NO842922L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenylimidazolidin-2-on-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenylimidazolidin-2-on-derivaterInfo
- Publication number
- NO842922L NO842922L NO842922A NO842922A NO842922L NO 842922 L NO842922 L NO 842922L NO 842922 A NO842922 A NO 842922A NO 842922 A NO842922 A NO 842922A NO 842922 L NO842922 L NO 842922L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- QKKGTRSHKSWYAK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1C1=CC=CC=C1 QKKGTRSHKSWYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- -1 tinctures Substances 0.000 description 2
- CNNYHMFUBSCGKA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)NCC1 CNNYHMFUBSCGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WTLYUMILVSQICY-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-methylbutan-2-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound ClCCC(C)(C)N=CC1=CC=CC=C1 WTLYUMILVSQICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTAIJOXVIBXMR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[3-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]-3-methylbutyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1N1C(=O)N(CCC(C)(C)NCC(O)C=2C=C(NS(C)(=O)=O)C(O)=CC=2)CC1 HOTAIJOXVIBXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZPKAPIJZSILI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-4-[3-(4-nitrophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]butan-2-yl]amino]ethyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(NS(C)(=O)=O)=CC=1C(O)CNC(C)(C)CCN(C1=O)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IZZPKAPIJZSILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYOVOSPOHDCHS-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-[[4-[3-(4-aminophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(NS(C)(=O)=O)=CC=1C(O)CNC(C)(C)CCN(C1=O)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 FJYOVOSPOHDCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 1-fenylimidazolidin-2-on-derivater som kan anvendes som aktive bestanddeler i legemidler.
De nye forbindelser har formelen
hvor
n betyr 1 eller 2,
R.^betyr hydrogen, COR2 eller S02<R>3<,>
R2betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, C^pC^-alkoksy eller
NH-(C1-C4-alkyl), og
R3betyr C^-C^-alkyl.
De kan foreligge i form av blandinger av enantiomerene
eller også i form av de rene enantiomerer, likeledes som frie baser eller som salter med syrer.
De i definisjonen nevnte alkyl- og alkoksygrupper kan
være lineære eller forgrenede. Fortrinnsvis inneholder disse grupper 1 til 2 C-atomer. Gruppen COR2betyr særlig CHO,
CH3CO, CH3OCO, C2H5OCO, gruppen S02R3 særlig S02CH3.
Fra tysk offentliggjørelsesskrift 2 609 645 er det kjent beslektede forbindelser, men de viser ikke så gunstige virknings-forhold som forbindelsene med den ovenstående formel I.
De nye forbindelser kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter .
1. Reduktiv alkylering av et fenylglyoksal resp. et til-svarende halvacetal med formelen
hvor A betyr
(R': H eller C^-C^-alkyl) , og
R betyr en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formelen
hvor R" betyr NH2, NHCOR2, NHS02R3 eller N02, og
n betyr 1 eller 2.
Som reduksjonsmidler for den reduktive aminering anvendes komplekse hydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, eller hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, for eksempel platina, palladium eller nikkel.
Som beskyttelsesgruppe R anvendes særlig benzyl, som avspaltes hydrogenolytisk, og acylrester, særlig av lavere karboksylsyrer, som kan fjernes ved alkalisk eller sur hydro-lyse. Beskyttelsesgruppene kan avspaltes under eller efter den reduktive alkylering.
Hvis R" betyr en nitrogruppe, skjer reduksjonen til en aminogruppe enten ved den reduktive aminering eller derefter ved en katalytisk hydrogenering.
Det eventuelt ved den reduktive aminering opptredne mellomprodukt
kan også isoleres og derefter reduseres.
Omsetningen ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte
skjer i oppløsningsmidler som er inerte under reaksjons-betingelsene, for eksempel i lavere alkoholer såsom metanol, etanol eller propanol. Ved anvendelse av hydrider som reduksjonsmidler avkjøler man vanligvis, men hydrogeneringen kan også
skje ved forhøyet temperatur.
Utgangsmaterialene II og III er kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
2. Reduksjon av et aminoketon med formelen
hvor n og R" har den ovenfor angitte betydning, og R"<1>betyr hydrogen, CH2~aryl, CO-(C^-C^-alkyl) eller CO-aryl (aryl er fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl).
Som reduksjonsmidler anvendes for eksempel hydrogen
og hydrogeneringskatalysatorer såsom platina, palladium eller nikkel, eller komplekse hydrider, særlig natriumborhydrid.
Hvis R" betyr en nitrogruppe, skjer reduksjonen til en aminogruppe enten samtidig med den katalytiske hydrogenering av aminoketonene eller ved en katalytisk hydrogenering efter reduksjon av aminoketonet med hydrider.
Når R"' betyr en beskyttelsesgruppe, avspaltes denne enten ved eller efter reduksjonen av ketogruppen. Arylmetyl-gruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering, og acylgruppen avspaltes ved sur eller basisk forsepning.
Utgangsstoffene IV kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
3. Avspaltning av beskyttelsesgruppe(r) fra en forbindelse med formelen
hvor n, R, og R"<1>har den ovenfor angitte betydning, og
IV
R er hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, idet minst en av restene R" 1 og R*~^ er en gruppe som skal avspaltes.
Hvis R betyr en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, fjernes den ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en platina-, palladium- eller nikkel-katalysator. Likeledes fjernes R<1>^ når den er en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe. Hvis R"' er en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, skjer avspaltningen ved
sur eller basisk forsepning.
Utgangsstoffene med formel VI fremstilles ved vanlige metoder.
Eventuelt overføres de ved fremgangsmåtene 1 til 3 fremstilte forbindelser, i den utstrekning de oppnåes som baser, til syreaddisjonssalter, og i den utstrekning de oppnåes som syreaddisjonssalter, til frie baser. Rene enantiomerer eller blandinger av enantiomerene med forskjellige andeler av antipodene kan utvinnes ved separering av racemater ved vanlige metoder, eventuelt også med anvendelse av til-svarende utgangsmaterialer.
De nye forbindelser er verdifulle legemidler, særlig på grunn av sin langvarige orale bronkolytiske virkning. Ved anvendelse som bronkolytika utmerker seg positivt den høye selektivitet, dvs. bare liten innvirkning på hjertefrekvensen. Ved siden av bronkolysen viser de nye forbindelser blant annet også karutvidende, antidepressiv og hjertestimulerende virkning.
For forbindelsen med formel I hvor R^betyr COCH^og n betyr 2, medfører for eksempel ved intravenøs administrering ED,.Q (bronkolyse) på marsvin en økning av hjertefrekvensen på bare ca. 2 slag pr. minutt. Ved høyere dosering, for eksempel 1,0 yg/kg, stiger hemningen av den acetylcholin-fremkalte bronkospasme til 7 0 % ved en halveringstid på over 3 0 minutter, mens hjertefrekvensen bare stiger med 10 slag pr. minutt.
For slik anvendelse tilberedes de nye virkestoffer med de hjelpestoffer som er vanlige i galenisk farmasi r til egnede legemiddelformer, for eksempel til tabletter, dragéer, kapsler, tinkturer, injeksjonsoppløsninger, stikkpiller og inhalerings-preparater.
Enkeltdosen utgjør mellom 1 og 500 mg, fortrinnsvis 2 til 2 00 mg; avhengig av administreringsformen, virkestoffet og kroppsvekten hos den person som skal behandles. De høyere doseringer kommer særlig i betraktning for retardformer.
Eksempel 1
1-(3-metansulfonamido-4-hydroksyfenyl)-2-C 1,l-dimetyl-3- [3-(4-acetaminofenyl)-imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}-etanol-hydroklorid
a) En blanding av 35 g 1-(4-nitrofenyl)-imidazolidin-2-on og 8,2 g natriumhydrid i 200 ml heksametapol tilsettes en oppløsning av 38,8 g 3-klor-l,1-dimetyl-l-(N-benzylidenamino)-propan i 40 ml heksametapol. Man oppvarmer blandingen i 3 timer til 100°C, fjerner oppløsningsmidlet og får efter tilsetning av 100 ml 2 N saltsyre forbindelsen med formelen
Utbytte 40 g, smp. 288°C.
b) For reduksjon av nitrogruppen hydrogeneres 32,85 g av forbindelsen A i 1500 ml metanol i nærvær av 0,5 g platina-oksyd ved 2 0°C og 5 bar. Man oppnår 22,2 g av aminofenyl-derivatet svarende til av A, som monohydroklorid (forbindelse B, smp. 223-224°C). c) 9 g av forbindelsen B oppvarmes i 60 ml iseddik med 9 ml eddiksyreanhydrid til 70°C. Efter 10 minutter isoleres forbindelsen med formelen (9,6 g, smp. 27 0°C). Fra hydrokloridet utvinnes basen med tilsetning av vandig ammoniakk, smp. 176,5°C. d) 3,04 g av forbindelsen C oppvarmes til 7 0°C i 100 ml etanol med 4,17 g av halvacetalet med formelen
og efter henstand natten over ved 15 til 20°C tilsettes 1 g natriumborhydrid. Efter 3 timers omrøring surgjøres med saltsyre, og det isolerte råprodukt 7,2 g i acetonitril felles som salt ved tilsetning av metansulfonsyre. Man får 6,6 g av forbindelsen med formelen
som metansulfonat, smp- 146°C (forbindelse E). Analogt kan man fremstille forbindelsen med formelen
e) Til en oppløsning av 4,2 g av forbindelsen E (som base)
i 110 ml metanol setter man 0,8 g palladium/kull (10 %ig) og
hydrogenerer ved 20°C under normal-trykk.
Efter fraskillelse av katalysatoren inndamper man oppløsningen. Residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 3,3 g av tittelforbindelsen (som base), smp. 132°C. Ved tilsetning av eterisk saltsyre til den metanoliske oppløsning av basen får man hydrokloridet som krystalliserer med 3 mol vann og smelter ved 137°C
Eksempel 2
1-(3-metansulfonamido-4-hydroksyfenyl)-2-f 1,l-dimetyl-3-[3-(4-aminofenyl)imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}etanol-hydroklorid
En oppløsning av 3,7 g 1-(3-metansulfonamido-4-benzyl-oksyfenyl)-2-{1,l-dimetyl-3-[3-(4-nitrofenyl)imidazolidin-2-on-1-yl]-propylamino}etanol-hydroklorid i 250 ml metanol tilsettes 0,2 g HC1 i 10 ml metanol og hydrogeneres ved 26°C
og normal-trykk efter tilsetning av 0,7 g palladium/kull (5 %ig). Efter fjernelse av katalysatoren inndampes opp-løsningen, og tittelforbindelsen oppnåes i et utbytte pa 3,3 g. Efter omkrystallisering fra metanol ligger smeltepunktet ved 225°C.
Eksempel 3
1- (3-metansulfonamido-4-hydroksyf enyl) -2-{ 1,l-dimetyl-3-[3-(4-acetaminofenyl)-imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}-etanol-hydroklorid
En oppløsning av 0,4 5 g 1-(3-metansulfonamido-4-benzyl-oksyfenyl) -2-{ 1,l-dimetyl-3-[3-(4-aminofenyl)imidazolidin-2-on-l-yl]-propylamino}etanol-hydroklorid i 50 ml metanol hydrogeneres ved 24°C og normal-trykk i nærvær av 0,3 g palladium/kull (5 %ig). Man får 0,34 g av tittelforbindelsen, smp. 225°C (fra metanol).
Forbindelsene i den følgende tabell kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelse med formel I
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvor
n betyr 1 eller 2,
R1 betyr hydrogen, COR2 eller S02 R3 ,
R2 betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl, C-^-C^-alkoksy eller
NH-(C1 -C4 -alkyl), og
R3 betyr C^-C^-alkyl,
i form av blandinger av enantiomerene eller i form av de rene enantiomerer, som frie baser eller syreaddisjonssalter, karakterisertvedata) en forbindelse med formelen
hvor A betyr CHO eller
(R <1> er H eller C-^-C^-alkyl) , og R betyr en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, omsettes under betingelsene for reduktiv alkylering med en forbindelse med formelen
hvor n betyr 1 eller 2, og R" betyr NH2 , NHCOR2 , NHS02 R3 eller N02 , og eventuelt avspaltes derefter beskyttelsesgruppen, ellerb) et aminoketon med formelen
hvor n og R" har den ovenfor angitte betydning, og R"' betyr hydrogen, CH2~ aryl, CO- (C-^-C^-alkyl) eller CO-aryl, reduseres, ellerc) fra en forbindelse med formelen
hvor n, og R"' har den ovenfor angitte betydning, og RIV betyr hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, idet minst en av restene R"1 og RIV betyr en gruppe som skal avspaltes, fjernes denne (disse) gruppe(r) alt efter sin art ved hydrogenolyse resp. sur eller basisk forsepning,
og eventuelt separeres de ifølge a) til c) oppnådde produkter i enantiomerene, og/eller de overfø res, når de dannes som baser, til syreaddisjonssalter, eller når de dannes som syreaddisjonssalter, til baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R-^ betyr COR2 , hvor R2 har den ovenfor angitte betydning.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor R-^ betyr S02R3 hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833325875 DE3325875A1 (de) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | Neue 1-phenylimidazolidin-2-on-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO842922L true NO842922L (no) | 1985-01-21 |
Family
ID=6204266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO842922A NO842922L (no) | 1983-07-18 | 1984-07-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenylimidazolidin-2-on-derivater |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4558061A (no) |
EP (1) | EP0131943A3 (no) |
JP (1) | JPS6038365A (no) |
KR (1) | KR850004746A (no) |
AU (1) | AU3079984A (no) |
CS (1) | CS244445B2 (no) |
DD (1) | DD232695A5 (no) |
DE (1) | DE3325875A1 (no) |
DK (1) | DK350284A (no) |
ES (3) | ES8601145A1 (no) |
FI (1) | FI842853A (no) |
GB (1) | GB2146019B (no) |
GR (1) | GR82097B (no) |
HU (1) | HUT34957A (no) |
IL (1) | IL72421A0 (no) |
NO (1) | NO842922L (no) |
PL (1) | PL248780A1 (no) |
PT (1) | PT78934B (no) |
SU (1) | SU1287746A3 (no) |
ZA (1) | ZA845491B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19822678A1 (de) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,3-Diaza-2-(thi)oxo-cycloalkane |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2609645A1 (de) * | 1976-03-09 | 1977-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Aminoalkylheterocyclen |
DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
-
1983
- 1983-07-18 DE DE19833325875 patent/DE3325875A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-06 US US06/628,383 patent/US4558061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 SU SU843759500A patent/SU1287746A3/ru active
- 1984-07-14 EP EP84108317A patent/EP0131943A3/de not_active Withdrawn
- 1984-07-16 DD DD84265317A patent/DD232695A5/de unknown
- 1984-07-16 FI FI842853A patent/FI842853A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-16 KR KR1019840004182A patent/KR850004746A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-16 IL IL72421A patent/IL72421A0/xx unknown
- 1984-07-16 PL PL24878084A patent/PL248780A1/xx unknown
- 1984-07-16 CS CS845485A patent/CS244445B2/cs unknown
- 1984-07-17 GR GR75328A patent/GR82097B/el unknown
- 1984-07-17 JP JP59148504A patent/JPS6038365A/ja active Pending
- 1984-07-17 DK DK350284A patent/DK350284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-17 ZA ZA845491A patent/ZA845491B/xx unknown
- 1984-07-17 NO NO842922A patent/NO842922L/no unknown
- 1984-07-17 ES ES534380A patent/ES8601145A1/es not_active Expired
- 1984-07-17 HU HU842785A patent/HUT34957A/hu unknown
- 1984-07-18 AU AU30799/84A patent/AU3079984A/en not_active Abandoned
- 1984-07-18 PT PT78934A patent/PT78934B/pt unknown
- 1984-07-18 GB GB08418266A patent/GB2146019B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-05-03 ES ES542819A patent/ES8607944A1/es not_active Expired
- 1985-05-03 ES ES542820A patent/ES8603428A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR82097B (no) | 1984-12-13 |
GB2146019B (en) | 1986-11-19 |
SU1287746A3 (ru) | 1987-01-30 |
JPS6038365A (ja) | 1985-02-27 |
FI842853A (fi) | 1985-01-19 |
AU3079984A (en) | 1985-01-24 |
PL248780A1 (en) | 1985-07-16 |
DE3325875A1 (de) | 1985-01-31 |
EP0131943A3 (de) | 1985-03-06 |
DK350284A (da) | 1985-01-19 |
ES542819A0 (es) | 1986-06-01 |
IL72421A0 (en) | 1984-11-30 |
GB8418266D0 (en) | 1984-08-22 |
EP0131943A2 (de) | 1985-01-23 |
US4558061A (en) | 1985-12-10 |
CS244445B2 (en) | 1986-07-17 |
DK350284D0 (da) | 1984-07-17 |
ES542820A0 (es) | 1985-12-16 |
ZA845491B (en) | 1986-03-26 |
ES534380A0 (es) | 1985-10-16 |
PT78934B (de) | 1986-10-23 |
FI842853A0 (fi) | 1984-07-16 |
HUT34957A (en) | 1985-05-28 |
ES8601145A1 (es) | 1985-10-16 |
GB2146019A (en) | 1985-04-11 |
ES8607944A1 (es) | 1986-06-01 |
DD232695A5 (de) | 1986-02-05 |
CS548584A2 (en) | 1985-08-15 |
PT78934A (de) | 1984-08-01 |
ES8603428A1 (es) | 1985-12-16 |
KR850004746A (ko) | 1985-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100447033B1 (ko) | 신규한2-나프타미드유도체와이의치료제로서의사용 | |
NO168795B (no) | Fiberoptisk undervannsledning for telekommunikasjonsformaal | |
JPH01207288A (ja) | インドール誘導体 | |
EP0046666B1 (en) | 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them | |
NO162615B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. | |
JPH0597805A (ja) | 新規シクロヘキシルベンズアミド誘導体、それらの調製法及びそれらの医薬への適用 | |
Cook et al. | Structure-activity studies of 2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydroindeno [1, 2-c] pyridines as antispermatogenic agents for male contraception | |
EP0175525B1 (en) | 7-[2-(Dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones | |
US3711545A (en) | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-sulfamoylaminobenzyl alcohols | |
US3740439A (en) | Treating hypertension with beta-aminoalkane carboxylic acids | |
SE436132B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av morfinderivat | |
US3531487A (en) | 4-(n,n-disubstituted-amino)-piperidines | |
NO842922L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenylimidazolidin-2-on-derivater | |
FI85016B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(4-aminofenyl)-3-cykloalkylpiperidin -2,6-dionderivat. | |
IE53756B1 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives | |
US3775479A (en) | Amine compounds | |
CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins | |
EP0083222B1 (en) | New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
EP0209275B1 (en) | Benz-trisubstituted 2-aminotetralins | |
US4284556A (en) | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
US4034100A (en) | Antihypertensive agents | |
US3895036A (en) | 9-Amino-3-(amino or nitro)-1,5-dioxaspiro{8 5.5{9 undecane derivatives | |
DE69306113T2 (de) | 5-amino-2-phenoxysulfonanilid-derivate | |
HU191290B (en) | Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives |