NO844311L - Fremgangsmaate for fremstilling av purinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av purinderivater

Info

Publication number
NO844311L
NO844311L NO844311A NO844311A NO844311L NO 844311 L NO844311 L NO 844311L NO 844311 A NO844311 A NO 844311A NO 844311 A NO844311 A NO 844311A NO 844311 L NO844311 L NO 844311L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
purin
compound
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
NO844311A
Other languages
English (en)
Inventor
Jagadish C Sircar
Charles F Schwender
Mark J Suto
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO844311L publication Critical patent/NO844311L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1745—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1788—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser med formel 1. hvor R er OH eller SH; R2 er hydrogen eller NHR hvor R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er 0 eller S; og 1) Rj er brom eller NHR hvor R er som ovenfor angitt; Rer hydrogen eller CHjOR^ hvor Rj. er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, arylalkyl, aryl, COR, ellermed unntagelse av forbindelsen hvor Rer OH, Rer NHRer Br og Rog Rer H; eller 2) R, og R,, er hydrogen, og Rer alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, eller 3)og R,- er hydrogen, og Rer CHOR, hvor R^ er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl,. eller farmasøytisk godtagbare syre- eller baseaddisjonssalter derav.Fremstilling av forbindelsene er omtalt.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1
hvor 1) R er OH eller SH; R2er hydrogen, NHR i hvilken R er hydrogen eller COR^hvorRg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R^ er brom eller NHR hvor R er hydrogen eller COR6; X er 0 eller S;R4er hydrogen eller CH2OR5i hvilken R5 er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl, arylalkyl, eller CORc, eller 2) R±er OH eller SH; R2er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R3er hydrogen; X er 0 eller S; R4er alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, og R^ er hydrogen, eller
3) ^ er OH eller SH; R2er hydrogen eller NHR i hvilken
R er hydrogen eller COR6hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R3er hydrogen; X er 0 eller S; R4er CH2OR7 i hvilken R^er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl, og R,- er hydrogen,
eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddi-sjonssalt derav.
En farmasøytisk blanding kan omfatte en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer, og kan bli brukt i behandlingen av autoimmune sykdommer slik som artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatoris-ke tarmsykdommer, transplantering, juvenil diabetes, myasthenia gravis, multippel sklerose såvel som virale infeksjoner og kreft ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 i en enhets doseringsform.
Uttrykket "alkyl med 1-8 karbonatomer" betyr en rett
eller forgrenet hydrokarbonkilde med opp til 8 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl eller oktyl.
Uttrykket "cykloalkyl med 5-7 ringledd" betyr cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
Uttrykket "cykloalkylalky1" betyr en cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cyklohepty1-gruppe bundet til et alkylkjede med opp til 4 karbonatomer, rett eller forgrenet, slik som f.eks. cykloheksylmetyl eller cykloheksyletyl.
Uttrykket "aryl" inkluderer usubstituerte og substituerte aromatiske ringer slik som fenyl eller fenyl substituert med halogen, f.eks.fluor, klor, brom eller alkyl med 1-4 karbonatomer, slik som metyl eller etyl, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, slik som metoksy eller etoksy, eller trifluor-metyl.
Uttrykket "arylalkyl" betyr en aromatisk ring bundet til en alkylkjede med opp til 4 karbonatomer, slik som usubstitu-ert og substituert fenyletyl eller benzyl hvor substituentene på den aromatiske ring kan være de samme som definert ovenfor.
Farmasøytisk akseptable basesalter av fosfatestere, hvor
er alkalimetallene, ammonium eller substituerte
ammoniumsalter, slik som natrium, kalium og ammoniumsalter. Basesaltene kan fremstilles ved standard kjente metoder.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de avledet fra uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre og lignende, såvel som organiske syrer slik som metansulfonsyre, toluensulfonsyre, vinsyre og lignende. Disse saltene kan også fremstilles ved standard kjente metoder.
Andre farmasøytisk akseptable salter er de avledet fra uorganiske baser slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller ammoniumhydroksyd eller organiske baser slik som arginin, N-metylglukamin, og lignende. Disse saltene kan også fremstilles ved standard kjente metoder.
En foretrukket forbindelse som definert ovenfor under 1) er en forbindelse med formel 1 hvor R. er OH eller SH;
R2er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer eller fenyl; R^er brom eller NH2; X er 0 eller S; R4er hydrogen eller CH2OR,- i hvilken R,- er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, benzyl eller fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- ellér basesalt.
En annen foretrukket forbindelse av denne gruppe er en forbindelse med formel 1 hvor R^ er OH; R2er hydrogen eller NH2; R^er brom eller NH2; X er 0; R4 er hydrogen eller CH20R^
i hvilken R,, er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.
Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som definert under 1) inkluderer 2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol, 2-[(2,8-diamino-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol, 2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy]metyl]-6H-purin-6-on og 2-[(2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)-metoksy]-1,3-propandiol. Den siste forbindelsen er ikke bare brukbar farmakologisk, men er også brukbar som et mellomprodukt for å fremstille visse forbindelser med formel 1.
En foretrukken forbindelse som definert under 2) er en forbindelse med formel 1, hvor R^er OH; R2er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med
1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl; R^ er hydrogen; X er 0;
R4er alkyl med 1-8 karbonatomer, fenyl eller benzyl, og R,, er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.
En annen foretrukken forbindelse av denne gruppen er en forbindelse med formel 1 hvor R^ er OH; R2er nitrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er metyl; R3er hydrogen; X er 0;R4er alkyl med 4-8 karbonatomer, fenyl eller benzyl, og R^ er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.
Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som definert under 2) inkluderer 2-amino-1,9-dihydro-9-[[[1-(hydroksymetyl)heksyl]oksy]metyl]-6H-purin-6-on og 2-amino-l, 9-dihydro-9-{ [ [1-(hydroksymetyl) nonyl] oksy] - metyl]-6H-purin-6-on. De ovennevnte forbindelser er ikke bare brukbare farmakologisk, men er også brukbare som mellom produkter for fremstilling av visse forbindelser med formel 1 som definert under 1).
En foretrukken forbindelse som definert under 3) er en forbindelse med formel 1, hvor R, er OH; R^er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med
1- 4 karbonatomer, fenyl eller benzyl; R^ er hydrogen; X er 0;
R^er C^OR^ i hvilken R^er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, fenyl eller benzyl,
og R,, er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.
En annen foretrukken forbindelse av denne gruppe er en forbindelse med formel 1, hvor R^ er OH;R^er hydrogen eller NHR hvor R er hydrogen eller COR, hvor R, er metyl; R_ er hydrogen;
DD J
X er 0; R4er CH20R^i hvilken R^er alkyl med 2-8 karbonatomer, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, fenyl eller benzyl, og R^er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.
Spesielle forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som definert under 3) inkluderer 2-amino-9[[2-(cyklo-heksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on;
2- amino-9- [ [2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on;
2-amino-9- [ [2-1.heptyloksy)-1- (hydroksymetyl) etoksy ]metyl]-1, 9-dihydro-6H-purin-6-on;
2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(pentyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on;
2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, og
2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(fenoksy)etoksy]-metyl]-6-H-purin-6-on.
Forbindelsene med formel 1 kan fremstilles i samsvar med følgende skjema:
Forbindelsene med formel 2 ovenfor hvor R, er OH, R2er NH2/ X er 0, R^ er H eller CH20H kan fremstilles i samsvar med britisk patentskrift nr. 1 567 671 eller J. C. Martin et al.,
i J. Med. Chem. 26, 759 (1983). De gjenværende forbindelser med formel 2 ovenfor brukt som utgangsmateriale og sluttproduk-ter er fremstilt i samsvar med skjemaene 1 og 2. Behandling av en forbindelse med formel 2 med N-bromsuccinimid i eddiksyre, DMF eller metanol gir en forbindelse med formel 3 som når den behandles med hydrazinhydrat gir hydrazinet med formel 4 eller direkte 8-aminoderivatet med formel 5. Reaksjonen av 8-bromforbindelsen med hydrazin kan eller kan ikke gå helt til 8-aminoforbindelsen. Således når 8-hydrazinforbindelsen er oppnådd, kan den videre omsettes med Raney-nikkel for å tillate reduksjonen til å gå fullstendig og gi denønskede 8-aminofor-bindelse. Forbindelsene med formel 5 hvor R-^, R2og R^er definert i samsvar med forbindelsene med formel 1, kan videre omdannes ved kjente metoder til å gi R^-substituenter i formel 1 eller, f.eks. hvor R^er OH, omdanne nevnte forbindelse til en forbindelse med formel 1 hvor R^ er SH på kjent måte.
Forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5, vist ovenfor, kan også fremstilles ved de følgende skjematiske sekvenser av reaksjonstrinn som illustrert i skjemaene 1 og 2. Tallene i parentes i slutten av hvert reaksjonsskjema korresponderer med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som definert ovenfor. En mer detaljert beskrivelse av reaksjonstrinnene er angitt i eksemplene.
I fremstillingen av forbindelsene med formlene 1 og 5,
er det anvendt nye mellomprodukter. Disse er forbindelser med formelen 6
hvor Y er acetyloksy eller klor og er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl. Fortrinnsvis er R7alkyl med 2-8 karbonatomer, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmety1, fenyl eller benzyl.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med foreliggende oppfinnelse er vist å utøve betydelig enzyminhiberende aktivitet og cytotoksisk aktivitet. I purin-nukleosidfosforylase (PNP-4)-enzymforsøk, ble total inhibering oppnådd ved en konsentrasjon mindre enn omtrent 300 mikromol for visse forbindelser. De samme forbindelsene ble også funnet ved standard-test (Science, 214, 1137, 1981) å være selektivt cytotoksiske for T-celler i nærvær av 2 "-deoksyguanosin ved et lignende konsentrasjonsområ-de. For eksempel er 2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol selektivt cytotoksisk mot T-celle ved en konsentrasjon på omtrent 30 mikromol i nærvær av 10 mikromol 2'-deoksyguanosin. Lignende er 2-[(2,8-diamino-6-hydroksy-9H-pyrin-9-yl)metoksy]-l,3-propandiol selektivt cytotoksisk mot T-celle ved en konsentrasjon på omtrent 7 mikromol i nærvær av 10 mikromol av 2'-deoksyguanosin. Begge forbindelsene var ikke-toksis-ke mot B-celle i nærvær av den samme mengden av 2<1->deoksyguanosin. Siden T-celler spiller en sentral rolle i immun-respons, er bruken av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen over-veid ved immunoregulering av autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, kreft og virale sykdommer, transplantering, juvenil diabetes, myasthenia gravis og multippel sklerose. Således kan blandinger inneholdende en forbindelse med formel 1 brukes i behandling av sykdommer slik som autoimmun sykdomkarakterisert vedunormal immunrespons hos varmblodige dyr. Egenskape-ne til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir utnyt-tet ved å administrere til et varmblodig dyr en effektiv mengde av en farmasøytisk blanding inneholdende som aktiv ingrediens i det minste 0,1 vekt%, basert på den totale vekten av blandingen av i det minste én slik forbindelse.
Farmasøytiske blandinger kan formuleres på enhver passende måte, fortrinnsvis med en inert bærer for oral administrasjon, parenteral, oftalmisk, topisk eller ved suppositorier.
For eksempel kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen formuleres i doseringsformer slik som tabletter eller sirup-er ved å blande med en inert farmasøytisk bærer slik som lakto-se eller enkel sirup ved velkjente metoder. For injeksjons-doseringsformer kan de formuleres med bærere slik som vann, peanøttolje, sesamolje og lignende. I disse doseringsformer er den aktive ingrediens fra omtrent 0,05 gram til 0,5 gram pr. doseringsenhet.
Foreliggende oppfinnelse er videre illustrert ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
2-amino-8-brom-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ola
N-bromsuccinimid (0,415 g; 2,3 mmol) blir satt til en løs-ning av acykloguanosin (0,5 g; 2,2 mmol) (fremstilt i henhold til britisk patent 1 567 671) i eddiksyre (7 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med vann (20 ml) og det utfelte produkt blir filtrert, vasket og behandlet med varmt vann for å gi 0,25 g av et hvitt fast stoff, smp. > 300°C.
a Strukturen til denne forbindelse er angitt i Biochem. Pharm., 30, 3071-3077 (1981) av P. M. Keller et al.
EKSEMPEL IA
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt for
å fremstille de følgende 8-brom-9-substituerte guaniner ved å
gå ut fra passende 9-substituerte guaniner i hvert tilfelle og ved å bruke eddiksyre, metanol eller DMF som løsningsmiddel: 2-amino-8-brom-9-[[2-(heptyloksy)-1-(hydroksymetyl)etyloksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >250°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[ [2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >250°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[[2-butoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-9H-purin-6-ol, smp. >200°C;
2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 223-226°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 212-214°C;
2-amino-8-brom-9-[[2-etoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 217-219°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(pentyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp,. >250°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[[2-(cykloheksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl)-etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-9-on, smp. 210-212°C, (dekomp.);
2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksy-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 218-219°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-l, 9-dihydro-9- [ [2-(hydroksy) -1- [ (4-metoksyf en-oksy)metyl]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on; smp. 205-210°C,
dekomp.;
2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(4-metyl-fenoksy)etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 207-208°C, dekom.; 2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[2-(4-klorfenoksy)-1-(hydroksymetyl ) etoksy ] metyl] -6H-purin-6-on, og
2-amino-8-brom-l, 9-dihydro-9-[ [ [1- (hydroksymetyl) nonyl] oksy] - metyl]-6H-purin-6-on, smp. 211-212°C, dekomp.
EKSEMPEL 2
2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl)]-9H-purin-6-ol
Det rå 2-amino-8-brom-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol fra acykloguanosin (3,17 g; 0,14 mol) suspenderes i vann (10 ml) og 97 % hydrazin (4 ml) blir satt til blandin gen. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 48 timer, avkjølt og filtrert til å gi et hvitt fast stoff (1,6 g) som blir behandlet med varmt vann (75 ml) til å gi en analytisk mengde (1,5 g), smp. >300°, dek.
EKSEMPEL 3
2-[(2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol
N-bromsuccinimid (0,375 g; 2,1 mmol) blir satt til en løsning av 9'-[(1,3-dihydroksy-2-propoksy)mety1]guanin (0,5 g; 1,9 mmol) [fremstilt i samsvar med J. C. Martin; C. A. Dvorak, D.P. Smee, T.R. Matthews og J.P.H. Verheyden; J. Med. Chem.,
26, 759-761 (1983)] i eddiksyre (7 ml). Suspensjonen blir rørt i 1,5 timer ved romtemperatur og derefter fortynnet med vann (60 ml). Den vandige løsning blir konsentrert og resten omkrystallisert fra vann til å gi 0,44 g av produktet; smp.
>300°, dek.
EKSEMPEL 4
2- [ (2,8-diamino-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-l,3-propandiol
En blanding av 2-[ (2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol (13,7 g; 41 mmol) og 97 % hydrazin (6,07 ml) i vann (300 ml) blir varmet til tilbakeløpskoking i 48 timer. Ved slutten av denne tiden blir løsningen avkjølt og filtrert til å gi 9,15 g rått faststoff. Råproduktet blir suspendert i vann (120 ml) og Raney-nikkel (9 g) blir tilsatt. Blandingen blir varmet ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer, filtrert varm og avkjølt. Krystallene blir samlet opp og tør-ket til å gi 7,15 g av produktet, smp. >280°, dek.
EKSEMPEL 4A
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 blir gjentatt for
å fremstille følgende 8-amino-9-substituerte guaniner ved å
gå ut fra passende 8-brom-9-substituerte guaniner i hvert tilfelle ved å bruke metoksyetanol som et tilleggs-løsningsmiddel som er nødvendig for å gjøre en homogen reaksjonsblanding: 2,8-diaminc—9-[[2-etoksy-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-9H-purin-6-ol, smp. >220°C, dekomp.;
2,8-diamino-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >265°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-butoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-9H-purin-6-ol, smp. >240°C, dekomp.;
2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(pentyl-oksy)etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 274-277°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-(heptyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >260°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 260-265°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-(cykloheksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl) etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on,
smp. 242-247°C, dekomp.;
2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[ [1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. >265°C, (dekomp.); 2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksy-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 265-271°C, dekomp.; 2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[2-hydroksy-1-[(4-metoksyfenoksy)-metyl]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on;
2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymety1)-2-(4-metylfenoksy)etoksy]metyl]-6H-purin-6-on; smp. >250°C, dekomp.;
2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[2-(4-klorfenoksy)-1-(hydroksy-mety 1) etoksy ] metyl] -6H-purin-6-on, og
2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[[1-(hydroksymety1)nonyl]-oksy]metyl]-6H-purin-6-on.
EKSEMPEL 5
9-[[2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]metyl]-8-hydrazin-guanin
En blanding av 9-[ [2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]metyl]guanin (2,1 g) [fremstilt i samsvar med K.K. Ogilvie, V.O. Cheriyan, B.K. Radatus, K.O. Smith,
K.S. Galloway og W.L. Kennell, Can. J. Chem., 60, 3005
(1982)] og N-brom-succinimid (0,94 g) i eddiksyre (21 ml) blir rørt over natten og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten blir tørket og konsentrert til å gi 2,3 g gul olje. Den rå olje blir suspendert i etanol (100 ml) og behandlet med 95 % hydrazin. Løs-ningen blir varmet til tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen blir derefter avkjølt og produktet (0,75 g) filtrert og tørket, smp. > 210° dek.
EKSEMPEL 6
8-amino-9-[[2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]-metyl]-guanin
En blanding av 9-[[2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]metyl]-8-hydrazin-guanin (0,45 g; 0,98 mmol), vann (40 ml), etanol (40 ml), ammoniumhydroksyd (20 ml) og Raney-nikkel (1 g) blir varmet til tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet konsentrert til et fast stoff som omkrystalliseres fra etanol til å gi 0,16 g analytisk prøve, smp. 255-260° dek.
EKSEMPEL 7
N-[9-[[1-(butoksymetyl)-2-(fenylmetoksy)etoksy]-metyl]-6-hydroksy-9H-purin-2-yl]acetamid
Tørr HCL (g) bobles inn i en rørt blanding av paraformal-dehyd (1,45 g, 0,048 mol) og l-butoksy-3-(fenylmetoksy)-2-propanol (5,0 g, 0,021 mol) i metylenklorid (57 ml) ved 0°C inntil alt faststoff er oppløst. Den resulterende blanding blir oppbevart ved 0°C i 16 timer, tørket over MgSO^, og derefter fordampet til å gi klormety1-glyceroleter som en meget ustabil klar olje. Den klare oljen blir deretter dråpevis-tilsatt en rørt blanding av kaliumacetat (5,0 g, 0,051 mol) i aceton (60 ml). Blandingen blir rørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter filtrert og fordampet. Den resterende olje blir oppløst i toluen, vasket med mettet NaHCO^og vann, tør-ket, fordampet til å gi acetoksyderivatet som en olje (5,6 g) som øyeblikkelig brukes for kondensasjon med diacetylguanin.
En blanding av diacetylguanin (4,6 g, 0,0195 mol) og rått acetoksyderivat fra ovenfor (5,6 g), p-toluensulfonsyre (43 mg) og sulfolan (5 ml) blir varmet til 95°C under nitrogenatmosfære i 72 timer. Ved 24 timer og 48 timer blir tilleggsmengder av p-toluensulfonsyre (20 mg hver gang) tilsatt.
Etter 72 timer blir blandingen avkjølt, fortynnet med toluen
og filtrert. Filtratet blir konsentrert, kromatografert,og omkrystallisert fra toluen til å gi det ønskede produkt (1,33 g) , smp. 139-141°C.
EKSEMPEL 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 blir gjentatt for
å fremstille følgende guanin-2-acetamid-derivater, ved å gå ut fra diacetylguanin og passende 1-(alkoksy- eller alkyl- eller substituert fenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanoler i hvert tilfelle.
N- [6,9-dihydro-9-[[1-[(oktyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6-okso-lH-purin-2-yl]-acetamid, smp. 127-132°C; N-[6,9-dihydro-6-okso-9-[[1-(fenoksymetyl)-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-lH-purin-2-yl]-acetamid, smp. 144-146°C, og N- [9- [[l-(etoksymetyl) -2- (fenylmetoksy) etoksy ]metyl] -6 , 9-dihydro-6-okso-lH-purin-2-yl]acetamid, smp. 131-133°C, dek.
EKSEMPEL 9
2-amino-9-[[2-butoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-9H-purin-6-ol
En blanding av N-[9-[[1-(butoksymetyl)-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6-hydroksy-9H-purin-2-yl]acetamid (1,15 g,
25,9 mmol), 20 % palladium-på-karbon (0,2 g), cykloheksen (20 ml) og etanol (10 ml) blir varmet ved tilbakeløp under N2»Etter 8 og 20 timer blir tilleggsmengder av katalysator
(0,1 g) tilsatt. Efter 36 timer blir løsningen avkjølt, filtrert gjennom celitt, og filterkaken blir vasket med DMF/ etanol. Filtratene blir samlet, filtrert nok én gang og konsentrert. Resten blir blandet med vandig metylamin (20 ml)
og blandingen blir varmet ved tilbakeløpskjøling i to timer, filtrert og konsentrert. Resten blir omkrystallisert fra vann så at man får det ønskede produkt (0,7 g), smp. 208-211°C.
EKSEMPEL 10
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 blir gjentatt for
å fremstille følgende 9-substituerte guaninderivater, ved å
gå ut fra N-[9-substituert-6-hydroksy-9H-purin-2-yl]acetamider i hvert tilfelle. Cykloheksen og cykloheksadien kan hver brukes i overførings-hydrogeneringsreaksjonen:
2-amino-9- [ [2-etoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 206-209°C; 2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksy-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 195-198°C og 2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 227-230°C. EKSEMPEL 11 2-amino-9- [ [l-[(heptyloksy) metyl] -2- (f enylmetoksy) etoksy ] - metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on En blanding av 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co.) (11,2 g, 0,066 mol) heksametyldisilazan (160 ml) og ammonium-sulfat (1,09 g) tilbakeløpsbehandles i 2,5 timer og derefter avkjølt, konsentrert og pumpet til tørrhet. Resten blir opp-løst i tørr toluen (210 ml) og behandlet med Hg(CN)2. Blandingen blir varmet til 80°C og en løsning av 2-(klormetoksy)-1-(heptyloksy)-3-(fenylmetoksy)propan (fremstilt fra 1-(heptyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol (19 g, 0,068 mol), parafor-maldehyd (4 g) og tørr HC1 ( g) i CH2C12 (160 ml) som beskrevet i første del av eksempel 7, i toluen (210 ml) blir satt til løsningen og varmet til 80-85°C i 2,5 timer. Blandingen blir avkjølt, konsentrert og fortynnet med CH2C12(1,0 liter) og tillatt å stå over natten. CH2Cl2-løsningen blir filtrert, vasket med 30 % Kl, 10% kaliumkarbonatløsning og vann. Det organiske laget blir tørket og konsentrert. Resten blir kro-matografert over silikagel-kolonne ved å bruke høytrykksvæske-kromatografi-instrument (Waters Prep 500). Kolonnen blir elu-ert med etylacetat og heksan (1:1) til å gi kondensasjonspro-duktet (dvs. klorpurinderivatet) (6,45 g) som blir hydrolysert som følger: En blanding av ovennevnte klorpurinderivat (6,42 g, 0,0139 mol) metanol (150 ml) og natrium-metoksyd (3 g, 0,056 mol) blir behandlet med merkaptoetanol (4,4 ml) og vann (0,26 ml). Blandingen blir deretter behandlet til tilbakeløpstempe-ratur under nitrogen i 2 timer og deretter blir nok en mengde av natrium-metoksyd (1,9 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen blir varmet ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 4 timer, avkjølt og konsentrert til omtrent 50 ml. Konsentratet blir fortynnet
med vann (120 ml) og løsningen blir surgjort til pH 6,0.
Det faste utfelte stoff blir filtrert, vasket med vann, og tørket. Det rå produkt blir deretter omkrystallisert fra metanol/vann til å gi en analytisk prøve (4,25 g), smp. 185-187°C.
EKSEMPEL 12
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 blir gjentatt for
å fremstille de følgende 9-substituerte quaniner ved å gå ut fra 2-amino-6-klorpurin og passende 1-(alkoksy eller substituert fenoksy- eller alkyl)-3-(fenylmetoksy)-2-propanoler i hvert tilfelle: 2-amino-9-[1-[(cykloheksylmetoksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 198-201°C; 2-amino-9-[1-[(heksyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on; smp. 192-194°C; 2-amino-l,9-dihydro-9-[1-[(pentyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 192-194°C;
2-amino-l,9-dihydro-9-[1-[(oktyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 184-186°C;
2-amino-l,9-dihydro-9-[l-(fenoksy)metyl)-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on;
2-amino-l,9-dihydro-9-[ [ [1-[(fenylmetoksy)metyl]heksyl]oksy]-metyl-6H-purin-6-on, smp. 206-208°C;
2-amino-l,9-dihydro-9-[[[1-[(fenylmetoksy)metyl]nony1]oksy]-mety1]-6H-purin-6-on, smp. 205-207°C;
2-amino-9-[1-[(4-klorfenoksy)metyl]-2-[fenylmetoksy]etoksy]-mety1]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >210°C; 2-amino-l,9-dihydro-9~ [1-[(4-metoksyfenoksy)metyl]-2-[fenylmetoksy]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 150-156°C, og 2-amino-l,9-dihydro-9-[1-[(4-metylfenoksy)metyl]-2-[fenylmetoksy] etoksyImetyl]-6H-purin-6-on, smp. 198-200°C.
EKSEMPEL 13
2-amino-9-[ [2-(heptyloksy)-1-(bydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on
En blanding av 2-amino-9-[l-[ (heptyloksy) metyl]-2-(f enylmetoksy) etoksy ] mety 1]-1, 9-dihydro-6H-purin-6-on (3,9 g, 8,97 mmol), etanol (200 ml), cykloheksadien (87 ml, 92,3 mmol) og 20 % palladium på trekull (1,5 g) blir varmet til tilbakeløps- temperatur under nitrogenatmosfære. Etter 7 timer blir ytterligere 20 % palladium på trekull (0,5 g) tilsatt og blandingen blir varmet til tilbakeløpstemperatur i totalt 18 timer. Blandingen blir filtrert varm og deretter tillatt å avkjøles. Det dannede faste stoff blir samlet opp og tørket for å gi detønskede purin (1,95 g), smp. 224-225°C.
EKSEMPEL 14
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 blir gjentatt for
å fremstille følgende 9-substituerte guaniner ved å gå ut fra de passende fenylmetoksyderivater beskrevet i eksemplene 11 og 12.
2-amino-l,9-dihydro-9-[[[1-(hydroksymetyl)heksyl]oksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 228-229°C;
2-amino-l,9-dihydro-9-[[ [1-(hydroksymetyl)nonyl]oksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. >250°C, dek.;
2-amino-9-[[2-(etoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 206-209°C;
2-amino-9-[[2-(butoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-9H-purin-6-ol, smp. 208-211°C;
2-amino-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on;
2-amino-l,9-dihydro-9- [ [1-(hydroksymetyl)-2-(penyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 218-220°C;
2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 227-230°C;
2-amino-9-[[2-(cykloheksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >260°C, dek.; 2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 195-198°C;
2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(4-metylfenoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 206-208°C;
2-amino-l,9-dihydro-9-[[2-(hydroksy-1-[(4-metoksy-fenoksy)metyl]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 2lO-217°C, dek., og
2-amino-9-[[2-(4-klorfenoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on.
SYNTESE AV UTGANGSMATERIALER
EKSEMPEL A
1- butoksy- 3-( fenylmetoksy)- 2- propanol
n-butanol (2,5 ml, 27 mmol) blir satt til en suspensjon
av natriumhydrid (50 % i mineralolje; 1,3 g, 27 mmol) i DMF
(5 ml) og blandingen blir deretter varmet til 80°C i 1 time når alt natriumhydridet er konsumert. En løsning av 2,3-epoksy-propylbenzyleter (benzylglycidyleter<*>) (4,52 g, 27 mmol) i DMF (5 ml) blir langsomt satt til n-butoksydløsningen. Blandingen blir deretter varmet til 80°C i 16 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterlaget blir tørket og konsentrert til å gi en olje som blir destillert til å gi det ønskede produkt (3,1 g), kp. 125-130°/0,8-0,5 mm.
EKSEMPEL B
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel A ble gjentatt for
å fremstille følgende 1-alkoksy eller aryloksy-3-(fenylmetoksy)-2- propanoler, ved å gå ut fra passende alkanoler eller fenoler i hvert tilfelle.
1-(etoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 92-99°C/0,25-
0,3 mm;
1-(pentyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 115-118°C/
0,3 mm;
1-(heksyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 123-125°C/
0,12 mm;
1-(heptyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 141°C/0,36 mm og
1-(oktyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 150-155°C/
0,7 mm.
<*>Benzylglycidyleter blir fremstilt i samsvar med den publiser-te prosedyre (J.R. Bacon og M.J. Collis, Chem. and Ind.,
1971, 930) eller kjøpt fra en kommersiell kilde.
EKSEMPEL C
1-( fenylmetoksy)- 2- dekanol
Benzylalkohol (108 g, 1,0 mol) blir satt til en suspensjon av 50 % natriumhydrid-mineralolje (48 g, 1,0 mol) i DMF (200 ml) ved romtemperatur. Blandingen blir derefter varmet til 80°C i 2 timer. En løsning av 1,2-epoksydekan<*>(85 ml)
iDMF (50 ml) blir langsomt tilsatt natriumsaltet i løpet av 30 minutter og blandingen blir derefter oppvarmet ved 80°C
i 20 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, fortynnet med vann, nøytralisert med eddiksyre, og ekstrahert med eter. Eterekstrakten blir konsentrert til å gi en olje som destil-leres til å gi det ønskede produkt (131 g), kp. 178-180°C/4 mm.
EKSEMPEL D
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel C ble gjentatt for
å fremstille de følgende 1-(fenylmetoksy)-alkanoler, ved å gå ut fra de passende 1,2-epoksyder i hvert tilfelle. 1-(cykloheksylmetoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,
smp. 136-139°C/0,24-0,22 mm;
1-(fenylmetoksy)-2-heptanol, kp. 125-130°C(3-5 mm; 1-(fenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,
kp. 148-157°C/0,32 mm;
1-(4-metylfenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,
kp. 194°C/2 mm;
1-(4-metoksyfenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,
kp. 175-184°C/0,4 mm, og
1-(4-klorfenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,
kp. 188-190°C/1,2-1,3 mm.
<*>Kjøpt fra Aldrich Chemical Co. Andre epoksyder blir enten kjpt eller fremstilt fra olefin eller epiklorhydrin i de tilfellene det er nødvendig.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor R er OH eller SH; R2 er hydrogen eller NHR hvor R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er 0 eller S; og
1) R^ er brom eller NHR hvor R er som ovenfor angitt; R4 er hydrogen eller CH2ORj- hvor R,, er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, arylalkyl, aryl, CORg
med unntagelse av forbindelsen hvor R^ er OH, R2 er NH2 , R^ er Br og R^ og R^ er H; eller
2) R., og R^ er hydrogen, og R4 er alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, eller
3) R^ og Rj. er hydrogen, og R4 er CH2 OR7 , hvor R^ er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl, eller farmasøytisk godtagbare syre- eller baseaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R^ er brom, omsettes en forbindelse med formel 2:
hvor R^ , / R^ og X er som ovenfor angitt, med N-bromsuccinimid i eddiksyre, dimetylformamid eller metanol, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R^ er NHR, omsettes en forbindelse med formel 3:
hvor R^ , R2 , R^ og X er som ovenfor angitt, med hydrazin og Raney nikkel, og eventuelt omdannes det resulterende amin til en forbindelse med formel 1 hvor R^ er NHR og R er CORg hvor Rg er som ovenfor angitt, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R^ og R,, er hydrogen, behandles en forbindelse med formel 1 hvor R^ er benzyl, med 20% palladium-kull i nærvær av cykloheksen eller cykloheksadien og et alkohol-oppløsningsmiddel, og eventuelt omdannes en forbindelse med formel 1 hvor R^ er OH til den tilsvarende forbindelse hvor R^ er SH, og eventuelt omdannes en forbindelse hvor R^ og/ellerR^ er hydrogen, til en forbindelse med en av de andre betydninger for R^ og/eller R^ som angitt i ingressen, og eventuelt omdannes den resulterende forbindelse til et farmasøytisk godtagbare syre- eller base-addisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2,8-diamino-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy] metyl]-6H-purin-6-on.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-amino-9- [ [2-(heptyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-amino-1,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy]metyl]-6H-purin-6-on.
NO844311A 1983-10-31 1984-10-30 Fremgangsmaate for fremstilling av purinderivater NO844311L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54729783A 1983-10-31 1983-10-31
US65721184A 1984-10-05 1984-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO844311L true NO844311L (no) 1985-05-02

Family

ID=27068502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844311A NO844311L (no) 1983-10-31 1984-10-30 Fremgangsmaate for fremstilling av purinderivater

Country Status (16)

Country Link
EP (4) EP0249248A3 (no)
KR (1) KR850002982A (no)
AT (2) ATE71078T1 (no)
AU (2) AU586808B2 (no)
CA (2) CA1281323C (no)
DE (2) DE3476392D1 (no)
DK (2) DK516684A (no)
ES (3) ES8602792A1 (no)
FI (1) FI844232L (no)
GR (1) GR80793B (no)
HU (1) HUT35680A (no)
IE (2) IE842642L (no)
IL (1) IL73320A0 (no)
NO (1) NO844311L (no)
NZ (1) NZ210031A (no)
PT (1) PT79428B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921859A (en) * 1983-10-31 1990-05-01 Warner-Lambert Company Purine derivatives
HUT39145A (en) * 1984-12-12 1986-08-28 Syntex Inc Process for preparing alkoxy-methyl-ether and alkoxy-methyl ester derivatives
EP0193454A1 (en) * 1985-02-25 1986-09-03 Merck & Co. Inc. 8-Substituted-9-hydroxyalkyl and hydroxyalkoxymethyl-guanines and pharmaceutical compositions containing them
IL78643A0 (en) * 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3627024A1 (de) * 1985-09-24 1987-04-02 Hoechst Ag In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine
JPH0635242B2 (ja) * 1987-09-04 1994-05-11 三菱自動車工業株式会社 車両用サスペンション装置
JPH0725245B2 (ja) * 1987-09-04 1995-03-22 三菱自動車工業株式会社 車両用サスペンション装置
JPH0635245B2 (ja) * 1987-10-15 1994-05-11 三菱自動車工業株式会社 車両用サスペンション装置
GB8816760D0 (en) * 1988-07-14 1988-08-17 Wellcome Found Therapeutic compounds
DE3906357A1 (de) * 1989-03-01 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5856481A (en) * 1994-07-28 1999-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
DE69638137D1 (de) 1995-09-07 2010-04-15 Univ Georgia Therapeutische azidverbindungen

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
YU41079B (en) * 1976-08-27 1986-12-31 Wellcome Found Process for the synthesis of substituted purine compounds
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
DE3234610A1 (de) * 1982-09-16 1984-03-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Benzylaetherderivate des glycerins, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen

Also Published As

Publication number Publication date
AU586808B2 (en) 1989-07-27
DK516684A (da) 1985-05-01
DK102892A (da) 1992-08-19
IE842642L (en) 1985-04-30
ATE71078T1 (de) 1992-01-15
ES8606347A1 (es) 1986-04-01
FI844232A0 (fi) 1984-10-29
HUT35680A (en) 1985-07-29
EP0249248A3 (en) 1989-05-10
ES537205A0 (es) 1985-12-01
FI844232L (fi) 1985-05-01
ES545194A0 (es) 1986-04-01
EP0249249B1 (en) 1992-01-02
EP0249247A2 (en) 1987-12-16
DE3485419D1 (de) 1992-02-13
GR80793B (en) 1985-03-01
EP0145207B1 (en) 1989-01-25
KR850002982A (ko) 1985-05-28
PT79428A (en) 1984-11-01
NZ210031A (en) 1987-06-30
EP0145207A1 (en) 1985-06-19
EP0249249A3 (en) 1988-07-06
ATE40369T1 (de) 1989-02-15
CA1281323C (en) 1991-03-12
ES545195A0 (es) 1986-01-16
IL73320A0 (en) 1985-01-31
DK102892D0 (da) 1992-08-19
EP0249248A2 (en) 1987-12-16
ES8604223A1 (es) 1986-01-16
EP0249247A3 (en) 1989-05-10
DE3476392D1 (en) 1989-03-02
DK516684D0 (da) 1984-10-30
PT79428B (en) 1986-10-28
ES8602792A1 (es) 1985-12-01
CA1284509C (en) 1991-05-28
EP0249249A2 (en) 1987-12-16
AU3395689A (en) 1989-08-31
AU3474784A (en) 1985-05-09
IE891346L (en) 1985-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5807862A (en) Therapeutic compounds containing pyrimidinyl moieties
US5981535A (en) Substituted xanthines and their use in the treatment of cerebrovascular disorders and other diseases
EP0074256B1 (en) Camptothecin derivatives, processes for preparing same, formulations containing such derivatives and their use
US4855466A (en) Purinyl cyclobutanes
US6573378B1 (en) Antiviral guanine derivatives
KR880002276B1 (ko) 항비루스성 화합물의 제조방법
US5723609A (en) Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
US5470878A (en) Cell signaling inhibitors
US4495190A (en) Derivatives of guanine for combating herpes virus infections
EP0022317B1 (en) 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
NO844311L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av purinderivater
US5017701A (en) Process for the preparation of purine derivatives
IE913350A1 (en) Novel compounds
CZ305197A3 (cs) Inhibitor proteinu kinasa C, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPS63297381A (ja) ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類
US5126345A (en) Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
US4806642A (en) Purine derivatives
BG61729B1 (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
US5098906A (en) Purine derivatives
EP2170840A1 (en) An improved process for preparing purine derivative
EP0044704B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1994024133A1 (en) Ring-substituted cell signaling inhibitors
EP0173279B1 (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
US4921859A (en) Purine derivatives
CA1075237A (en) Purine derivatives