NO840646L - Fremstilling av optisk-aktive alfa-substituerte karboksylestere- og syrer - Google Patents
Fremstilling av optisk-aktive alfa-substituerte karboksylestere- og syrerInfo
- Publication number
- NO840646L NO840646L NO840646A NO840646A NO840646L NO 840646 L NO840646 L NO 840646L NO 840646 A NO840646 A NO 840646A NO 840646 A NO840646 A NO 840646A NO 840646 L NO840646 L NO 840646L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- histidine
- group
- ketene
- carbon atoms
- cyclo
- Prior art date
Links
- -1 CARBOXYL Chemical class 0.000 title claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 30
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 78
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- LSZVSCXZSRXVOA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbut-1-en-1-one Chemical compound CC(C)C(=C=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LSZVSCXZSRXVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- LUTLAXLNPLZCOF-UHFFFAOYSA-N 1-Methylhistidine Natural products OC(=O)C(N)(C)CC1=NC=CN1 LUTLAXLNPLZCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N Gly-His Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims description 3
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 claims description 3
- ZTVUZCVPVXCVRV-KBPBESRZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-phenylbutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N[C@@H](CCC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O ZTVUZCVPVXCVRV-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- KQLFYKBWIXSKHJ-KGLIPLIRSA-N (2S)-2-[[(3R)-3-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(3-methylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C1=CC=CC=C1)CC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1C)C(=O)O KQLFYKBWIXSKHJ-KGLIPLIRSA-N 0.000 claims description 2
- NMXSWQMJOZUQKY-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-(1-benzylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 NMXSWQMJOZUQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- OAXCYOTUTFGTCJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-(1-ethylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CCN1C=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 OAXCYOTUTFGTCJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- ROSMBSOKFVZTHV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(1-propylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CCCN1C=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 ROSMBSOKFVZTHV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KOAWDFCVOHGUFB-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-(3-ethylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CCN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O KOAWDFCVOHGUFB-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- QFPUWKRRYFHMLA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-propylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CCCN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O QFPUWKRRYFHMLA-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- CCHCEIHZCRIRNS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3-benzylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 CCHCEIHZCRIRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims description 2
- 108010085443 Anserine Proteins 0.000 claims description 2
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N His-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 2
- SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N L-anserine Natural products CN1C=NC(CC(NC(=O)CCN)C(O)=O)=C1 SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- OHUXOEXBXPZKPT-STQMWFEESA-N Phe-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OHUXOEXBXPZKPT-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 2
- 241000210053 Potentilla elegans Species 0.000 claims description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N anserine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](NC(=O)CC[NH3+])C([O-])=O MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- XAWDMXNJDWMHCN-KLXURFKVSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XAWDMXNJDWMHCN-KLXURFKVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 claims description 2
- XWOBNBRUDDUEEY-UHFFFAOYSA-N leucyl-histidine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 XWOBNBRUDDUEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N 0.000 claims description 2
- FPMLCYUEXWDCDX-WFASDCNBSA-N methyl (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CNC=N1 FPMLCYUEXWDCDX-WFASDCNBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XRGGOHBVSVCEDQ-KBPBESRZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-methylamino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N(C)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 XRGGOHBVSVCEDQ-KBPBESRZSA-N 0.000 claims 1
- AULROAPTZJZHBY-KGLIPLIRSA-N (2S)-2-[[(3R)-3-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1-methylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C1=CC=CC=C1)CC(=O)N[C@@H](CC1=CN(C=N1)C)C(=O)O AULROAPTZJZHBY-KGLIPLIRSA-N 0.000 claims 1
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 17
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTJMSIIXXKNIDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VTJMSIIXXKNIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HMARDGYLPHOTBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-methylbut-1-en-1-one Chemical compound CC(C)C(=C=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 HMARDGYLPHOTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWPYAVCZZUTOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(C(Cl)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWPYAVCZZUTOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- BRMWTNUJHUMWMS-LURJTMIESA-N N(tele)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzylalcohol Natural products CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBFUISVVTYNAKO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound C#CC(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 GBFUISVVTYNAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLPEMVDPFPYPJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(C)C=C1 JRLPEMVDPFPYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-en-1-one Chemical compound CC(C)=C=O VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VEEIFXWJNCAVEQ-FYZOBXCZSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical class CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005199 trimethylbenzenes Chemical class 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CAZAKZQHCQEODF-UHFFFAOYSA-N (1-methylnaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(CO)C=CC2=C1 CAZAKZQHCQEODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQYBRHTQKGESA-FZMZJTMJSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-anilinopropanoyl]-methylamino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N[C@@H](C)C(=O)N([C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O)C AOQYBRHTQKGESA-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- OHUXOEXBXPZKPT-CHWSQXEVSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OHUXOEXBXPZKPT-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- DUQSXMSCIRLMCP-UHFFFAOYSA-N (3-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC=C1Br DUQSXMSCIRLMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGANAERDZBAECK-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KGANAERDZBAECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUZZTGZDPJWSG-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WGUZZTGZDPJWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFXDRIJUGWOQTP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-phenoxyphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 UFXDRIJUGWOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCVCJVUOYADBS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-en-1-one Chemical compound CC(C)C=C=O OXCVCJVUOYADBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061307 Neck deformity Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KFYOBEKIRQPEQT-UHFFFAOYSA-N [4-[3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl n-(1-chloro-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(COC(=O)NC(C(C)C)C(Cl)=O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1C(F)(F)F KFYOBEKIRQPEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N diphenylketene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C=O)C1=CC=CC=C1 ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AAAHCXVACIMZHZ-NHCUHLMSSA-N methyl (2r)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAAHCXVACIMZHZ-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/87—Preparation of ketenes or dimeric ketenes
- C07C45/89—Preparation of ketenes or dimeric ketenes from carboxylic acids, their anhydrides, esters or halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/88—Ketenes; Dimeric ketenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/46—Preparation of carboxylic acid esters from ketenes or polyketenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremgangsmåter for fremstilling av optisk-aktive, a-substituerte estere og nye katalysatorer dertil.
Estere av alfa-disubstituerte karboksylsyrer er av interesse
på grunn av at deres stereoisomerer vanligvis har forskjellige virkninger i biologiske systemer. Tidligere har det vanligvis ikke vært lett å fremstille disse optisk-
aktive a-chiralestere direkte på grunn av at de optisk-
aktive estere ikke alltid var lett tilgjengelige. Ofte ble de optisk-aktive syrer oppnådd ved klassisk oppløsning,
noe som vanligvis var tidkrevende og ikke praktisk i stor målestokk.
Foreliggende fremgangsmåte gir en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive estere i høyt utbytte ved en direkte syntesemetode som unngår den tidkrevende klassiske oppløsning av de optisk-aktive syrer.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte
for fremstilling av en optisk-aktiv ester av en a-chiral (optisk-aktiv) karboksylsyre eller en blanding som er anriket derpå, som omfatter å behandle et ikke-symmetrisk keten med en alkohol i nærvær av en optisk-aktiv, nitrogen-base-substituert aminosyre, et di- eller polypeptid derav eller reaksjonsproduktet av ca. ett til ca. tre mol av et keten med ett mol av den nitrogen-base-substituerte aminosyre eller di- eller polypeptid derav som katalysator. De optisk-aktive esterprodukter inkluderer de med formel I
nedenfor
2 3 4 5
der R , R , R , R og R er substituenter, * antyder det asymmetrisk substituerte karbonatom, og de stiplede linjer er eventuelle bindinger. Avhengig av de valgte reaktanter,
blir produktesteren etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anriket på en av sine optisk aktive stereoisomerer eller anriket på et enantiomert par, hvorved anrikningen er over en ekvimolar mengde av steroisomeren eller stereoisomerene som skulle forventes fra omsetningen av en ekvimolar mengde av et ikke-symmetrisk keten med en achiral eller chiral (racemisk eller optisk aktiv) alkohol.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller fravær av et oppløs-ningsmiddel. Når det benyttes et oppløsningsmiddel er dette fortrinnsvis et ikke-hydroksyl oppløsningsmiddel, slik som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, etere og lignende. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. alkaner inneholdende
fra 5 til 10 karbonatomer, slik som n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, n-nonan, n-dekan og isomerer derav. Petroleumfraksjoner som er rike på alkaner er også egnet, f.eks. bensin med kokeområde ved atmosfærisk trykk mellom 40 og 65°C, mellom 60 og 80°C, eller mellom 80 og 110°C. Petroleter er også egnet. Cykloheksan og metylcykloheksaner er eksempler på brukbare cykloalkaner som inneholder fra 6 til 8 karbonatomer. Aromatiske hydrokarbonopløsnings-midler kan inneholde fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks. benzen, toluen, o-, m- og p-xylen, trimetylbenzener, p-etyltoluen og lignende. Egnede klorerte hydrokarboner inneholder fra 1 til 4 kloratomer, kombinert med en alkankjede som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer eller med en benzenring, f.eks. karbontetraklorid, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, perkloretan, klorbenzen og 1,2- eller 1,3-diklorbenzen og lignende.
Etere er vanligvis de som inneholder fra 4 til 6 karbonatomer, slik som dietyleter, metyl tert.-butyleter og diisopropyleter og lignende. Tetrahydrofuran og dioksan kan også benyttes. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av toluen.
Ethvert ikke-symmetrisk keten kan benyttes (forutsatt at
det ikke inneholder substituentgrupper som danner andre
stabile reaksjonsprodukter med alkoholen). Det ikke-symmetriske keten har formelen II:
1 2
der R og R hver uavhengig er en forskjellig alkyl-, aralkyl-, alkoksy-, aryloksy-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, aryltio- eller arylsulfonyl-gruppe inneholdende fra 1 til 10 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende
3 til 7 ringkarbonatomer, eller R 2er også en alkenyl-
eller alkynylgruppe, inneholdende 7 til 10 karbonatomer;
en naftylgruppe, en fenylgruppe, en heterocyklisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer, et av hvilket er oksygen, svovel eller nitrogen, og resten er karbonatomer; eller er en aminogruppe som disubstituert med acyl eller alkyl inneholdende opp til 10 karbonatomer eller en fenyl-
1 2
gruppe; eller R og R tatt sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en ikke-symmetrisk cykloalkylgruppe inneholdende 4 til 7 ringkarbonatomer og 4 til 14 karbonatomer. R 1 - og R 2-gruppene kan eventuelt være substituert med ett eller flere halogenatomer med atomtall fra 9 til 35, alkyl eller halogenalkyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkenyl eller halogenalkenyl inneholdende 2 til 4 karbonatomer, halogenalkoksy eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, halogenalkyltio eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer eller eventuelle typer og størrelser av substituenter som kan inneholde det samme eller et større antall karbonatomer. En utførelsesform av ikke-symmetriske ketener som benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er den som benyttes i pyretroidestere, inkludert de estere som har en syredel som beskrevet i U.S. p. 4.062.968 og 4.199.595. Eksempler på slike ketener inkluderer de som har formel II, hvori R^" er isopropyl eller cyklopropyl, eventuelt substituert med ett eller flere kloratomer og R 2 er alkyl, inneholdende 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer; en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en benzyloksykarbonyl)fenylaminogruppe, hver eventuelt ring-substituert med en eller flere halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy eller halogenalkoksy hvori halogen er brom, klor eller fluor, og alkylgruppene inneholder 1 til 4 karbonatomer. Av spesiell interesse som ikke-symmetriske ketenreaktanter, fordi deres resulterende syrer kan benyttes for fremstilling av estere med høy pesticid virkning, er de ketener som har 1 2
formel II hvori R er isopropyl og R er en fenylgruppe para-substituert med halogen, alkyl, halogenalkoksy, hvori halogen, f.eks. er klor eller fluor og alkyl inneholder 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl. F.eks. er ketene (4-klorfenyl)isopropylketen, (4-(difluormetoksy)fenyl)isopropylketen eller (4-(trifluormetyl)-3-klorfenyl)(benzyloksykarbonyl )-amino)isopropylketen, og lignende. Enhver chiral eller achiral akohol kan benyttes ved prosessen (forutsatt at den ikke inneholder substituentgrupper som danner andre stabile reaksjonsprodukter med det ikke-symmetriske keten eller katalysatoren). Fortrinnsvis er alkoholen en symmetrisk eller ikke-symmetrisk (racemisk eller optisk-aktiv) alkohol med formel III
hvori R 3 er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbyl- eller heterocyklisk gruppe; R 4 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbylgruppe; eller R<3>og R<4>, tatt sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en alkylengruppe (mettet, eller umettet) som angitt ved den stiplede linje; og R 5 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbylgruppe, eller en gruppe
-C(=X<1>)X<1>R<6>, hvori hver X<1>uavhengig er 0 eller S og R
er en eventuelt substituert hydrokarbylgruppe. Fortrinnsvis er de eventuelle substituenter halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35.
3 4 5 Hydrokarbylgruppene som representeres ved R , R , R og
R i formel III, kan f.eks. være en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aralkyl- eller en arylgruppe med opp til 20 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 10 karbonatomer, eller R 3 i formel III kan være en karbocyklisk eller en 0-eller S-heterocyklisk arylgruppe. Eksempler på karbocykliske arylgrupper er fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl- ,-og 2-antryl-grupper. Heterocykliske aromatiske grupper avledes fra hetero-aromatiske forbindelser som beskrevet i Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", annen utgave, vol.2,
(1963), side 702: oppnådd ved erstatning av ett eller flere karbonatomer i en karbocyklisk aromatisk forbindelse med et heteroatom valgt blant 0 eller S, og også inkluderer de heterocykliske forbindelser som har fem-leddede ringer, som viser aromatiske egenskaper og som er nevnt på side 703 i nevnte henvisning. Eventuelle substituenter inkluderer ett eller flere halogenatomer med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, eventuelt substituert fenoksy, fenyl, benzyl eller benzoyl og ekvivalente typer substituenter. Ikke-begrensende eksempler på alkoholreaktanten inkluderer metanol, isopropanol, cyklo-heksanol, cykloheksylmetanol, 3-fenoksybenzylalkohol, alfa-etynyl-3-fenoksybenzylalkohol, 3-fenoksy-4-fluorbenzylalko-hol, 3-fenylbenzylalkohol, 2,6-dimetyl-3-fenylbenzylalkohol, alfa-etynyl-3-fenoksy-4-fluorbenzylalkohol, 5-benzyl-3-fury1-metanol og lignende.
Fortrinnsvis er alkoholen en optisk-aktiv aromatisk alkohol med den ønskede al fa-substituering og inkluderer de alkoholer som har som R 3 en hvilken som helst av eventuelt substituerte ringer med aromatisk karakter, f.eks. en fenyl-, naftyl-, 2-furanyl-, fenoksyalkyl- og lignende, eventuelt ringsubstituert med en eller flere alkyl, alkenyl eller alkynyl med opptil 4 karbonatomer, halogen valgt blant klor, brom eller fluor, benzyl, benzoyl, furanyl, fenoksy
4 5
eller fentio og lignende; R er et hydrogenatom; og R (alfa-substituenten) er en eventuelt substituert alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aralkyl- eller arylgruppe
1 16 inneholdende opptil 8 karbonatomer, eller -C(=X )X R 1 6
hvori hver X uavhengig er 0 eller S og R er en alkyl-, alkenyl-, aralkyl- eller arylgruppe inneholdende opptil 10 karbonatomer. Fortrinnsvis er R 3 en eventuelt substituert aromatisk ring valgt blant fenyl, naftyl eller 2-4 5
furanyl, R er et hydrogenatom og R er en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aralkyl- eller arylgruppe inneholdende opptil 8 karbonatomer. Eventuelle substituenter på R 3 er fortrinnsvis halogen og/eller benzyl, fenyl, fenoksy eller fentio og lignende. Ikke-begrensende eksempler på den optisk-aktive alkohol omfatter alfa-(trifluormetyl)-3-benzylbenzylalkohol, alfa-metyl-5-benzyl-3-furylmetylalko-hol, alfa-karbmetoksy-3-(fenyl)benzylalkohol, alfa-allenyl-4-fluor-3-fenoksybenzylalkohol, alfa- (fenyletyny1)-3-fenoksy-4-fluorbenzylalkohol, alfa-(1,2-dibromvinyl)-3-(fenyltio)benzylalkohol, alfa-metylbenzylalkohol, alfa-cyklopropylbenzylalkohol, alfa-etynyl-3-fenoksybenzylalkohol og lignende.
I en utførelsesform har alkoholen formelen
hvori hver A uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med ett eller flere
halogenatomer med et atomtall fra og med 9 til og med 35;
B er et hydrogenatom, et halogenatom med atomtall fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller er en gruppe
hvori Y er 0, CH2eller C(0); m er 0 eller 1 og D og E
hver uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl-eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer med et atomtall fra og med 9 til og med 35; og R,, er et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aralkyl-eller arylgruppe inneholdende opp til 8 karbonatomer.
Når R 5er forskjellig fra et hydrogenatom er alkoholen som benyttes i racemisk eller fortrinnsvis optisk-aktiv form.
Den optisk-aktive, nitrogenbase-substituerte aminosyre-katalysator omfatter en substituert aminosyre som fortrinnsvis er en hvilken som helst acyklisk, karbocyklisk, aromatisk eller heterocyklisk aminosyre som inneholder opp til 20 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 10 karbonatomer, eventuelt substituert med en moderat til svakt basisk nitrogen-base-substituent, eller er reaksjonsprodukter derav med ca. 1 til ca. 3 mol av et keten. Egnede nitrogenbase substituenter inkluderer eventuelt substituerte nitrogen-heterocykliske grupper eller aminogrupper, hver eventuelt substituert med alkyl- eller cykloalkylgrupper, inneholdende 1 til 6 karbonatomer eller med eventuelt substituerte fenyler. Andre eventuelle substituenter inkluderer hydroksy, alkyl, alkoksy, amino, alkyltio, amido og lignende. Eksempler på nitrogen-heterocykliske grupper inkluderer tiazolyl, imida-zolyl, pyrrolyl, benzopyrrolyl og lignende.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er katalysatoren en optisk aktiv histidin-holdig peptidkatalysator som omfatter et histidin eller et histidin-holdig di- eller polypeptid hvori minst en av histidinyl fri N-H og frie COOH-grupper er modifisert med en beskyttende gruppe i form av et amid (eller syreaddisjonssalt derav) og en estergruppe hhv.; eller reaksjonsproduktet av ett mol av et histidin- eller et histidin-holdig mono-, di- eller polypeptid med fra ca. ett mol til ca. tre mol av et keten per mol histidingruppe.
Di- eller polypeptidet er lineært eller cyklisk. Disse peptider inneholder vanligvis fra ca. 2 til ca. 16 peptidenheter, og fortrinnsvis 2 til 4 peptidenheter. Nitrogen-substituerte aminosyrer, inkludert disse histidin-holdige di- og polypeptider, fremstilles ved konvensjonell peptid-syntese, f.eks. som i J.P. Greenstein, og M. Winitz, i "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1961.
Peptidene i den histidin-holdige katalysator er fortrinnsvis spesielt i cykliske dipeptidform. Di- eller polypeptid-ene kan også inneholde alanin og de som fremstilles med alanin, fenylalanin eller alaninderivater er foretrukket.
I en utførelsesform av oppfinnelsen har det asymmetriske karbonatom i den histidin-holdige peptidkatalysator D-kon-figurasjon. Valget av katalysatorens chiralitet kan skje for å tilveiebringe den chiralitet som er ønsket for produktet.
Funksjonelle grupper i aminosyrekatalysatoren kan inneholde beskyttende grupper; en hvilken som helst konvensjonell aminosyre beskyttende gruppe som er kjent i teknikken kan kan benyttes. For eksempel er den beskyttende gruppe en organisk syre når det gjelder fri N-H,eller en alkohol når det gjelder fri COOH. En hvilken som helst organisk syre og alkohol som ikke påvirker reaksjonen kan benyttes som beskyttende gruppe. Fortrinnsvis er den beskyttende gruppe en annen aminosyre. En hvilken som helst aminosyre kan benyttes, men fortrinnsvis er aminosyren ikke-heterocyklisk og er en monoamino- eller diamino-alkan-eller -aralkansyre, slik som alanin, fenylalahin, glutamin-syre, glycin og lignende.
Syreaddisjonssaltene av katalysatorene dannes med en hvilken som helst syre som•ikke påvirker reaksjonen. Egnede uorganiske syrer inkluderer hydrogenhalogensyrer, slik som saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyrer, slik som svovel-syre eller toluensulfonsyre; og fosforsyrer, slik som fosforsyre eller fenylfosfonsyre; og organiske syrer, slik som oksalsyre og lignende, er også egnet for å danne saltene.
Ved fremstilling av di- eller polypeptidkatalysatoren som også har en alanin (holdig del), fremstilles den fra alanin-eller derivater derav; dette inkluderer alanin, beta-alanin, fenylalanin, 3,4-dihydroksyfenylalanin og lignende. Ved fremstilling av katalysatoren fra et histidin (holdig del inkludert substituerte histidiner), er den fortrinnsvis histidin, 3-metylhistidin, 3-etylhistidin, 3-propylhistidin, 3-benzylhistidin, 1-metylhistidin, 1-etylhistidin, 1-propylhistidin, eller 1-benzylhistidin og lignende. I en utførelsesform av oppfinnelsen er 1-metylhistidin eller et 3-metylhistidin delen. Fortrinnsvis er katalysatoren et cyklisk dipeptid inneholdende en histidindel og en alanindel.
Adduktene (reaksjonsproduktene) med et keten fremstilles til å inneholde fra ca. ett mol til ca. tre mol av et keten pr. mol nitrogen-basert aminosyreenhet, og fortrinnsvis ca. 1 mol keten med et (cyklisk) dipeptid. Åpenbart er det foretrukket å danne adduktet in situ med den ikke-symmetriske ketenreaktant i prosessen, som beskrives nedenfor under prosessbetingelsene. Imidlertid er behandling av den optisk-aktive katalysator med ca. 1,1 til 5 mol av et keten, fortrinnsvis i fravær av et oppløsningsmiddel eller et hvilket som helst oppløsningsmiddel som benyttes ved fremstilling av ketener, hensiktsmessig. Ketenet kan også være av lignende type, men et symmetrisk keten, f.eks. dimetylketen, difenylketen eller keten selv.
Ikke-begrensende eksempler på de optisk-aktive histidin-holdige katalysatorer inkluderer histidin, alfa-metyl-histidin, 1-metyl-histidin, 3-metylhistidin, cyklo(histidyl-histidin), (benzyloksy-karbonylalanyl)histidin metylester, cyklo(alanyl-histidin), cyklo-(fenyl-alanyl-histidin), histidinmetylester hydroklorid, cyklo-(beta-fenylalanyl-1-metylhistidin), cyklo(beta-fenylalanyl-3-metyl-histidin), histidinetylesterdihydroklorid, anserin, cyklo(valyl-histidin), glycyl-histidin, cyklo(fenylalanyl-glycyl-histidin), cyklo(leucyl-histidin), cyklo(homofenylalanyl-histidin), cyklo(fenyl-alanyl-metylhistidin), N-alfa-(beta-naftoyl) histidin, histidylalanin, histidyl-fenylalanamidhydroklorid, histidyl-fenylalanin, cyklo(histidyl-prolin), cyklo(glycyl-histidin) i fri eller beskyttet form eller et reaksjons-produkt av disse stoffer med et keten. Videre cyklo(fenylalanyl-histidin) addukt med (4-(difluormetoksy)fenyl)isopropylketen, histidinaddukt med keten, cyklo(glycyl-histidin) addukt med (4-(difluormetoksy)fenyl)isopropylketen, og histidylalaninaddukt med dimetylketen og lignende.
I en utførelsesform av oppfinnelsen har katalysatoren formelen
0 hvori X er H, alkyl eller R-C , hver R er uavhengig av alkyl eller cykloalkyl med opptil 7 karbonatomer, eventuelt substituert fenyl, benzyl eller lignende; hver av n enheter av
er uavhengig substituert hvori Y er hydrogen,
acyl, alkyl eller aralkyl med opp til 10 karbonatomer; Z er resten av vandige aminosyrer som ikke påvirker prosessen ifølge oppfinnelsen inkludert benzyl, 3-karboksypropyl, 3-aminopropyl, merkaptometyl, 4-hydroksybenzyl, imidazol4-ylmetyl; hyer m er 0 eller 1, n er 1 til 16, når hver m er 0 har katalysatoren en cyklisk struktur som angis ved den stiplede linje; forutsatt at minst en histidin eller substituert histidinenhet er inkludert i katalysatoren; eller reaksjonsprodukter av de ovenfor angitte katalysatorer med fra ca. ett til ca. tre mol keten.
Mengden katalysator kan variere. For eksempel kan den benyttes innen område fra ca. 0,01 til ca. 5 molprosent beregnet på vekten av tilstedeværense alfa-substituert alkohol, fortrinnsvis ca. 0,1 til ca. 2,5 molprosent.
Når katalysatoren fremstilles ved konvensjonelle metoder
i nærvær av vann, kan de hvis de er faste også inneholde krystalliseringsvann. Den optisk-aktive, nitrogenbaserte aminosyre, f.eks. histidin-holdig peptid, katalysator ifølge oppfinnelsen, inkluderer således nærvær eller fravær av krystalliseringsvann når den foreligger i fast tilstand.
Reaksjonen gjennomføres ved tilsetning av ikke-symmetrisk keten til alkoholen, som kan være oppløst i et opp-løsningsmiddel, i nærvær av en optisk-aktiv katalysator, omrøring av blandingen, og å holde reaksjonsbetingelsene i et tidsrom tilstrekkelig til å bevirke dannelse av den optisk-aktive ester. Separering og gjenvinning av det optisk-aktive esterprodukt oppnås ved konvensjonelle teknikker, inkludert ekstrahering og lignende.
Mol-forholdet for utgangsstoffene, ikke-symmetrisk keten
og alkohol, kan variere. For eksempel er mol forholdet mellom keten og alfa-substituert alkohol hensiktsmessig fra ca. 10:1 til ca. 1:10 og fortrinnsvis fra ca. 5:1 til ca. 1:5. Imidlertid er det ønskelig å ha et molart overskudd av keten i forhold til alfa-substituert alkohol fra ca. 1:1,1 til ca. 1:1,5.
Temperaturen for reaksjonen så vel som trykket kan variere. Ved vanlig trykk er temperaturen fra ca. 10°C til ca. 50°C. Omgivelsestemperaturer fra ca. 15 til ca. 35°C er hensiktsmessig.
Alkoholene er generelt kjent i litteraturen, f.eks. skal
det henvises til U.S. p.s. 3,927.068, 4.219.564, 4.238.504, 4.322.432, 4.166.064, 4.045.575, 4.175.134, Ep. p.s.
50.093 og lignende. De kan enten syntetiseres direkte eller for optisk-aktive former, oppløses ved metoder som er generelt kjent i teknikken med asymmetriske alkoholer.
Et annet trekk ved oppfinnelsen er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en optisk-aktiv karboksylsyre som omfatter omsetning av et ikke-symmetrisk keten med en optisk-aktiv eller achiral alkohol i nærvær av en optisk-aktiv, nitrogen-base-substituert aminosyre, et di- eller polypeptid derav, eller reaksjonsproduktet av ca. ett til ca. tre mol av et keten med ett mol av en nitrogen-base-substituert aminosyre, eller et di- eller polypeptid derav, fulgt av separering av esterdiastereoisomerene og hydrolyse av den resulterende ester diastereoisomer for å oppnå
den optisk-aktive karboksylsyre som tilsvarer det ikke-symmetriske keten.
Fremgangsmåtebetingelsene for fremstilling av esteren er
de samme som beskrevet ovenfor og det samme gjelder for det ikke-symmetriske keten, alkoholen, katalysatoren og lignende.
Det er imidlertid ønskelig at det ikke-symmetriske keten og den optisk-aktive alkohol er av forskjellige molekylvekter, slik at denønskede optisk-aktive karboksylsyre ved hydrolyse kan separeres og gjenvinnes ved konvensjonelle teknikker, slik som destillasjon, ekstrahering, krystallisering og lignende.
Igjen kan et hvilket som helst par av diastereomerer som dannes fra reaksjonen mellom ikke-symmetrisk keten og optisk-aktiv alkohol separeres ved konvensjonelle tek-
nikker som benyttes for separering av diastereoisomerer, f.eks. kromatografisk separering og lignende.
Hydrolysen gjennomføres i nærvær av vann eller en vann-
kilde og under sure eller basiske betingelser, som er vanlige for hydrolyse av estere. Hensiktsmessig gjennom-føres hydrolysen ved omgivelsestemperatur med en vandig syre, slik som mineralsyrer, inkludert saltsyre og lignende. Hvis et oppløsningsmiddel benyttes i hydrolysen, benyttes hensiktsmessig et som ble benyttet ved fremstilling av esteren.
De ikke-symmetriske ketener er generelt kjent i denne tek-nikk eller de er ny. Ketenene som benyttes ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved behandling av de tilsvarende syrehalogenider med et tertiært amin.
Det tertiære aminet kan være et hvilket som helst alkyl-, aryl- eller heterocyklisk nitrogenbase, inkludert mono-
eller polyaminer og lignende. Fortrinnsvis er det tertiære amin et amin, hvori eventuelle alkylgrupper inneholder fra 1 til 10 karbonatomer, eventuelle aryl- eller aralkylgrupper inneholder fra 6 til 20 karbonatomer og 1 til 2 hydrokarbyl-ringer, og eventuelle heterocykliske aminer inneholder minst ett ringnitrogenatom i en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et svovel- eller oksy-genatom eller et annet nitrogenatom, slik som trimetylamin,
trietylamin, tri-n-propylamin, pyridin og lignende. Det tertiære amin inneholder hensiktsmessig tre alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, for eksempel: trimetylamin, tri-n-propylamin. og spesielt trietylamin eller trimetylamin.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel. Når et oppløsnin-smiddel benyttes er dette fortrinnsvis et ikke-hydroksylisk oppløsningsmiddel, slik som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, etere og lignende. For eksempel er egnede oppløsningsmidler alkaner som inneholder fra 5 til 10 karbonatomer slik som n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, n-nonan, n-dekan og isomerer derav. Petroleumfraksjoner som er alkanrike er også egnet, f.eks. bensin med et kokeområde ved atmosfærisk trykk på mellom 40 og 65°C, mellom 60 og 80°C eller mellom 80 og 110°C. Petroleter er også egnet. Cykloheksan og metylcykloheksaner er eksempler på brukbare cykloalkaner som inneholder fra 6 til 8 karbonatomer. Aromatiske hydrokarbonoppløsningsmidler kan inneholde fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks. benzen, toluen, o-, m- og p-xylen, trimetylbenzener, p-etyltoluen og lignende. Egnede klorerte hydrokarboner inneholder fra 1 til 4 kloratomer i kombinasjon med en alkankjede som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer eller med en benzenring, f.eks. karbontetraklorid, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, perkloretan, klorbenzen og 1,2-eller 1,3-diklorbenzen og lignende. Etere er generelt de som inneholder fra 4 til 6 karbonatomer, slik som dietyleter, metyltert.-butyleter og diisopropyleter og lignende. Tetrahydrofuran og dioksan er også brukbare.
Ved fremstilling av det ikke-symmetriske keten, kan molforholdet mellom utgangsstoffene varieres innen vide grenser. For eksempel er molforholdet mellom syrehalogenid og base
fra ca. 10:1 til ca. 1:10, og fortrinnsvis fra ca. 5:1 til 1:5. Imidlertid er det ønskelig å ha et molart overskudd av base i forhold til syrehalogenid. Derfor er molforholdet mellom syrehalogenid og base fortrinnsvis fra ca. 1:1 til ca.
1:5 og hensiktsmessig fra ca. 1:1,2 til ca. 1:2.
Ved fremstilling av det ikke-symmetriske keten kan temperaturen varieres innen vide grenser. Ved vanlig trykk kan f.eks. reaksjonstemperåturen varieres, men er fortrinnsvis fra ca. 10 til 40°C, selv om høyere temperaturer på opp til ca. 75 til ca. 95°C også har kunnet brukes.
Separering og gjenvinning av det ikke-symmetriske keten-produkt oppnås ved konvensjonelle metoder, inkludert krystallisering og lignende.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er brukbar for fremstilling av ikke-symmetriske ketener fra et hvilket som helst syrehalogenid som ikke inneholder substituerte grupper som ville reagere med basen. For eksempel kan syrehalogenidet være av en acyklisk, alicyklisk, aromatisk eller heteroaromatisk syre. Fortrinnsvis har syrehalogenidet formelen IV
hvori X er et halogenatom, slik som klor eller brom, R og R 2, hver uavhengig er en alkyl-, aralkyl-, alkoksy-, aryloksy-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, aryltio-, eller arylsulfonylgruppe som inneholder fra 1 til 10 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe som inneholder 3 til 7 ringkarbonatomer, eller R 1 og R 2tas sammen med karbonatomet hvortil de er bundet danner en ikke-symmetrisk cykloalkylgruppe inneholdende 4 til 7 ringkarbonatomer; R 2 er også
en alkenyl eller alkynyl-gruppe inneholdende 2 til 10 karbonatomer, en naftylgruppe, en fenylgruppe, en heterocyklisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer,
en av hvilke er oksygen, svovel eller nitrogen, og resten er karbonatomer eller er en aminogruppe som er disubstituert med acyl eller alkyl inneholdende opp til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe. R<1>og R 2gruppene kan eventuelt være
substituert med ett eller flere halogenatomer med atomnummer 9 til 35, en alkyl, halogenalkyl eller cykloalkylgruppe inneholdende opp til 7 karbonatomer, alkenyl eller halogenalkenyl med 2 til 4 karbonatomer, halogenalkoksy eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, halogenalkyltio eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer eller ekvivalente typer substituenter.
En utførelsesform av syrehalogenider er halogenider av pyretroidsyrer, inkludert de som er beskrevet i U.S. p.s. 4.062.968 og 4.199.595. Eksempler på slike syrehalogenider inkluderer de med formel IV hvori R"^ er isopropyl eller cyklopropyl, eventuelt substituert med ett eller flere kloratomer, og R 2 er en alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer; en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en (benzyloksykarbonyl)fenylaminogruppe, hver eventuelt ring-substituert med ett eller flere halogenatomer, alkyl, halogenalkyl, alkoksy eller halogenalkoksy hvori halogen er brom, klor eller fluor og alkylgruppene inneholder 1 eller 4 karbonatomer. For eksempel kan syrehalogenid være isopropyl-(4-klorfenyl)acetylklorid, isopropyl-(4-(fifluormetoksy)fenyl)acetylklorid eller isopropyl-(4-(trifluormetyl-3-klorfenyl)benzyloksykarbonylamino)acetyl-klorid og lignende.
1 2
I IV er R fortrinnsvis isopropyl og R en fenylgruppe, eventuelt substituert med halogen, en alkyl- eller halogen-alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en alkoksy eller halogenalkoksygruppe, inneholdende 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis i para-stilling, spesielt brukbare er 4-klorfenyl, 4-(difluormetoksy)fenyl, 4-metylfenyl, 4-tert.-butyl-fenyl og lignende. Mange av ketenene ifølge oppfinnelsen er kjente i teknikken, f.eks. (4-klorfenyl) isopropylketen, se U.S. p.s. 4.199.527. Enkelte andre ikke-symmetriske ketener antas å være nye, f.eks. inkludert (4-(difluormetoksy)fenyl)isopropylketen.
Esterproduktene er nyttige i seg selv, f.eks. som pesticider, farmasøytika og lignende eller er mellomprodukter for tilsvarende optisk-aktive syrer som oppnås ved hydrolyse derav ved bruk av konvensjonelle hydrolyseprosédyrer.
Syrene er brukbare,per se, eller som mellomprodukter for estere og lignende i farmasøytika, pesticider, herbicider og så videre.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten
å begrense den. Produktenes identitet ble bekreftet ved IR- og kjernemagnetisk resonans-analyse.
Eksempel 1
N-( benzyloksykarbonyl)- D- fenylalanin
En 15 g prøve av D-fenylalanin ble oppløst i 45 ml vandig oppløsning inneholdende 7,26 g 50% natriumhydroksyd.
Denne oppløsning ble omrørt ved 0-10°C, hvoretter 16,3 g benzylklorformat ble tilsatt hurtig i andeler. Den resulterende reaksjon var mildt eksoterm, og kort etter tilsetning, ble et faststoff felt ut. Ytterligere 45 ml vann og 3,63 g 50%-ig natriumhydroksyd tilsettes, noe som forårsaket at mestepraten av faststoffet ble opp-
løst igjen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og deretter surgjort med 6 N-saltsyre. De resulterende faststoffer ble filtrert, vasket med vann og deretter med heksan og tørket ved undertrykk og deretter under vakuum hvorved man oppnådde 47 g hvite faststoffer. Disse faststoff er,oppløst i eter, ble vasket to ganger med 1 N saltsyre og deretter med vann, tørket over MgSO^og strippet til 35°C ved 2,5 mm Hg hvoretter man oppnådde 27,7 g av det ønskede produkt som en farveløs olje.
Eksempel 2
N-( benzyloksykarbonyl)- D- fenylalanin, p- nitrofenylester
En 300 ml tre-halset kolbe med røreverk og dryppetrakt
ble under nitrogenatmosfære chargert med 27 g av syren fra eksempel 1 ovenfor i 135 ml pyridin, fulgt av 13,2 g
p-nitrofenol. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0 til 10°C, hvoretter 14,6jj fosforoksyklorid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 25°C, omrørt 1 15 minutter, og deretter helt i 300 ml isvann. Filtrering av det resulterende faststoff, fulgt av vasking med vann og tørking under undertrykk, ga 33 g av produktet. Dette ble krystallisert fra 340 ml varm etylalkohol under avkjøling til -5°C. Produktet ble filtrert, vasket med avkjølt etylalkohol, deretter med heksan, og tørket ved undertrykk til 28,7 g av det ønskede produkt, med smeltepunkt 122,5-124,5°C, [a]^<3>+ 24,7 (c 2,0, dimetylformamid).
Eksempel 3
N- benzyloksykarbony1- D- fenylalanyl- D- histidin metylester
Til en omrørt oppløsning av 5,0 g D-histidinmetylester - hydroklorid i 40 ml metylenklorid ble det tilsatt 4,18 g trietylamin fulgt av 8,27 g av nitrofenylesteren, fremstilt som i eksempel 2 ovenfor. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart lysegul og et faststoff begynte å felles ut. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter satt hen over natt ved -10°C.Reaksjonsblandingen ble gjen-oppvarmet til romtemperatur og det ble tilsatt 0,6 ml trietylamin. Deretter ble det tilsatt 490 mg D-histidinmetylesterhydroklorid, og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 20 ml vann, og deretter to ganger med 20 ml 10%-ig ammoniumhydroksyd og deretter to ganger med 20 ml vann. Alle vaskevæsker ble ekstrahert tilbake i serie med 20 ml metylenklorid og de kombinerte organiske faser ble tørket over MgSO^og strippet til 100 ml, filtrert gjennom silisiumdioksyd, fulgt av 25 ml 20% metanol i etylacetat. Det resulterende eluat ble strippet til 40 ml og fortynnet til 120 ml med dietyleter; det utfelte faststoffet ble filtrert av, vasket med dietyleter og tørket under undertrykk, hvorved man oppnådde 5,6 6 g av detønskede produkt som et hvitt, faststoff, med smeltepunkt 114,5-117°C; [a]p° - 55,5 (c 2 i CHClg).
Eksempel 4
Cyklo( D- fenylalanyl- D- histldin)
5,60 g metylester fra eksempel 3 ovenfor ble omrørt og hydrogenert i 100 ml metanol over 220 mg 10%-ig palladium på trekull ved atmosfærisk trykk. Etter 3 timer begynte faststoff å felles ut; ytterligere 25 ml metanol ble tilsatt for å lette omrøringen. Etter 7 timer ble ytterligere 280 ml metanol tilsatt etterhvert som blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Blandingen ble filtrert varm og filtratet strippet til en gel-grøt og blandet med 100 ml dietyleter. Det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under undertrykk og deretter under høyt vakuum ved 3 5°C hvoretter man oppnådde 3,29 g av det ønskede produkt som et hvitaktig pulver, [a]^<3>= +68,5 (c 2,0 i CH3C00H).
Eksempel 5
( 4- klorfenyl) isopropylketen
Til en oppløsning av 2,31 g isopropyl(4-klorfenyl)acetyl-klorid i 10 ml metylenklorid ble det i en porsjon tilsatt 1,5 g trietylamin. Etter 18 timer ble 15 ml heptan tilsatt til blandingen og trietylaminhydroklorid ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble strippet og 10 ml heptan ble tilsatt og den resulterende blanding filtrert og strippet hvorved man oppnådde en gul rest som ble oppløst i 5 ml heptan for GLC-analyse. Den resulterende oppløsning ble destillert gjennom et Bantam- kort-hals hode fra et oljebad ved 125-150°C og en hodetemperatur på 110-100°C ved 0,2-0,05 mm hvorved man oppnådde 0,95 g destillat og 0,81 g gummi. Destillatet ble krystallisert to ganger fra to volumer heksan ved -80°C. Faststoffet ble smeltet og strippet til ca. 40°C ved 0,5 mm hvorved man oppnådde 0,42 g av detønskede produkt som en gul væske.
Eksempel 6
( 4- klorfenyl) isopropylketen
En prøve på 53,2 g isopropyl(4-klorfenyl)eddiksyre ble behandlet med 21,5 ml tionylklorid i en 500 ml kolbe og oppvarmet langsomt til 80°C og holdt der i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå ved romtemperatur i 2 dager. Flyktige stoffer ble stippet av til 75°C ved 0,5 mm Hg. Den resulterende gule væske ble fortynnet med 250 ml metylenklorid, fulgt av tilsetning av 38,0 g trietylamin. Blandingen ble omrørt inntil trietylamin-hydrokloridet begynte å felles ut etter 30 minutter. Etter 16 timer, ble reaksjonsblandingen filtrert og fast trietylaminhydroklorid ble vasket fritt med heptan. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble strippet fra filtratet ved rotasjonsfordamping ved 50°C. Resten ble fortynnet med 75 ml heptan og ytterligere trietylaminhydroklorid ble fjernet ved filtrering som ovenfor. Filtratet ble strippet igjen og fortynnet igjen med 7 5 ml heptan og filtrert nok en gang ved hjelp av 25 ml heptan. Filtratet ble avkjølt i tørris, podet og krystallisert. De resulterende krystaller ble filtrert med en filterstav og vasket med avkjølt heptan. Filtrerte faststoffer ble smeltet, fortynnet med ett halvt volum heptan, krystallisert ved -80°C og oppsamlede faststoffer smeltet og lagret ved -80°C. Filtratoppløsningen ble oppvarmet, strippet for mesteparten av oppløsningsmidlet, deretter destillert gjennom et Bantam korthals hode ved 0,05 til 0,06 mm Hg fra et oljebad ved 90°-120°C. Totalt destillat var 14,5 g oppsamlet som en lysegul til orange væske ved en hodetemperatur på 60-85°C. Destillatet ble krystallisert fra et likt volum pentan ved -80°C, filtrert og vasket to ganger med heptan som ovenfor, for ved opp-varming å gi en andre smelte. De strippede filtrater på tilsammen 5,79 g ble krystallisert som ovenfor i et 15 cm prøverør og smeiten ble omkrystallisert umiddelbart som beskrevet ovenfor for å oppnå en tredje smelte. De tre smelter ble kombinert og strippet til 50°C ved 5 mm Hg hvorved man oppnådde 2 9,4 g av det ønskede keten som en gul væske.
Eksempel 7
( 4- klorfenyl) isopropylketen
Til 57,75 g isopropyl(4-klorfenyl)acetylklorid ble det tilsatt 69,4 ml trietylamin. Blandingen ble satt hen over natt ved 20°C. Det resulterende grøtlignende faststoff ble knust, fortynnet med 300 ml redestillert heksan og filtrert. Faststoffene ble vasket tre ganger med 75 ml heksan, filtrert og tørket med kalsiumklorid-tørket luft hvorved man oppnådde 32 g trietylaminhydroklorid. De kombinerte heksanoppløsninger av ketan satte langsomt av ytterligere faststoffer; blandingen ble satt hen ved romtemperatur over natt med kolben omviklet med aluminiumfolie, og ble filtrert igjen hvorved man oppnådde 0,75 g ytterligere faststoffer. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved rotasjonsfordampning, og deretter tatt hurtig til •
1 mm Hg. Til blandingen ble det tilsatt 500 ml heksan,
og etter filtrering ble filtratet strippet til en gul olje. Denne olje ble destillert gjennom et Bantam-kort-hals hode ved 0,5 mm Hg, hvorved man oppnådde 28,61 g av det ønskede
20
keten som en gul væske med d =1,10..
Eksempel 8
( 4-( difluormetoksy) fenyl) isopropylketen
Ved å følge prosedyrer tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 7 ovenfor, ble det ønskede produkt fremstilt ved å behandle isopropyl(p-(difluormetoksy)fenyl)acetyl-
klorid med trietylamin.
Eksempel 9
alfa- metylbenzyl alfa- isopropyl- 4- klorfenylacetat Til en ca. 4 ml ampulle utstyrt med septumlokk og magnetisk røreverk ble det tilsatt 4 mg cyklo-(L-fenylalanyl-L-histidin) fulgt av 0,5 ml toluen, 0,122 ml alfa-metylbenzylalkohol, 0,18 ml (4-klorfenyl)isopropylketen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur, vasket en time og satt hen over natt. Produktet ble vasket med en liten mengde 1 N saltsyre, deretter med vann, tørket over
MgSO^og filtrert og fortynnet med 1 ml toluen for analyse. Produktesteren hadde et diastereoisomer-forhold på 41/59, bestemt ved GLC-kolonneanalyse, og en optisk dreining på -1,26° (4 ml celle).
Eksempel 10
Isopropyl-( 4- klorfenyl) eddiksyreestere
Ved å arbeide som i eksempel 9, ble (4-klorfenyl)isopropylketen behandlet med en av de følgende alkoholer: alfa-metylfenetyl- alfa-isopropylbenzyl-, alfa-etylbenzyl-, alfa-metyl-p-klorbenzyl-, al fa-metyl-p-(metoksy)benzyl-, alfa-metyl-l-naftylmetyl-, etyllaktat, alfa-n-propylbenzyl-, alfa-etyl-l-naftylmetyl-, alfa-etyl-2-naftylmetyl- og alfametyl-2-naftylmetyl-alkohol.
Esterdiastereoisomerene separeres ved kromatografisk separering hvorved man oppnår esteren anriket i en form av den optisk aktive isopropyl-(4-klorfenyl)eddiksyre.
Eksempel 15
Metyl alfa-isopro<p>yl-4-klorfenylacetat og isopropyl-(4-klorfenyl) eddiksyre
Til en 4 ml ampulle med magnet rører og septumlokk, chargert med 4 mg cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) tilsettes ved hjelp av kanyle 0,5 ml toluen, 0,122 ml optisk-aktiv alfa-metylbenzylalkohol, 0,0445 ml metanol og 0,18 ml (4-klorfenyl)isopropylketen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Den resulterende blanding vaskes med en liten mengde fortynnet 1 N saltsyre, deretter med vann, tørkes over (MgSO^) og filtreres for å oppnå det anrikede esterprodukt.
Produktesteren hydrolyseres, hvorved man oppnår den tilsvarende optisk-aktive isopropyl-(4-klorfenyl)eddiksyre.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk-aktiv
i
ester av en alfa-chiral (optisk-aktiv) karboksylsyre eller en blanding anriket derpå, karakterisert ved at den omfatter å behandle et ikke-symmetrisk keten med en alkohol i nærvær av en optisk-aktiv, nitrogen-base-substituert aminosyre, et di- eller polypeptid derav eller reaksjonsproduktet av ca. 1 mol til ca.
3 mol av et keten med 1 mol av den nitrogen-base-substituerte aminosyre eller di- eller polypeptid derav som katalysator.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den gjennomføres i nærvær av en optisk-aktiv histidin-holdig peptidkatalysator.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ikke-symmetriske keten behandles med en alkohol med formelen
hvori R <3> er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbyl eller heterocyklisk gruppe; R 4 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbylgruppe; eller 3 4
R og R tatt sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en alkylengruppe som angitt ved den stiplede linjen;
5
og R er et hydrogenatom, en eventuelt substituert 116 hydrokarbylgruppe eller en gruppe -C(=X )X )R hvori hver
X 1 uavhengig er 0 eller S og R 6 er en eventuelt substituert hydrokarbylgruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den gjennomføres i nærvær av et ikke-hydroksylisk oppløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det benyttes en katalysator som er histidin eller et histidin-holdig di- eller polypeptid hvori minst en av de histidyl-frie N-H og frie COOH-grupper er modifisert med en beskyttende gruppe til form av et amid, eller dets syreaddisjonssalt derav, hhv. en estergruppe; eller reaksjonsproduktet av ett mol av et histidin eller histidin-holdig di- eller polypeptid med ca. 1 mol av et keten.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som histidindel i katalysatoren benyttes histidin, 3-metyl-histidin, 3-etylhistidin, 3-propylhistidin, 3-benzylhistidin, 1-metylhistidin, 1-etylhistidin, 1-propylhistidin eller 1-benzylhistidin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som katalysator anvendes et cyklisk dipeptid som inneholder en histidindel og en alanindel.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som katalysator anvendes en optisk aktiv katalysator valgt blant histidin, al fa-metyl-histidin, 1-metyl-histidin, 3-metylhistidin, cyklo(histidyl-histidin), (benzyloksykarbonylalanyl)-histidinmetylester, cyklo(alanyl-histidin), cyklo(fenylalanyl-histidin), cyklo(beta-fenylalanyl-l-metylhistidin), cyklo(beta-fenylalanyl-3-metylhistidin), histidinmetylesterhydroklorid, histidinetylesterdihydroklorid, anserin, cyklo-(valyl-histidin), glycyl-histidin, cyklo(fenylalanyl-glycyl-histidin), cyklo(leucyl-histidin), cyklo(homofenylalanyl-histidin), cyklo(fenylalanyl-metylhistidin), N-alfa-(beta-naftoyl)histidin, histidylalanin, histidyl-fenylalaninamidhydroklorid, histidyl-fenylalanin, cyklo(histidyl-prolin) eller cyklo(glycyl-histidin) i fri eller beskyttet form eller et reaksjons-produkt derav med et keten.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som alkohol anvendes en optisk-aktiv, aromatisk, alfa-substituert alkohol inneholdende en eventuelt substituert fenyl-; naftyl-eller 2-f uranylring.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at alfa-substituenten er en metyl-, cykloheksyl-, vinyl-, propenyl-, etynyl-, fenyletynyl-, trifluormetyl-, allenyl- eller fenyl-gruppe.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det anvendes en alkohol med formelen
hvorav hver A uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hvert eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer med et atomtall fra og med 9 til og med 35; B er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl-eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med ett eller flere karbonatomer med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller er en gruppe
hvori Y er 0, CH2 eller C(0); m er 0 eller 1 og D og E hver uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomtall fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe som eventuelt inneholder 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35; og R 5 er et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aralkyl- eller arylgruppe inneholdende opp til 8 karbonatomer.
1 <2.> Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ikke-symmetriske keten har formelen
hvori X er et. halogenatom; R^" er isopropyl eller cyklopropyl, eventuelt substituert med ett eller flere kloratomer og R 2 er en alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbon--atomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer;
en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en (benzyloksykarbonyl)-fenylaminogruppe hver eventuelt ringsubstituert med en eller flere av halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy hvori halogen er brom, klor eller fluor og alkyl- eller cykloalkylgruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert
1 2
ved at i ketenet er R isopropyl og R en fenylgruppe para-substituert med halogen, alkyl, halogenalkoksy hvori halogen er klor eller fluor og alkyl inneholder 1 til 4 karbonatomer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det som keten anvendes (4-klorfenyl)isopropylketen.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at keten fremstilles ved behandling av det tilsvarende syrehalogenid med et tertiært amin.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en alfa-chiral karboksylsyre, karakterisert ved at den omfatter å omsette et ikke-symmetrisk keten med en optisk-aktiv eller achiral alkohol i nærvær av en optisk-aktiv nitrogen-base-substituert aminosyre, et di- eller polypeptid derav eller reaksjonsproduktet av ca. ett mol til ca. tre mol av et keten med et mol av den nitrogen-base-substituerte aminosyre eller di- eller polypeptid derav, fulgt av separering av de resulterende esterdiastereoisomerer og hydrolyse av den resulterende ester diastereoisomer for å oppnå den ønskede syre.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det som katalysator anvendes histidin eller et histidin-holdig di- eller polypeptid hvori minst en av de histidyl-frie N-H og frie COOH-grupper er modifisert med en beskyttende gruppe til form av et amid, eller et syreaddisjonssalt derav, hhv. en estergruppe; eller reaksjonsproduktet av ett mol av et histidin eller histidin-holdig di- eller polypeptid med ca. ett mol av et keten.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det som optisk aktiv alkohol velges en aromatisk, alfa-substituert alkohol inneholdende en eventuelt substituert fenyl-, naftyl- eller 2-furanylring.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det anvendes et ikke-symmetrisk keten med formelen
hvori X er et halogenatom; R"*" er isopropyl eller cyklopropyl eventuelt substituert med ett eller flere kloratomer og R 2er en alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer; en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en (benzyloksykarbonyl) fenylaminogruppe, hver eventuelt ringsubstituert med en
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46810083A | 1983-02-22 | 1983-02-22 | |
| US06/567,991 US4529810A (en) | 1983-02-22 | 1984-01-06 | Preparation of optically-active alpha-substituted carboxylic esters and acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840646L true NO840646L (no) | 1984-08-23 |
Family
ID=27042282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840646A NO840646L (no) | 1983-02-22 | 1984-02-21 | Fremstilling av optisk-aktive alfa-substituerte karboksylestere- og syrer |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529810A (no) |
| EP (1) | EP0116914A1 (no) |
| AU (1) | AU2426884A (no) |
| BR (1) | BR8400793A (no) |
| DD (1) | DD222006A5 (no) |
| DK (1) | DK83584A (no) |
| FI (1) | FI840681A (no) |
| GR (1) | GR79814B (no) |
| IL (1) | IL70887A0 (no) |
| NO (1) | NO840646L (no) |
| PL (1) | PL246322A1 (no) |
| PT (1) | PT78135B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU576322B2 (en) * | 1983-07-22 | 1988-08-25 | Ici Australia Limited | Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols |
| US4652670A (en) * | 1985-08-23 | 1987-03-24 | International Flavors & Fragrances Inc. | Cycloalkyl esters of mercaptoalkanoic acids |
| US4940813A (en) * | 1989-03-31 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Resolution of a carboxylic acid |
| US5557518A (en) | 1994-04-28 | 1996-09-17 | Citibank, N.A. | Trusted agents for open electronic commerce |
| ES2141354T3 (es) * | 1994-06-13 | 2000-03-16 | Mitsubishi Rayon Co | Procedimiento para la obtencion de derivados de acidos carboxilicos, opticamente activos, con substitucion alfa. |
| DE19815833A1 (de) * | 1998-04-09 | 1999-10-14 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Linalylacetat |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3116474A1 (de) * | 1981-04-25 | 1982-11-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbonsaeuren |
-
1984
- 1984-01-06 US US06/567,991 patent/US4529810A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-02 GR GR73697A patent/GR79814B/el unknown
- 1984-02-07 IL IL70887A patent/IL70887A0/xx unknown
- 1984-02-08 AU AU24268/84A patent/AU2426884A/en not_active Abandoned
- 1984-02-10 EP EP84101357A patent/EP0116914A1/en not_active Ceased
- 1984-02-20 FI FI840681A patent/FI840681A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-02-21 BR BR8400793A patent/BR8400793A/pt unknown
- 1984-02-21 NO NO840646A patent/NO840646L/no unknown
- 1984-02-21 DK DK83584A patent/DK83584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-21 PT PT78135A patent/PT78135B/pt unknown
- 1984-02-22 DD DD84260252A patent/DD222006A5/de unknown
- 1984-02-22 PL PL24632284A patent/PL246322A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI840681A (fi) | 1984-08-23 |
| PT78135A (en) | 1984-03-01 |
| DD222006A5 (de) | 1985-05-08 |
| AU2426884A (en) | 1984-08-30 |
| PL246322A1 (en) | 1985-09-10 |
| DK83584A (da) | 1984-08-23 |
| EP0116914A1 (en) | 1984-08-29 |
| IL70887A0 (en) | 1984-05-31 |
| FI840681A0 (fi) | 1984-02-20 |
| BR8400793A (pt) | 1984-09-25 |
| US4529810A (en) | 1985-07-16 |
| DK83584D0 (da) | 1984-02-21 |
| GR79814B (no) | 1984-10-31 |
| PT78135B (en) | 1986-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jackson et al. | Preparation of enantiomerically pure protected 4-oxo. alpha.-amino acids and 3-aryl. alpha.-amino acids from serine | |
| NO840646L (no) | Fremstilling av optisk-aktive alfa-substituerte karboksylestere- og syrer | |
| KR890003660B1 (ko) | 광학적 활성인 시아노메틸에스테르의 제조방법 | |
| TAMURA et al. | Synthesis and biological activity of (S)-2-amino-3-(2, 5-dihydro-5-oxo-4-isoxazolyl) propanoic acid (TAN-950 A) derivatives | |
| Obrecht et al. | Novel open‐chain and cyclic conformationally constrained (R)‐and (S)‐α, α‐disubstituted tyrosine analogues | |
| Suresh Babu et al. | Homologation of α‐amino acids to β‐amino acids using Fmoc‐amino acid pentafluorophenyl esters | |
| US4560515A (en) | Preparation of optically-active cyanomethyl esters | |
| US4570017A (en) | Preparation of optically-active (mixed) anhydrides and acids | |
| Woolley et al. | Nitriles and Amidines of Optically Active Acylamino Acids and Peptides | |
| JPH0333151B2 (no) | ||
| NO772745L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| US4546198A (en) | Asymmetric synthesis of esters and acids | |
| US2994692A (en) | Process of preparing nu-trityl peptides | |
| Juaristi et al. | Highly Diastereoselective Alkylation of 1-Benzoyl-2-alkyl-3-(1'-methylbenzyl) imidazolidin-4-ones | |
| US5321153A (en) | Process for making chiral alpha-amino phosphonates selected novel chiral alpha-amino phosphonates | |
| US5334730A (en) | Process for the preparation of optically active carboxylic acids and amide intermediates | |
| Kawaguchi et al. | Synthesis of piperazines and thiomorpholines by ozonolysis of cyclic olefins and reductive N-alkylation | |
| WO1990000166A1 (en) | Dipeptide hydroxy ethylene isostere synthesis and intermediates therefor | |
| US4681947A (en) | Preparation of optically-active cyanomethyl esters | |
| RU94027564A (ru) | Производные аминокислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US4582646A (en) | Preparation of cyanomethyl esters | |
| JPS59163344A (ja) | 光学活性アルフア置換カルボン酸またはエステルの製法 | |
| KR930004362B1 (ko) | S-디플루오로메틸호모시스테인, 제조방법 및 그를 함유하는 선택적인 살충제 | |
| EP0291626A2 (en) | Process for the preparation of optically-active cyanomethyl esters |