0,7 g (0,37%) kremfargede krystaller, smp. 220° (dek.).
EKSEMPEL 12
1-( 3', 5'- Diklorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
En blanding av 3,5-diklorbenzaldehyd (17,5 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) ble oppvarmet på dampbad. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur under langsom tilsetning av natriumborhydrid (3 g, 0,08 mol), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble delt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-sjiktet ble vasket sekvensielt med vann og saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppvarmet under tilbakeløp med vann
(100 ml), konsentrert saltsyre (22 ml), etanol (41 ml) og kaliumtiocyanat (10,7 g, 0,11 mol) i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann (2 50 ml), og råproduktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket. Omkrystallisering to ganger fra eddiksyre ga 7,3 g (30%) av tittelforbindelsen som lysegule krystaller, smp. 209-211°.
EKSEMPEL 13
1-( 2 ', 6 '- Diklorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 2,6-diklorbenzaldehyd (17,5 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 5,4 g (21%) av tittelforbindelsen som hvite nåler, smp. 242-243° (etanol/eter).
EKSEMPEL 14
1-( 2 '- Klorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 2-klorbenzaldehyd (14 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 11.2 g (50%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 206-207° (aceton/etanol).
EKSEMPEL 15
1-( 2' . 5'- Diklorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 2,5-diklorbenzaldehyd (10,25 g, 0,059 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (7,79 g, 0,059 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 5,2 g (34%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 265° (dek.) (propionsyre).
EKSEMPEL 16
1-( 4'- Klorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 4-klorbenzaldehyd (14 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 8,3 g (36%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 187-189° (acetonitril).
EKSEMPEL 17
1-( 2 '. 3'- Diklorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 2,3-diklorbenzaldehyd (8,7 g, 0,05 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (6,65 g, 0,05 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 3,0 g (23%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 195-197° (etanol).
EKSEMPEL 18
1-( 4'- Fluorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 4-fluorbenzaldehyd (12,4 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 13,0 g (62,5%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 167-169° (etanol).
EKSEMPEL 19
1-( 3' , 4'- Diklorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 3,4-diklorbenzaldehyd (17,5 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 10 g (39%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 178-181° (etanol).
EKSEMPEL 2 0
l-( 2' ^'- Diklorbenzyl) - 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 2,4-diklorbenzaldehyd (17,5 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 8,5 g (33%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 185-187° (2-propanol).
EKSEMPEL 21
1-( 3/- Klorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 3-klorbenzaldehyd (14 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 14 g (62,5%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp.129-131° (acetonitril).
EKSEMPEL 2 2
1-( 2/. 4' , 6'- Triklorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol Omsetting av 2,4,6-triklorbenzaldehyd (20,9 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) hovedsakelig som
ovenfor ga 12 g (46%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 240-244° (etanol).
EKSEMPEL 2 3
1-( 3- Fluorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 3-fluorbenzaldehyd (24,8 g, 0,2 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (26,6 g, 0,2 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 28 g (67%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 112,5-114° (2-propanol/vann).
EKSEMPEL 24
1 -( 3 '. 5'- Difluorbenzyl)- 2- merkaptoimidazol
Omsetting av 3,5-difluorbenzaldehyd (14,7 g, 0,104 mol) og aminoacetaldehyd-dimetylacetal (10,8 g, 0,104 mol) hovedsakelig som ovenfor ga 10,0 g (43%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp.140-141° (etylacetat/heksan).
EKSEMPEL 2 5
1- f 3-( 3' . 5'- Difluorfenyl) propyl]- 2- merkaptoimidazol 3,5-Difluorbenzaldehyd (5,5 g, 0,039 mol) , malonsyre
(6,06 g), 0,058 mol), pyridin (2,1 ml) og piperidin (0,105 ml) ble oppvarmet på dampbad i 2 timer og deretter ved 155° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i kald 3 N vandig saltsyre og deretter filtrert. Omkrystallisering fra etanol tilveie-brakte 4,7 g (66%) 3 ,5-difluorkanelsyre som brungule nåler, smp. 199-201°.
3,5-Difluorkanelsyre (4,6 g, 0,025 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og tilsatt til en oppslemning av 0,75 g palladium/karbon i etylacetat. Blandingen ble ristet under 0,34 MPa hydrogen i 5 timer og ble deretter filtrert og konsentrert under tilveiebringelse av 4,5 g (97%) 3-(3',5'-difluorfenyl)pro-pansyre som fargeløse krystaller, smp. 56° (metanol).
En oppløsning av 3-(3' , 5'-difluorfenyl)propansyre (4,4 g, 0,024 mol) N,N-dimetylformamid (én dråpe) og tionylklorid (15 ml) ble oppvarmet ved 60° i 3 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved destillasjon ved redusert trykk. Destillasjon
(Kugelrohr) ved redusert trykk (ca. 33 Pa) ga 4,1 g (85%) 3-(3',5<7->difluorfenyl)propionylklorid som en olje.
En oppløsning av 3-(3' ,5'-difluorfenyl)propionylklorid (4 g, 0,0196 mol) i metylenklorid (40 ml) ble langsomt tilsatt til en 0° oppløsning av aminoacetaldehyd-dimetylacetal (4,3 g, 0,0412 mol) i metylenklorid (100 ml) ved en hastighet slik at temperaturen ikke oversteg 2 0°. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Deretter ble den helt i vann og sjiktene ble sepa-rert. Det organiske sjikt ble vasket med 5% vandig natriumkarbonat, 0,05% vandig hydrogenklorid og vann og deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert under oppnåelse av 5,5 g (103%) 3-(3',5'-difluorfenyl)propanamid-N-acetaldehyd-dimetylacetal som en olje.
En oppløsning av 3-(3',5'-difluorfenyl)propanamid-N-acetal-dehyd-dimetylacetal (5,3 g, 0,0194 mol) i dietyleter (100 ml) ble langsomt tilsatt til en oppslemning av litiumaluminiumhydrid (4,4 g, 0,116 mol) i dietyleter (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur (20-25°) i 18 timer. Deretter ble vann (4,5 ml) forsiktig tilsatt, fulgt av 10% vandig natriumhydroksyd (7 ml) og vann (11 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under oppnåelse av 4,4 g (88%) 3'-(3',5'-difluorfenyl)pro-panamin-N-acetaldehyd-dimetylacetal som en fargeløs olje.
En oppløsning av3-(3',5'-difluorfenyl)propanamin-N-acet-aldehyd-dimetylacetal (4,3 g, 0,0166 mol) og kaliumtiocyanat (1,6 g, 0,0166 mol) i etanol (12 ml), vann (20 ml) og konsentrert saltsyre (4 ml) ble kokt under tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt, og et stort volum vann ble tilsatt. Produktet ble filtrert og omkrystallisert under oppnåelse av 2,2 g (55%) 1-[3-(3',5'-difluorfenyl)propyl]-2-merkaptoimidazol som hvite nåler, smp. 131-132° (etanol).
EKSEMPEL 2 6
3-( 3' , 5'- Diklorfenyl) propyl- 2- merkaptoimidazol Omsetting av 3,5-diklorbenzaldehyd (26,9 g, 0,154 mol), malonsyre (24,1 g, 0,232 mol), pyridin (8 ml) og piperidin (0,4 ml) hovedsakelig som ovenfor ga 22,9 g (69%) 3,5-diklorkanelsyre som hvite nåler, smp. 169-170° (etanol).
Omsetting av 3,5-diklorkanelsyre (22,9 g, 0,106 mol) og 3 g palladium/karbon hovedsakelig som ovenfor ga 23 g (99%) 3-(3',5'-diklorfenyl)propansyre som en olje.
En 1 molar oppløsning av boran i tetrahydrofuran (233 ml) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°) oppløsning av 3-(3',5'-diklorfenyl)propansyre (23 g, 0,106 mol) i destillert tetrahydrofuran (2 00 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble metanol tilsatt og oppløsningen ble konsentrert under oppnåelse av 21,2 g (98%) 1-[3-(3',5'-diklorfenyl)]propanol som en klar olje.
Dimetylsulfoksyd (6,75 g, 0,083 mol) i tørt metylenklorid (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av oksalylklorid (6,2 g, 0,049 mol) i tørt metylenklorid (15 ml) ved -78°. Reak-sj onsblandingen ble omrørt i 2 minutter. Deretter ble l-[3-(3',5'-diklorfenyl)]-propanol (5 g, 0,0245 mol) i tørt metylenklorid (20 ml) langsomt tilsatt, idet temperaturen ble holdt under -60°. Etter omrøring i 15 minutter ved -70°, ble trietyl-amin (16 g, 0,160 mol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter ved -60° og ble deretter oppvarmet til romtemperatur og fortynnet med vann. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med 3 N hydrogenklorid og deretter med saltoppløsning, og ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert under oppnåelse av 5,0 g (100%) 3-(3',5'-diklorfenyl)propionaldehyd som en gul olje.
Aminoacetaldehyd-dimetylacetal (2,1 g, 0,0197 mol) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av 3-(3',5'-diklorfenyl)-propionaldehyd (5 g, 0,025 mol) i heksan (10 ml). Etter omrø-ring i 1 time ved romtemperatur ble natriumborhydrid (7,3 g, 0,193 mol) i etanol (25 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og ble deretter fortynnet med vann og konsentrert. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann, tør-ket over natriumsulfat og konsentrert under oppnåelse av 6,8 g (93%) 3-(3',5'-diklorfenyl)propanamid-N-acetaldehyd-dimetylacetal som en gul olje.
En oppløsning av 3-(3' ,5'-diklorfenyl)propanamid-N-acetal-dehyd-dimetylacetal og kaliumtiocyanat (2,2 g, 0,0223 mol) i etanol (20 ml), vann (30 ml) og konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann. Etter henstand i 3 timer størknet råproduktet og ble filtrert. Kromatografering på silika under eluering med 0,5-1% metanol i metylenklorid ga 2,0 g (31%) 3-(3',5'-diklorfenyl)propyl-2-merkaptoimidazol som hvite krystaller, smp. 98-99° (etanol).
EKSEMPLER 27- 58
De forbindelser som er oppregnet i Tabell IV nedenfor, fremstilles hovedsakelig ved de fremgangsmåter som er illustrert i de foregående Eksempler, bortsett fra at ekvivalente molare mengder av passende utgangsforbindelser og andre reaktanter og reagenser anvendes.
De forbindelser hvor X og/eller Y er -OH, fremstilles ut fra tilsvarende metoksy-substituerte forbindelser hvor beskyttende grupper fjernes som illustrert ovenfor.
Spesielt fremstilles forbindelsene ifølge Eksempler 29, 32, 36 og 38 ut fra merkaptoimidazoler som følger:
Eksempel Merkaptoimidazoler
30 1-[3-(3-karboksamido-4-metoksyfenyl)-propyl]-2-merkaptoimidazol 33 l-[2-(2,3-di(trifluormetyl)-4-metoksy-fenyletyl]-2-merkaptoimidazol 3 6 1-[2-(3-cyano-4-metoksyfenyl)etyl]-2-merkaptoimidazol 38 1-[3-(2-metoksy-4-karbometoksyfenyl)-propyl]-2-merkaptoimidazol
Forbindelsen ifølge Eksempel 33 hvor R er -(CH2)3CH3fremstilles ved at beskyttende grupper får fjernes med BBr3i buta-nol under fortsettelse til dannelse av butylbromid. Butylbromi-det alkylerer merkapto-delen som i Eksempel 6 ovenfor.
EKSEMPLER 59- 68
Forbindelsene som er vist i Tabell V nedenfor, fremstilles ved alkylering av tilsvarende merkaptoimidazoler ifølge oppfinnelsen med metyljodid i metanol ved kjente teknikker. Metyljodid erstattes med andre alkylhalogenider, for eksempel metylbro-mid, metylklorid og butyljodid i et passende løsningsmiddel. Saltene nøytraliseres til den frie base med for eksempel natriumhydroksyd eller natriumkarbonat, og kan omdannes til et annet farmakologisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt.
EKSEMPEL 69
Bestanddelene i Tabell VI nedenfor siktes, blandes og fylles i en hard gelatinkapsel.
EKSEMPEL 7 0
Sakkarosen, kalsiumsulfat-dihydratet og imidazolen vist i Tabell VII nedenfor blandes og granuleres med én 10% gelatinopp-løsning. De våte granuler siktes, tørkes, blandes med stivel-sen, talken og stearinsyren, siktes og komprimeres til en tab-lett.
EKSEMPEL 71
1-[3-(4-Hydroksyfenyl)propyl]-2-tiometylimidazol-hydroklorid, 75 mg, oppløses i 25 ml normal saltoppløsning under fremstilling av et injiserbart preparat.
Skjønt de foretrukkede utførelsesformer av oppfinnelsen er illustrert ved det ovenstående, må det være klart at oppfinnelsen ikke er begrenset til de nøyaktige strukturer som er beskrevet i det foreliggende og at man forbeholder seg retten til alle modifikasjoner som faller innenfor rammen av de følgende krav.
Claims (42)
1. Forbindelse med formelen:
hvor
X er -H, -OH, halogen, C1 _4 <-> alkyl, -CN, -N02 , -S02 NH2 ,
-C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , C-^-alkoksy, -S02C1_4-alkyl ,
-S02<C>1 _4 -fluoralkyl eller -C02<C>1 _4 -alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter,
Y er -H, -OH, C1 _4 -alkoksy, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 ,
-S02 NH2 , -C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , -S02 C1 _4 -alkyl, - S02 C1 _4 -fluoralkyl eller -C02<C>1 _4 -alkyl,
R er -H eller C1 _4 -alkyl og
n er 1-4 ,
eller et hydrat eller, når R er C-L_4-alkyl, et farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt derav, forutsatt at når n er 1-3, er minst én av Y og X ikke -H.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er -OH.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R er -H, n er 1 eller 3 og X er -H, -OH eller halogen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor X er -H, -OH, 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor X er 3,5-difluor og n er 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er -H.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R er -H, n er 1 eller 3 og X er -OH eller halogen.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor X er -OH, 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor X er 3,5-difluor og n er 1.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor
X er -H, Y er -OH, R er -H og n er 0-4;
X er 3-OH, 3-C1, 3-CH3 , 3-Br, 3-F, 3-N02 , 3-CF3 , 3,5-diklor, 3,5-difluor, 2,6-diklor eller 2,3,5,6-tetrafluor, Y er - OH, R er -H og n er 1;
X er -H, Y er -OH, R er -CH3 og n er 3;
X er -H, Y er -F, R er -H og n er 1;
X er 3-C1, Y er -Cl, R er -H og n er 1;
X er 2,6-diklor, 2-Cl, 2,5-diklor, 2,3-diklor, 3-C1, 3,5-diklor, 3-F, 3,5-difluor, Y er -H, R er -H og n er 1;
X er -H, 3-C1, 2-Cl, 2,6-diklor, Y er -Cl, R er -H og n er l;
X er 3,5-diklor eller 3,5-difluor, Y er -H, R er -H og n er 3; eller
X er 3-OH, 2-OH, 2-OCH3 , 3-OCH3 eller -H, Y er -H, R er -h og n er 1.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er -0CH3 .
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor X er 3-F, R er H og n er 1, eller X er 3,5-F2 , R er H og n er 1.
13. Farmasøytisk blanding for inhibering av DBH-aktiviteten hos pattedyr, hvor den omfatter en mengde som effektivt bevirker inhibering, av en forbindelse med formelen:
hvor
X er -H, -OH, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 , -S02 NH2 ,
-C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , C1_4-alkoksy, -S02C1_4-alkyl,
-S <0>2 C1 _4 -fluoralkyl, -C <0> 2 <C>1 _4 -alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter,
Y er -H, -OH, <C>1 _4 -alkoksy, halogen, C-j^ -alkyl, -CN, -N02 ,
-S02 NH2 , -C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , -S02 C1 _4 -alkyl,
-S <0>2 C1 _4 -fluoralkyl eller -C02<C>1 _4 -alkyl,
R er -H eller C^^-alkyl og
n er 0-4 ,
eller et hydrat eller, når R er C1 _4 -alkyl, et farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt derav, forutsatt at når n er 0, er Y -OH eller C-L_4-alkoksy, og en egnet bærer.
14. Farmasøytisk blanding ifølge krav 13, hvor Y er -OH.
15. Farmasøytisk blanding ifølge krav 14, hvor R er -H, n er 1 eller 3 og X er -H, -OH eller halogen.
16. Farmasøytisk blanding ifølge krav 15, hvor X er -H, -OH, 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor.
17. Farmasøytisk blanding ifølge krav 16, hvor X er 3,5-difluor og n er 1.
18. Farmasøytisk blanding ifølge krav 13, hvor Y er -H.
19. Farmasøytisk blanding ifølge krav 18, hvor R er -H, n er 1 eller 3 og X er -OH eller halogen.
20. Farmasøytisk blanding ifølge krav 19, hvor X er -OH, 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor.
21. Farmasøytisk blanding ifølge krav 20, hvor X er 3,5-difluor og n er 1.
22. Farmasøytisk blanding ifølge krav 13,
hvor
X er -H, Y er -OH, R er -H og n er 0-4;
X er 3-OH, 3-C1, 3-CH3 , 3-Br, 3-F, 3-N02 , 3-CF3 , 3,5-diklor, 3,5-difluor, 2,6-diklor eller 2 , 3 ,5 , 6-t'etraf luor , Y er
-OH, R er -H og n er 1;
X er -H, Y er -OH, R er -CH3 og n er 3;
X er -H, Y er -F, R er -H og n er 1;
X er 3-C1, Y er -Cl, R er -H og n er 1;
X er 2,6-diklor, 2-Cl, 2,5-diklor, 2,3-diklor, 3-C1, 3,5-diklor, 3-F, 3,5-difluor, Y er -H, R er -H og n er 1;
X er -H, 3-C1, 2-Cl, 2,6-diklor, Y er -Cl, R er -H og n er i;
X er 3,5-diklor eller 3,5-difluor, Y er -H, R er -H og n er 3; eller
X er 3-OH, 2-OH, 2-OCH3 , 3-OCH3 eller -H, Y er -H, R er -H og n er 1.
23. Farmasøytisk blanding ifølge krav 13, hvor Y er -0CH3 .
24. Farmasøytisk blanding ifølge krav 23, hvor X er 3-F, R er H og n er 1, eller X er 3,5-F2 , R er H og n er 1.
25. Fremgangsmåte for inhibering av DBH-aktiviteten hos pattedyr, hvor man administrerer innvendig til et individ en effektiv mengde av en forbindelse med formelen
hvor
X er -H, -OH, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 , -S02 NH2 ,
-C02 H, -C0NH2 , -CHO, -CH2 0H, -CF3 , C1 _4 -alkoksy, -S02<C>1 _4 -alkyl,
-S <0>2<C>1 _4 -fluoralkyl, -C <0> 2 <C>1 _4 -alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter,
Y er -H, -OH, C-L_4-alkoksy, halogen, Cx^-alkyl, -CN, -N02 ,
-S02 NH2 , -C02 H, -C0NH2 , -CHO, -CH2 0H, -CF3 , -S02 C1 _4 -alkyl,
-S <0>2 C1 _4 -fluoralkyl eller -C02<C>1 _4 -alkyl,
R er -H eller C1 _4 -alkyl og
n er 0-4,
eller et hydrat eller, når R er C1 _4 -alkyl, et farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt derav.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvor Y er -OH.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, hvor R er -H, n er 1 eller 3 og X er -H, -OH eller halogen.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor X er -H, -OH, 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 28, hvor X er 3,5-difluor og n er
30. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvor Y er -H.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 30, hvor R er -H, n er 1 eller 3 og X er -OH eller halogen.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor X er -OH, 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, hvor X er 3,5-difluor og n er 1.
34.. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvor
X er -H, Y er -OH, R er -H og n er 0-4;
X er 3-OH, 3-Cl, 3-CH3 , 3-Br, 3-F, 3-N02 , 3-CF3 , 3,5-diklor, 3,5-difluor, 2,6-diklor eller 2,3,5,6-tetrafluor, Y er
-OH, R er -H og n er 1;
X er -H, Y er -OH, R er -CH3 og n er 3;
X er -H, Y er -F, R er -H og n er 1;
X er 3-Cl, Y er -Cl, R er -H og n er 1;
X er 2,6-diklor, 2-Cl, 2,5-diklor, 2,3-diklor, 3-Cl, 3,5- diklor, 2,4,6-triklor, 3-F, 3,5-difluor, Y er -H, R er -H og n er 1;
X er -H, 3-Cl, 2-Cl, 2,6-diklor, Y er -Cl," R er -H og n er i;
X er 3,5-diklor eller 3,5-difluor, Y er -H, R er -H og n er 3 ;
X er 3-OH, 2-OH, 2-OCH3 , 3-OCH3 eller -H, Y er -H, R er -H og n er 1; eller
X er -H, Y er -H, R er -H og n er 0.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvor Y er OCH3 .
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, hvor X er 3-F, R er H og n er 1, eller X er 3,5-F2 , R er H og n er 1.
37. Forbindelse med formelen:
hvor
Y<1> er -H, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 , -S02 NH2 , -C02 H,
-CONH2 , -CHO, -CH2 0H, -CF3 , C1 _4 -alkoksy, -S02<C>1 _4 -alkyl,
-S <0> 2 <C>1 _4 -fluoralkyl eller -C02<C>1 _4 -alkyl og
X<1> er -H, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 , -S02 NH2 ,
-C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , <C>1 _4 -alkoksy, -S02<C>1 _4 -alkyl,
-S02 C1 _4 -fluoralkyl eller -C <0> 2 <C>1 _4 -alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter, og n er 0-4, forutsatt at når n er 0, er Y <1> -0CH3 og når n er 1-3, er minst én av Y og X ikke -H.
38. Forbindelse ifølge krav 37, hvor n er 1-4.
39. Forbindelse med formelen:
hvor
Y <1> er C1 _4 -alkoksy,
X<1> er -H, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 , -S02NH2 ,
-C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , C-^-alkoksy, -S02C1_4-alkyl ,
-S <0> 2 <C>1 _4 -fluoralkyl eller -C <0> 2 <C>1 _4 -alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter, og n er 0.
40. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formelen:
hvor
X er -H, -OH, halogen, C1 _4-alkyl, -CN, -N02 , -S02 NH2 ,
-C02 H, -C0NH2 , -CHO, -CH2 0H, -CF3 , C-^-alkoksy, -S02C1_4-alkyl ,
-S <0>2 C1 _4 -fluoralkyl, -C <0> 2 <C>1 _4 -alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter,
Y er -H, -OH, <C>1 _4 -alkoksy, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 ,
-S02 HN2 , -C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , -S02 C1 _4 -alkyl,
-S <0> 2 <C>1 _4 -fluoralkyl eller -C02<C>1 _4 -alkyl,
R er -H eller C-L_4-alkyl og
n er 0-4,
eller et hydrat eller, når R er C1 _4 -alkyl, et farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt derav,
hvor en forbindelse med formelen
hvor Y <1> er Y men ikke -OH, X <1> er X men ikke -OH og n er 0-4, bringes i kontakt med og omsettes med surt tiocyanat, og når Y <1> og/eller X <1> er C1 _4 -alkoksy, fjernes eventuelt den beskyttende alkoksygruppe under fremstilling av forbindelsen hvor Y og/eller X er -OH.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, hvor n er 1-4.
42. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge formelen
hvor
X er -H, -OH, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 , -S02 NH2 ,
-C02 H, -CONH2 , -CHO, -CH2 0H, -CF3 , <C>1 _4 -alkoksy, -S02<C>1 _4 -alkyl,
-S <0>2 C1 _4 -fluoralkyl, -C <0> 2 <C>1 _4 -alkyl eller hvilken som helst tilgjengelig kombinasjon derav opp til fire substituenter,
Y er -H, -OH, <C>1 _4 -alkoksy, halogen, C1 _4 -alkyl, -CN, -N02 ,
-S02 NH2 , -C02 H, -C0NH2 , -CHO, -CH2 OH, -CF3 , -S02 C1 _4 -alkyl,
-S <0>2 C1 _4 -fluoralkyl eller -C02<C>1 _4 -alkyl,
R er -H eller C1 _4 -alkyl og
n er 0-4,
eller et hydrat eller, når R er C-L_4-alkyl, et farmasøytisk tilfredsstillende syreaddisjonssalt derav, hvor n er 0,
hvor en forbindelse med formelen
hvor Y <1> er C1 _4 -alkoksy, X <1> er X men ikke -OH og n er 0, bringes i kontakt med og omsettes med en syre under syklisering av forbindelsen og fjerning av den beskyttende alkoksygruppe.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89816586A | 1986-08-18 | 1986-08-18 | |
PCT/US1987/002011 WO1988001267A1 (en) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | DOPAMINE-ss-HYDROXYLASE INHIBITORS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881638D0 NO881638D0 (no) | 1988-04-15 |
NO881638L true NO881638L (no) | 1988-06-15 |
Family
ID=26776124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO881638A NO881638L (no) | 1986-08-18 | 1988-04-15 | Dopamin-beta-hydroksylase-inhibitorer. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO881638L (no) |
-
1988
- 1988-04-15 NO NO881638A patent/NO881638L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO881638D0 (no) | 1988-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU613984B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
IE57234B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
LU85747A1 (fr) | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives | |
CA1075700A (en) | Process for preparing amidinoformic acid derivatives | |
NO864337L (no) | Dopamin-b-hydroksybeta-hydroksylase- inhibitorer. | |
EP0250264A1 (en) | Irreversible dopamine-Beta-hydroxylase inhibitors | |
US4992459A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
US4743613A (en) | Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity | |
NO881638L (no) | Dopamin-beta-hydroksylase-inhibitorer. | |
WO1988001267A1 (en) | DOPAMINE-ss-HYDROXYLASE INHIBITORS | |
US4749717A (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
US4663334A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
US4707488A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof | |
US4772723A (en) | Dopamine β-hydroxylase inhibitors | |
EP0371733A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
NZ234135A (en) | 1-(3-fluoro (or 3,5-difluoro)-4-methoxybenzyl)-2-mercaptoimidazole | |
CA1241003A (en) | DOPAMINE-.beta.-HYDROXYLASE INHIBITORS | |
US4683239A (en) | 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds | |
JPS62108869A (ja) | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 | |
NZ267427A (en) | Optical isomers of 4(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole, preparation thereof | |
NO162616B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylalkylsubstituerte merkaptoimidazol-derivater. | |
US4873357A (en) | Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
US4728666A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
NO130230B (no) | ||
NO863924L (no) | Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidderivater. |