NO854713L - Alkylidendioksy-forbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører alkylidendioksy-forbindelser samt fremstillig derav, videre farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte som farmakologisk virksomme stoffer .

Først og fremst vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser av formelen

hvor R-} og I?2 . uavhengig av hverandre, står for hydrogen, lavere alkyl eller aryl, eller sammen står for lavere

alkylen, R5og R4står, uavhengig av hverandre , f or hydrogen, lavere alkyl eller aryl, eller står sammen for lavere alkylen, og ringen A har ingen ytterligere substituenter eller er i tillegg substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen.

I ovenstående og det etterfølgende inneholder énverdige organiske rester samt forbindelser som er betegnet med "lavere" t.o.m. 7 , fortrinnsvis t.o.m. 4, og først og fremst 1 eller 2 karbonatomer. To-verdige organiske rester inneholder fortrinnsvis 4- til 6 karbonatomer.

Lavere alkyl betyr først og fremst metyl og etyl, men kan også stå for n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, vi dere n-penty 1 , n-heksyl og n-heptyl.

Aryl er først og fremst monocyklisk, karbocyklisk aryl , f.eks. eventuelt substituert fenyl, hvor substituentene bl.a. kan vær lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen.

Lavere alkylen er f.eks. 1 , 4-butylen, 1 , 5-pentylen eller 1,6-heksylen.

Lavere alkoksy er spesielt metoksy eller etoksy, videre n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy eller isobutoksy, videre n-pentyloksy.

Halogen betyr fortrinnsvis halogen med et atomnummer på høyst 35, dvs. fluor , klor eller brom.

Det antas at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er "prodrugs" som hemmer den reverse transkriptasen av et for retrovira (eller onkonarvira), som RNS-tumor- og leukemi-vira, karakteristisk enzym; retrovira trenger dette enzymet for den naturlige replikasjonscyklusen (Baltimore, Nature, bind 226, side 1209 ( 1 970 ); og Temin ogMizutani, Nature, bind 226, side 121 1 ( 1970 )).

Den hemmende vi rkningen på vi rus inf eks j oner kan fastslås ved hjelp in vivo forsøksanordninger. Følgelig har forbindelser av formel I ved dyreforsøk ved visse neoplastiske sykdommer som er fremkalt ved RNS-tumorvi ra, eller hvor RNS-tumorvi ra kan påvises, en sterk virkning. De forlenger f.eks. den midlere overlevelsestiden for mus etter infeksjon med Rausch-leukemivirus (RLV, et RNS-tumorvirus).

i

Ved forsøkene med Rausch-leukemi 4 Q (NIH) infiseres hunnmus av stammen Balb/c (18 til 34 dager gamle) med 0 ,2 ml aven virussuspensjon av mildt materiale f ra mus som er infisert 4-6 uker tidligere fortynnet ti ganger med Hanks-opp løsning. I et forsøk behandles i hvert tilfelle 15 dyr enten med forsøksforbindelsen, eller som en kontroll med Placebo, kontinuerlig per os. Den første tilførselen foregår 30 minutter før infeksjonen, videre tilførsler én gang daglig og fem ganger i uken i løpet av 4 uker. Som kriterium for virkningen tjener forlengelsen av overlevelsestiden. Mens man hos kontrolldyrene fra 30 dager etter infeksjonen kan finne en leukemi med leukemiske blodceller i et antall på over 50 . 000/mm3 og dyrene begynner å dø, forlenges overlevelsestiden for hunnmusene som er behandlet med 1 25 mg/kg p.o. av forsøksforbindelsen signifikant. Den utgjør f.eks. for 6,6-dimetyl-4,5-dihydro-6H-(1,3-dioksolo)[3,4]-nafto-[1 ,2-b]pyran ved 2 0-gangers p.o.-tilførsel til hunnmus av stammen Balb/c i en mengde på 125 mg/kg (10 dyr pr. gruppe) 60,9 dager, sammenlignet med overlevelsestiden for kontrolldyrene på 31,7 dager (p < 0,001 Cox-forsøk).

Den farmakologiske virkningen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ledsaget av en god tålbarhet. Den maksimalt tolererte dosen av den ovenfor nevnte 6 , 6--dimetyl-4,5-dihydro-6H-(1,3-dioksolo)[3,4]nafto[1,2-b]pyran hos mus etter én gangs p.o.- og i.p.-tilførsel med etter-følgende 7 dagers observasjonstid over 2.500 mg/kg, henholdsvis over 1 .250 mg/kg.

Påvisningen av sykdommer som er forårsaket av retrovira baseres f.eks. på følgende funn: Påvisningen av type C-retrovira og dannelsen av disse ved revers transkriptase hos mennesker opptrer først ved en T-celleleukemi; viruset er kalt humant T-celleleukemi-virus (HTLV-I). Ved andre T-celleleukemier og -lymfomer er de samme vira og et liknende retrovirus (HTLV-II) funnet (Gallo, "Cancer Surveys" (Ed. Franks, Wyke og Weiss), bind 3 , side 1 13-160 (Oxford Univ. Press, 1984)). Videre er et slikt virus også isolert i forbindelse med AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) (Gottlieb et al., Morbid. Mortal. WeeklyRep.,

bind 30, side 25, (1981 ); Friedman-Kien et al ., Morbid.

Mor tal . W4eekly Rep. , bind 30 , side 305 (1 981 ); Gottlieb et al. , New Engl. J . Med. , bind 305 , side 1 425 ( 1 981 ); Masur , New Engl. J . Med. , bind 305 , side 1431 (1981 ); Siegal et al., New Engl. J. Med., bind 305', side 1439 (1981 ); "CDC Task Force on Kaspoi's Sarcoma and Opportunistic Infections", New Engl. J. Med., bind 3 0 6 , si de 248 ( 1 982 ); dette ble betegnet med HTLV-III (Essex et al. , Science, bind 220, side 859 (1983), Gelmann et al., bind 220, side 862

(1983); Gallo et al. , Scinece , bind 220, side 865 (1 983 ); Gallo, "Cancer Surverys", bind 3, side 113 (1984); Barré-Sinoussi et al . , Science, bind 220, si de 868 ( 1 983 ) ; Hirsch og Levy, "Viruses in Human Malignancy and AIDS", ASCO/AACR Symposium, mai 1984, Toronto).

Disse retrovira som inneholder HTLV-familien trenger den reverse transkriptasen for dannelse av et dobbeltkjedet-DNA (Provirus) som " intigreres" i cellegenomet og kan føre til malign transformasjon (Strayer og Gillespie, "The Nature and Organization of Retroviral Genes in Animal Cells". Virology Monographs , bind 1 7 ( Springer Ed. , 1 980 ) .

Mens det etter induksjonen av maligne leukemi, lymfatiske eller tumorøse nydannelser ved retrovira kan påvises en reduksjon av den reverse transskriptasen og viraene HTLV-I og -II og sekundære, ved disse vira-induserteonkogener styrer replikasjonen av de maligne cellene, kan viruset HTLV-III og den reverse transkriptasen ved AIDS ikke bare påvises på et tidlig stadium, men derimot gjennom hele sykdomsforløpet. Den løpende infeksjonen og funksjons-forstyrrelsen av immunkompetente T-hj elperceller f ører til slutt til sammenbrudd av immunsystemet med dødelig utgang.

Det er å annta at en hemning av den reverse transkriptasen og virusreplikasj onen ved positiv enzym- og virusantigen--påvisning (Beardsley, Nature, bind 311, side 195 ( 1984))

hos risikopasienter , f.eks. homoseksuelle, påvirker sykdoms-

prosessen. Ved induksjonen av leukemi og lymfomer forårsaket av retrovira (HTLV-I og HTVL-II) , samt muligens også ved sarkomer og mammakarsinomer som er indusert av retrovira, skulle der imot en profylaktisk anvendelse være mulig, så fremt en enkel og bredt anvendelig diagnostisk behandling av slike risikopasienter kan forutsettes.

Også i forbindelse med ikke-A og ikke-B-hepatitt er den reverse transkriptasen som spesifikt enzym funnet i forbindelse med viruspartikler (Seto et al., Lancet, side 941

(1984)).

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes til profylakse og terapi ved sykdommer hvor den reverse transkriptasen er av betydning, fremfor alt ved maligne sykdommer som er forårsaket av type-C-retrovi ra eller hvor disse er en medvirkende årsak, men også ved visse immunsykdommer og auto-immunsykdommer. Som tumorsykdommer kommer først og fremst av retrovira forårsakede leukemier, lymfomer og lymfosarkomer, samt osteosarkomer og mammakarsinomer i betraktning. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse egner seg spesielt også til residivprofylakse etter kirurgisk terapi, stråleterapi eller sytostatisk eller antimetabolisk kjemoterapi. Som immunsykdom kan nevnes AIDS, som auto-immunsykdom systemisk Lupuserythematosus, hvor ifølge nyere resultater RNS-tumorvira også synes å spille en viktig rolle (Dennman, Med., Biol., bind 53, side 61 ( 1 975 ); Panem et al. , New England J . Med. , bind 295 , 470

(1976)).

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser av formel I hvor R-]står for hydrogen eller lavere alkyl og R2f or hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, R3og R4står, uavhengig av hverandre, for hydrogen eller lavere alkyl, og ringen A inneholder ingen ytterligere substituenter eller er i tillegg substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen, hvor rester som betegnes med "lavere" fortrinnsvis inneholder 1 eller 2karbonatomer og halogener har et atomnummer på høyst 35.

Oppfinnelsen vedrører først og fremst forbindelser av formel I hvor R-| står for hydrogen eller lavere alkyl og R2for lavere alkyl eller fenyl, og begge restene R3og R4er hydrogen eller uavhengig av hverandre står for hydrogen eller lavere alkyl, hvor rester som betegnes med "lavere" fortinnsvis inneholder 1 eller 2 karbonatomer.

Forbindelsene av formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved at man omsetter en forbindelse av formelen

eller et reaktivt derivat derav meden reagens som innfører resten av formelen

Reaktive derivater av forbindelser av formel II er f.eks. salter, som alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kalium-salter.

Reagenser som egner seg for innføring av resten av formel Ia er f.eks. forbindelser av formelen hvor X-]og X2, uavhengig av hverandre, står for foretret eller forestret hydroksy, men først og fremst sammen står for diazogruppen. Foretret hydroksy er f.eks. lavere alkoksy, som metoksy eller etoksy, mens forestret hydroksy spesielt står for halogen, spesielt brom eller jod, eller for lavere alkanoyloksy, f.eks. azetoksy. Foretrukne forbindelser av formel III er de tilsvarende diazofor-bindelsene, spesielt diazolaverealkaner og først og fremst diazometan.

Reaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanlig-vis i nærvær av et egnet fortynnings- eller oppløsnings-middel, diazoreagensen fortrinnsvis i nærvær av et vannf ritt eteroppløsningsmiddel, som dietyleterog/ellertetrahydro-furan, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. 1 0 0 ° C, i en lukket beholder og/eller under en atmosfære av inertgass.

Utgangsf orbindelsene av formel II kan f .eks. fremstilles ved reduksjon av tilsvarende kjente kinonforbindelser av formelen som f.eks. ved kataly ttisk hydrering. Fortrinnsvis fremstilles utgangsstof f ene (II) in situ, siden de ellers meget lett tilbakeoksyderes til de tilsvarende kinonene av formel IV. Siden diazoforbindelsen av formel III reduserer kinonforbindelsene (IV) ti 1 utgangsstoffene av formel Ia og samtidig kan innføre den ønskede resten av formel Ila, utgjør den fremgangsmåtevarianten hvor en forbindelse av formelen IV omsettes med en forbindelse av formel III hvor X-j og X2sammen står for diazogruppen, spesielt med en diazolavere alkan og først og fremst med diazometan, hvorved man arbeider med et overskudd av diazof orbindelsen (III) , den foretrukne fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser av formel I.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske preparater som, som virksomt stoff, inneholder en av forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen. Ved farma-søytiske preparater ifølge oppfinnelsen dreier det seg om preparater til enteral, som oral eller rektal, eller parenteral tilførsel, f.eks. i.v., i.m., eller topisk. Preparatene inneholder enten utelukkende det virksomme stoffet eller fortrinnsvis det virksomme stoffet blandet med et farmasøytisk anvendelig bærermateriale. Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av behandl ingsobj ekte , dets alder og individuelle tilstand, samt tilførselsmåten.

De farmasøytiske preparatene inneholder fra ca. 5% til ca. 95% av det virksomme stoffet, hvor enkeltdosepreparater fortrinnsvis inneholder fra ca. 20% til ca. 90% og ikke--enkeltdoserte preparater fortinnsvis inneholder ca. 5% til ca. 20% virksomt stoff. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen i enhetsdoseform, som dragéer, tabletter, kapsler, suppositoriereller ampuller, inneholder ca. 0,05g til ca. 1 ,5 g, fortrinnsvis ca. 0,1 g til ca. 1,0 g av det virksomme stoffet.

De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, f . eks . ved konvensjonelle blande-, granulerings-, dragérings-, opp-løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Man kan fremstille farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at man blander det virksomme stoffet med ett eller flere faste bærerstoffer, eventuelt granulerer den fremstilte blandingen, og bearbeider blandingen, henholdsvis granulatet, om ønsket, eventuelt etter tilsats av ytterligere hjelpestoffer, til tabletter eller dragékjerner.

Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer som er inerte vedrørende den farmakologiske virkningen, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, manitt eller sorbitt, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikaslsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelser, f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, sprengmidler, som de ovenfor angitte stivelsene, videre karboksymetylstivele, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt derav, som natr iumalginat. Ytterligere hjelpemidler er først og fremst flytregulatorer og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.

Dragékjerner utsetyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente, overtrekk, hvorman bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger , som eventuelt inneholder gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske opp-løsningsmidlerelleroppløsningsmiddelblandinger, eller, til fremstilling av magesaftresistenteovertrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan tilsettes fargestoffer eller pig-menter, f.eks. til identifisering eller til å angi forskjellige doser av virksomt stoff.

Andre, oralt anvendelige farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin samt myke , lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glyserin eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler, som talk eller magnesium-stearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fettholdige oljer, parafinoljer eller flytende polyetylenglykol, hvor eventuelt stabilisatorer kan være tilsatt.

Andre orale tilførselsformer er f.eks. siruper fremstilt på vanlig måte, som inneholder det virksomme stoffet f .eks. i suspendert form i en konsentrasjon på ca. 5% til 20%, fortrinnsvis ca. 10% el ler en 1 iknende konsent ras j on , som f.eks. ved utmåling av 5 eller 10 ml gir en egnet enkelt-dose. Videre kommer også f.eks. pulverformige eller flytende konsentrater til fremstilling av risteblandinger , f.eks. milk shake, i betraktning. Slike konsentrater kan også være forpakket i enkeltdosemengder.

Som rektalt anvendelige farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, disse består aven kombinasjon av det virksomme stoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, parafiner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Vider kan også gelatin-rektalkapsler benyttes » som består av en blanding av det virksomme stoffet med en grunnmasse; som grunnmasse-stoffer kommer f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller parafiner på tale.

Til parenteral tilførsel kommer f.eks. suspensjoner av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i betraktning, som tilsvarende oljeformigeinjeksjonsuspensjoner, hvor man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fettholdige oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserid, eller man kan også anvende vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbitt og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisatorer.

Til parenteral tilførsel egner seg spesielt liposomdisper-sjoner med forbindelse av formel I. Liposomdispersjonene fremstilles av minst to 1ipidkomponenter, f.eks. fosfatidylserin og fosfatidyletanolamin eller fosfatidylserin og f osf atidylkolin , som innkapsler forbindelsene (I).

Til fremstilling av liposomdispersjonen egner som den ene lipidkomponenten f osf atidylserin av naturlig herkomst med forskjellige eller identiske C"i o-C20-alkan°ylres"ber » f • eks . n-dodekanoyl, n-tetradekanoyl, n-heksadekanoyl eller n-oktadekanoyl, eller C-| o-C20-alkenovlres'ter » f.eks. 9-cis-dodecenoyl, 9-cis-tetradecenoyl, 9-cis-heksadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- eller 11-cis-okta-decenoyol eller 9-cis-icosenoyl, f.eks. fosfatidylserin f ra oksehjerne, eller syntetisk fosfatidylserin med identiske c10-C20-alkenoylrester, f.eks. natrium-1,2-di-(9-cis--oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidyl-(S)-serin, og som den andre lipidkomponenten forfatidylkolin av naturlig herkomst med forskjellige eler identiske C1Q-<C>20- alkanoylrester, f.eks. f osf atidylkolin fra hønseegg eller fra soyaolje, syntetisk f osf atidylkolin med identiske C-j Q-C2o-alkan°ylres'ter » f.eks. dimyristoyl-, distearoyl- eller dipalmitoylfos-fatidylkolin, eller syntetisk fosfatidylkolin med en c1 o-C20-alkan°y1~°<S en C -| q-C2 0-alkenoyl res t, f.eks.

1-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidiyl-kolin.

Liposomdispersjonenlar seg fremstille ved at man eksempelvis fremstiller et lyofilisat av lipidkomponentene og forbindelsen (I) ved fremgangsmåten beskrevet i det tyske utlegningsskrift nr . 2818655, fortrinnsvis etter oppløsning av lipidkomponenten og det virksomme stoffet i tert-butanol, og fjernelse av oppløsningsmiddelet ved temperaturer under -20°, og dispergerer dette lyofilisatet i en isotonisk buf f eroppløsning. Dispersjonen foregår ved risting (Vortex--blander), eller omrøring i vandig fase. Liposomdispersjonen kan deretter anrikes ved sentrifugering og/eller ved gelf il trering eller fraskilles ved ekstruder ing gj ennom et rettporet filter.

Denne fremgangsmåten egner seg når det anvendes 1 ipofi le, henholdsvis i organiske oppløsningsmidler, f.eks. tert--butanol, oppløselige forbindelseer (I). Ved vannopp-løselige forbindelser (I) fremstiller man et liofilisatbare av lipidkomponenten og dispergerer dette i vandig fase som inneholder den oppløste forbindelsen (I).

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til behnadling av sykdommer hvor, som nevnt ovenfor, den reverse transkriptasen er av betydning, kjennetegnet ved atman tilfører en profylaktisk eller terapeutisk virksom mengde av en forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen. I denne sammen-heng anvender man først og fremst det ovenfor nevnte farmasøytiske preparatet ved behandling av en varmblodig organisme med en vekt på ca. 70 kg ved at det tilføres en daglig mengde på ca. 0 , 1 g til ca. 5 g, fortrinnsvis fra ca. 0,5 g til ca. 1,5 g, av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse; temperaturene angis i grader Celsius.

Eksempel 1

6 , 6- dimet, yl- 4 , 5- dihydro- 6H-( 1 , 3- dioksolo) [ 3 , 4] - naf to [ 1 , 2- b]-pyran

En oppløsning av diazometan i dietyleter (fremstilt fra 40 g nitrosometylurinstoff og 40 0 ml dietyleter) blandesdråpe-vis, ved en temperatur på 2-3° med en oppløsning av 22,4 g 2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-nafto[1,2-b]pyran-5,6-dion (e-lapakon) i 20 0 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen får stå i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel-blandingen avdampes under redusert trykk, resten oppløses i 400 ml metylenklorid og filtreres raskt gjennom 400 g silikagel (Merck; 0 , 063-0 , 2 mm) . Fra den første f ilter-fraksjonen oppnås begefarget, krystallinsk materiale (tynnsjiktkromatogram på silikagel "60 F254." Merck; Rf 0,73 (koroform)), som gir tittelf orbindelsen omkrystallisert f ra isopropanol, kokepunkt 84-85 0 .

Eksempel 2 : 6, 6- dimetyl- 4, 5- dihydro- 6H-( 1, 5- dioksolo)[ 3, 4] nafto[ 1, 2- b]-pyran

En oppløsning av 12,1 g2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-nafto-

[1 ,2-b]pyran-5,6-dion (3-lapakon) i 1 20 ml dimetylformamid blandes med 11 g trietylamin og 1 g av en platina-på-kull--katalysator (5%) og hydreres ved romtemperartur under normalt trykk. Under utelukkelse av oksygen tilsettes 10,5 ml metyleniodid og blandingen oppvarmes i 5 timer til 10 0°. Det avkjøles, filtreres og f i 1 tratet inndampes under redusert trykk til et volum på ca. 40 ml. Det fortynnes med

20 0 ml vann; bunnfallet som oppstår frafi 1treres og utrøres i dietyleter. Den øverststående oppløsningen avdekanteres , vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten opptas i metylenklorid og kromatograferes på 20 0 g silikagel under anvendelse av metylenklorid. Den ønskede tittelforbindelsen oppnås fra den første fraksjonen; og er ifølgetynnskjiktkromatografi identisk med ti ttelf orbindelsen fra eksempel 1 .

Eksempel 5 : 9- klor- 6, 6- dimetyl- 4, 5- dihydro- 6H-( 1, 5- dioksolo)[ 5 , 4] nafto-[ 1, 2- b] pyran

En til +5° avkj ølt oppløsning av 50 0 mg 9-klor-2 , 2-dimetyl--3,4-dihydro-2H-naftol,2-b]pyran-5,6-dion (9-klor-3-lapakon) fremstilt ifølge J. Med. Chem. 1984, 27, 990-994, i 5 ml THF blandes med 20 ml av en oppløsning av diazometan i eter og får stå i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel-blandingen fjernes ved redusert trykk og resten krystal-liseres fra 4 ml isopropanol. Det oppnås gulbege krystaller av tittelforbindelsen med smeltepunkt 116-118°. Fra moderluten oppnås mer av ti ttelf orbindelsen ved kromatograf i på 50 g silikagel og eluering med eddikester-cykloheksan (3:1): Eksempel 4 : 6- metyl- 6- fenyl- 4, 5- dihydro- 6H-( 1, 5- dioksolo)[ 3, 4] nafto-[ 1, 2- b] pyran

En til +5° avkjølt oppløsning av 500 mg 2-metyl-2-fenyl--3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyran (2-desmetyl-2-fenyl--3-lapakon), fremstilt ifølge J. Med. Chem. 1984, 27, 994 i 5 ml THF blandes med 20 ml av en oppløsning av diazometan i eter og får stå i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsnings-middelblandingen fjernes ved redusert trykk og resten kromatograferes på 50 g silikagel og elueres med etylen-klorid-metanol (98:2). Fra isopropanol oppnås tittelforbindelsen av gulbege farge.

Eksempel 5:

Tabletter som inneholder 500 mg 6,6-dimetyl-4,5-dihydfo-2H--(1,3-dioksolo)[3,4]nafto[1,2-b]pyran kan fremstilles på

følgende måte:

Sammensetning (til 10.000 tabletter):

Det virksomme stoffet fuktes uniformt med klister av hvetestivelse som er fremstilt ved utrøring av 500 g hvetestivelse med ca. 1 . 30 0 ml avmineralisert vann, og med ytteligere 600 ml avmineralisert vann, det knas til en svak plastisk masse og drives gjennom en sikt med en maskevidde på ca. 3 mm. Granulatet tørkes deretter og drives på nytt gjennom sikten. Det tørkede granulatet som er brakt til en enhetlig kornstørrelse blandes med magnesiumstearatet, stearinsyren, talken og resten av hvetestivelsen og den oppnådde blandingen presses til tabletter .

Eksempel 6 :

En 1 0% suspensj on som inneholder 6,6-dimetyl-4,5-dihydro-2H--(1,3-dioksolo)[3,4]nafto[1,2-b]pyran, kan fremstilles på følgende måte :

Sammensetning (til 500 ml):

En suspensjon av det virksomme stoffet i 250 g propylenglykol og 1.250 ml avmineralisert vann males med en kolloid-mølle. Den fine suspensjonen, med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse under 10 pm, dispergeres i en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose, sitronsyre og sakkarin--natrium i 250 ml avmineralisert vann og i sorbittopp-løsningen. Under omrøring tilsettes det til denne suspensjonen en oppløsning av 4-hydroksy-benzosyremetylesteren og 4-hydroksybenzosyrepropylesteren i 250 g propylenglykol og bringebæraroma. Etter tilsats av avmineralisert vann til et volum på 5 . 000 ml får man en suspensjon som inneholder 50 0 mg virksomt stoff i 5 ml.

Eksempel 7:

Kapsler som hver inneholder 300 mg 6,6-dimetyl-4,5-dihydro--2H-(1 ,3-dioksolo)[3,4]nafto[1 ,2-b]pyran kan fremstilles på følgende måte :

Sammensetning (til 10.000 kapsler):

Det virksomme stoffet blandes med magnesiumstearatet og porsjoner på 0,31 g av blandingen fylles ved hjelp aven innkapslingsmaskin i hårdgelatinkapsler.

Eksempel 8:

En vandig injeksjonssuspensjon (for intramuskulærtilførsel) som inneholder 1,0g 6,6-dimetyl-4,5-dihydro-2H-(1,3--dioksolo)[3,4]nafto[1 ,2-b]pyran, pr . 5 ml, kan fremstilles på følgende måte: Suspens. j onsmedium:

Det sterile virksomme stoffet bearbeides under antimikro-bielle betingelser med suspensjonsmediet på en slik måte at man får en steril suspensjon som inneholder 1 ,0 g av det virksomme stoffet i 5 ml.

Eksempel 9 :

En vandig injeksjonssuspensjon (for intramuskulærtilførsel) som inneholder 0,75g 6,6-dimetyl-4,5-dihydro-2H-(1,3--dioksolo ) [3 , 4]naf to [ 1 , 2-b]pyran pr . 5 ml kan fremstilles på følgende måte:

Suspens. j onsmedium:

Det sterile virksomme stoffet bearbeides under antimikro-bielle betingelser med suspensj onsmediet på en slik måte at man får en steril suspensjon som inneholder 0,75 g virksomt stoff i 5 ml.

Claims (4)

1 . Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formelen

hvor R-| og R2uavhengig av hverandre står for hydrogen, lavere alkyl, aryl eller sammen står for lavere alkylen, R3og R4står, uavhengig av hverandre, for hydrogen, lavere alkyl, aryl eller betyr sammen lavere alkylen, og ringen A inneholder ingen ytterligere substituenter eller er et tillegg substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen,karakterisert vedat man omsetter en forbindelsen av formelen

eller et reaktivt derivat derav med en reagens som innfører resten a formelen

2 . Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formel I ifølge krav 1 , hvor R-j står for hydrogen eller lavere alkyl og R2for hydrogen, lavere alkyl eller f enyl, R3og R4er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller lavere alkyl, og ringen A inneholder ingen ytterligere substituenter eller i tillegg substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen, hvor rester som er betegnet som "lavere" fortrinnsvis inneholder 1 eller 2karbonatomer, og halogen har et atomnummer på høyst 35,karakterisertved at man omsetter et tilsvarende substituert utgangsmateriale av formel II med en reagens som innfører den tilsvarende resten av formel Ia.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formel I ifølge krav 1 , hvor R-^er hydrogen eller lavere alkyl, R2er lavere alkyl eller fenyl og begge restene R3og R 4. er hydrogen eller står uavhengig av hverandre for hydrogen eller lavere alkyl, hvor rester som er betegnet med "lavere" fortrinnsvis inneholder 1 eller 2 karbonatomer,karakterisert vedat man omsetter et tilsvarende substituert utgangsmateriale av formel II med reagenser som innfører den tilsvarende resten av formel Ia.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av 6,6-dimetyl-4,5-dihydro- -6H-(1,3-dioksolo)[3,4]nafto[1,2-b]pyran, ifølge krav 1,karakterisert vedat man omsetter P-lapakon med diazometan.