NO833768L - Absorberbart hemostatisk materiale. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kirurgiske materialer for kontroll av blødning og mere spesielt hemostatiske materialer bestående av syntetiske absorberbare polymerer.

Kontroll av blødning er et alvorlig problem i forbindelse med visse kirkurgiske prosedyrer og i forskjellige typer ulykkessår. Blødninger fra nyre, hjerne eller lever eller den vedvarende utsiling av blod fra ødelagte kapelarer og vener er f.eks. yderst vanskelig å kontrollere på kon-vensjonell måte slik som ved sutur eller ligatur og i mange tilfelle alvorlig nok til å sette livet i fare. Kirurgiske hemostater bestående av konvensjonelle banda-sjeputer eller lignende gjenstander impregnert med et hemostatisk materiale slik som jern III klorid, trombin eller lignende, har vært benyttet i mange år for å stanse blød-ning. Hemostater av denne type kan ikke efterlates in situ i et lukket sår fordi vevreaksjoner mot fremmede legemer oppstår. Dette er en alvorlig mangel ikke minst fordi fjerning av hemostatet fra blødningsstedet hyppig bryter opp blodskorpe som har dannet seg og forårsaker fornyet blødning.

Behovet for biologiske kompatible absorberbare hemostatiske materialer som kan efterlates på stedet i et lukket sår førte til utvikling av de oksyderte celluloseabsorber-bare hemostater som beskrevet i US-PS 3.364.200 og fin-oppdelte fiberøse kollagen hemostater som beskrevet i US-PS 3.742.955. En absorberbar hemostatisk svamp fremstilt fra hudgelatin er også beskrevet i US-PS 2.465.357.

De absorberbare hemostatiske materialer ifølge den kjente teknikk er avledet fra animalske eller plantematerialer og er i henhold til dette offer for visse variasjoner i sammensetning og egenskaper iboende i slike materialer. I tillegg er gelatinsvampen ineffektiv mot heftig blødende sår slik som et miltinnsnitt og kollagenfluffet blir klebrig og vanskelig å behandle.

Hemostatisk materiale i form av kollagensvamp slik som det som er beskrevet i US-PS 4.320.201 er et effektivt hemostatisk materiale mot heftig blødende sår og er lett å behandle. Ikke desto mindre er den offer for de variasjoner som bor i et produkt som er avledet fra dyrehud og behandlet for å gjenvinne fiberøst kollagen.

Det er i henhold til dette en gjenstand for foreliggende oppfinnelse og tilveiebringe et absorberbart hemostatisk materiale som karakteriseres ved udmerkede fysikalske og hemostatiske egenskaper.

Det er en yderligere gjenstand for oppfinnelsen å tilveiebringe et fullt ut syntetisk absorberbart hemostatisk materiale med kontrollert absorpsjonstid.

Yderligere en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe et syntetisk absorberbart hemostatisk materiale i form av en tekstil med udmerkede behandlings- og hemostatiske egenskaper.

Disse og andre gjenstander for oppfinnelsen vil fremgå av denledsagende beskrivelse og kravene.

Et absorberbart hemostatisk tekstilmateriale fremstilles fra syntetiske absorberbare fibre omfattende en homopoly-mer eller kopolymer av laktid og glykolid. Den fremstilte tekstil eksponeres til gammabestråling ut over 5 Mrad fra kobolt-60 eller en elektronstråle for å øke graden av absorpsjon ved innplantering. Den opprinnelige in vivo absorpsjonstid for tekstilen kan være fra 50 til 90 dager eller mer, avhengig av polymersammensetning, molekylvekt og behandlingsbetingelser. Bestrålingsdosen velges for å redusere in vivo absorpsjonstiden til mindre enn ca. 28 dager og helst fra 14 til 28 dager.

Tekstilen kan være vevet eller strikket eller tildannet

som en nonwovenfilt eller tekstil. En karakteristisk tekstil er en strikket trikotveleur fremstilt fra 30 deniergarn på en 32 tråders ("gauge") trikotmaskin og med en densitet på 16 mg/cm 2. En tekstil bestående av polyglactin 910, en 90/10 kopolymer av glykolid/laktid og eksponert til 32,5 Mrad kobolt-60 bestrålning får absorpsjonstiden redusert fra ca. 70 dager til ca. 21

til 28 dager.

Den absorberbare hemostatiske tekstil ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved udmerkede hemostatiske egenskaper og gode behandlingsegenskaper. Mykheten for det strikkede material tillater at det hemostatiske materialet kan for-mes rundt en arterieanastomose der mange andre hemostatiske materialer har vist seg vanskelige å behandle. Tekstilene ifølge oppfinnelsen kan hvisønskelig impregneres med trombin, tromboplastin eller andre koagulerende stoffer for å øke materialets hemostatiske virkning.

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere under henvisning til

de ledsagende tegninger der:

Figur 1 er et diagram som viser effekten av bestrålnings-eksponering og absorpssjonstiden for polyglactin 910-fibre; Figur 2 er et diagram som viser virkningen av bestrålings-eksponering på den iboende viskositet av polyglactin 910-fibre.

De syntetiske absorberbare hemostatiske materialer ifølge oppfinnelsen omfatter fibre eller filamenter av homopolymerer og kopolymerer av laktid og glykolid. Slike polymerer har funnet vid utspredning ved fremstilling av kirurgiske suturer og fremstillingen av polymerene og ekstruderingen av filamenter derfra er velkjent i teknikken. Det skal f.eks. henvises til US-PS 2.668.162, 2.676.945 og 3.297.033. Absorbsjonshastigheten for laktid- og glykolidpolymerer avhenger hovedsakelig av sammensetningen av polymeren og molekylvekten. Absorbsjonen skjer som et resultat av hydrolyse som forårsaker at polymeren går tilbake til melkesyre og/eller glykolsyre. Generelt har polylaktid og kopolymerer omfattende en hovedmengde laktid med en mindre mengde glykolid lengere absorbsjonstid enn poly-glykolid, og polymerer med høy molekylvekt har lengere absorbsjonstider enn molekyler med lav molekylvekt.

En polymersammensetning som hyppig har vært benyttet som kirurgisk sutur er polyglaktin 910, en polymer av 90% glykolid og 10% laktid. Denne sammensetning er når den ekstruderes og trekkes for å danne kontinuerlige filamenter,karakterisert vedhøy- styrke: og knutestyrke, gode behandlingsegenskaper og in vivo absorpsjonstider på ca.

70 dager.

Den høye strekk- og knutestyrke for poly :1a tin 910 filamenter er brukbare egenskaper ved fremstilling av strikkede eller vevede tekstiler fordi garn av slike filamenter er mindre tilbøyelige til brudd enn det som ville skje med mindre sterke materialer. Ved fremstilling av tekstilene ifølge oppfinnelsen er det f.eks. funnet at polyglactin 910 garn lett kan behandles på en trikotstrikkemaskin for å oppnå tekstiler med godt grep og enhetlig strikk-konstruk-sjon.

Polyglaktin 910 filamenter absorberes totalt i løpet av ca.

70 dager efter innplantering hos mennesker. Mens en slik absorpsjonshastighet er ønskelig for en kirurgisk sutur er tidsrommet vesentlig lenger enn de 14 til 28 dager som generelt er ønskelige for et hemostatisk produkt. Fordi absorpsjonen er kjent å inntre gjennom hydrolysemekanis-men kan tidsrommet for absorpsjon efter innplantering reduseres ved å tillate at partiell hydrolyse inntrer før innplantering. Denne metode har vært foreslått i glykolsyrefilamenter ifølge US-PS 3.875.937. Hydrolyse-reaksjonen er imidlertid en funksjon av tid, temperatur, fuktighet og andre omgivelsestilstander og på forhånd å kondisjonere hydrolyttisk ustabile materialer for på pålidelig måte å oppnå en kontrollert grad av hydrolyse er meget vanskelig.

Det er nu oppdaget at absorbsjonstiden for kirkurgiske materialer bestående av homopolymerer og kopolymerer av laktid og glykolid, inkludert polyglactin 910, hurtig og konsistent kan reduseres på kontrollert måte ved å eksponere materiale til en på forhånd bestemt mengde bestråling. Hemostatiske tekstiler bestående av sutur-kvalitetfilamenter med f.eks. en absorpsjonstid på

70 dager er funnet helt å bli absorbert i løpet av

21 dager eller mindre efter eksponering til 40 Mrad bestråling fra kobolt-6 0 eller en elektronstråle. Mengden bestråling som er nødvendig for å oppnå en ønsket absorpsjonstid bestemmes lett eksperimentelt for enhver gitt laktid/glykolid polymersammensetning. Når det gjelder polyglaktin 910 er absorbsjonstiden med økende doser kobolt-60 bestråling illustrert i figur 1 og av de følgende data:

En bestrålingsdose på 2,5 Mrad har vist seg som en steriliserende eksponering for kirurgiske fibre og suturer.

I en foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremstilles de hemostatiske tekstiler fra suturkvalitetfibre og konvensjonelle tekstil/strikke-vevemaskiner eller på nonwoven tekstilmaskiner, under ikke sterile betingelser. Den ferdige tekstil underkastes en bestrålingsdose på fra 5 til 45 Mrad, valgt for å tilveiebringe den ønskede absorpsjonstid. De bestrålte tekstiler pakkes derefter i et hermetisk forseglet, fuktighetsugjennomtrengelig materiale slik som aluminiumfolie og steriliseres i pak-ningen ved eksponering til en ytterligere 2,5 Mrad bestråling. Den endelige absorbsjonshastighet for tekstilen er den som resulterer fra summen av den opprinnelige dose av bestråling pluss de 2,5 Mrad steriliserende stråler.

Ved fremstilling av absorberbare hemostatiske materialer ifølge oppfinnelsen må man passe på at forinnplanterings-hydrolysen holdes på et minimum for å undgå at variasjoner i denne hydrolyse kan forårsake variasjoner i den endelige absorpsjonshastighet for det ferdige produkt. Garn og tekstiler lagres f.eks. i en fuktighetsfri omgivelse fra ekstruderingstidspunktet for filamentene inntil pakking av det ferdige produkt. Tekstilbehandlingen gjennomføres fortrinnsvis i en omgivelse med regulert fuktighet og tidsrommet som går med er tilstrekkelig kort og konstant til å undgå vesentlig variasjon av egenskapene av det ferdige produkt.

Polyglactin 910 suturer med en in vivo absorpsjonstid på

ca. 70 dager har en inherent viskositet på ca. 1,20 til-svarende en vektmidlere molekyl vekt på ca. 30.000. Eksponering av dette materiale til kobolt-60 eller elektron-bestråling resulterer i en reduksjon av den inherente viskositet som en funksjon av den totale bestrålingsdose som illustrert i figur 2. For bruk som absorberbart hemostatisk materiale velges bestrålingsdosen! fortrinnsvis for å redusere den inherente viskositet til mindre enn ca. 0,7 og aller helst fra ca. 0,15 til 0,30, noe som tilsvarer en in vivo absorbasjonstid på ca. 14 til 28 dager. Den inherente viskositet i polymeren bestemmes ifølge konvensjonelle analytiske prosedyrer ved bruk av et kapilærviskosimeter og en 0,1% (vekt/volum) oppløsning av polymeren i tørt heksafluorisopropanol oppløsningsmiddel ved 25°C.

De følgende data]ble oppnådd og er ført opp i figur 2:

Polyglactin 910-fibre eksponert til 47,5 Mrad bestråling karakteriseres i tillegg ved kjernemagnetisk resonans,

NMR, og den tallmidlere molekylvekt for slike stoffer er beregnet å være omtrent 3000 dalton.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av syntetiske absorberbare hemostatiske materialer av polyglactin 910 i henhold til foreliggende oppfinnelse. Eksemplene er illustrerende og skal ikke ansees som begrensende for oppfinnelsen .

Eksempel 1.

Kontinuerlig filament,utekstrudert; 30 denier 8 filament-garn av polyglactin 910 ble omdannet til en lukket veleur-strikking med ubrutt sløyfe på en 32 tråders trikotmaskin. Frontbjelken ble satt til å strikkel-0/10-11 og bakbjelken satt til å strikke 1-2/1-0 med en kvalitet på 15,9 cm.

Den resulterende tekstildensitet var 16 mm/cm 2. Den strikkede tekstil ble skyllet med etylacetat for å fjerne strik-kesmøremidler og skåret i 7,5 x 12,5 cm stykker. Disse ble bestrålet med 30 Mrad i et kobolt-60 bestrålingskam-mer og pakket i tørre omgivelser i aluminiumfolie belagt med en varmeforseglbar polymerfilm. De forseglede pakker ble sterilisert ved eksponering til 2,5Mrad kobolt-60 bestråling.

Den strikkede tekstil ble bedømt som en absorberbar hemostat i en modelldyreprøve på miltblødning som følger: Bastard-hunder ble bedøvet og preparert for inngrep under aseptiske betingelser. Abdomen ble barbert og det ble foretatt et midtlinje abdomeninnsnitt for å få tilgang til milten. Denne ble mobilisert inn i det kirurgiske område og de

øvre og nedre poler skåret ut efter hverandre. Blødning ble kontrollert med fingersammenpressing inntil det hemostatiske tekstil kunne påføres. Dette ble fiksert med suturer og man observerte at blødningen ga seg efter ca. 4,5 minutter. Absorbsjonstiden for denne tekstil bestemt ved subkutantimplantant i en annen hund var 14

til 21 dager.

Eksempel 2

En strikket trikotveleur tekstil ble fremstilt ifølge metoden i eksempel 1 bortsett fra at front- og bakbjelkene for maskinen ble satt til 1-0/3-4 henholdsvis 1-2/1-0.

Den resulterende tekstil som var mindre tett enn den i eksempel 1 hadde en densitet på 4 mg/cm 2. I miltblød-ningsmodellprøven ble blødningen observert å gi seg i løpet av ca. 6.5 minutter.

Eksempel 3

Den strikkede teksti-1 ifølge eksempel 1 ble bestrålt med

15 Mrad kobolt-60 bestråling. I model-prøven med milt-blødning observerte man at blødningen ga seg efter ca.

4,5 minutter. Subkutant innplantert tekstil ble absorbert i løpet av 35 til 40 dager.

Eksempel 4

Den strikkede tekstil ifølge eksempel 1 ble bestrålt med

30 Mrad kobolt-60 bestråling. Subkutanabsorpsjon inntrådte i løpet av 21 til 28 dager.

Eksempel 5

En bastardhund ble preparert.for inngrep i henhold til inngrep i eksempel 1 og abdomen aorta ble åpnet ca.180°* Innsnittet ble reparert løst og man efterlot et større gap langs strukturlinjen slik at det ville være heftig blødning. Den strikkede tekstil ifølge eksempel 1 ble lagt på ved vikling rundt karret i kort tid og blødningen ble helt kontrollert.

Det strikkede hemostatiske materiale i de foregående eksempler er spesielt foretrukket iforhold til løse fibre og hemostatiske materialer av skumtypen på grunn av de udmerkede behandlingsegenskaper. Dette er spesielt av betydning der det hemostatiske materiale må tilpasses en irregulær eller rørformet overflate- slik som tilfellet er ved aortaprøven i eksempel 5. De hemostatiske produkter ifølge oppfinnelsen er spesielt foretrukne i forhold til kolargenhemostatiske materialer på grunn av enhetligheten som gjøres mulig på grunn av bruken av syntetiske poly-mermaterialer, og evnen til å regulere absorbsjonstidene. Spesielt foretrukket er trikotstrikkede tekstiler med en strikkekvalitet på 12,5 til 25 cm og tekstildensiteter på

2

10 til 30 mm/cm .

De hemostatiske materialer ifølge oppfinnelsen kan impregneres med koagulerende akseleratorer slik som trombin eller tromboplastin, en blanding av vevfaktorer, fosfoli-pider, proteiner og lipider oppnådd som en ekstrakt fra pattedyrvev, hovedsakelig hjerne. Tromboplastin omdanner protrombin til trombin som gjør at blodet størkner. Ekstrakten benyttes hyppig i hospitallaboratorier for å gjennomføre en standard protrombintidsprøve. De fleste pattedyrvev såvel som røde celler, plater, soyabønner, i 13ær r fungi og rensede fosfatidylaminer har vært angitt å ha troboplastisk virkning.

Trombinbaserte koaguleringsmiddeloppløsninger som kan brukes ved gjennomføring av foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å rekonstituere kommersielt|tilgjengelig lyofilisert trombin til en konsentrasjon fra ca. 50 til 600 NIH enheter pr. ml med saltoppløsning, vann eller en pH 8,0-8,5 buffer-oppløsning, idet den spesifikke konsentrasjon for ethvert gitt hemostatisk materiale velges for å tilveiebringe den ønskede]konsentrasjon av trombin i sluttproduktet. En NIH (U.S) enhet er definert som den mengde trombin som er nød-vendig for å bringe en milliliter standardisert fibrino-genoppløsning til klumping i løpet av 15 sekunder.

Hemostatiske materialer impregnert med koaguleringsakse-leratorer oppnåes ved metting av materialer med en opp-løsning av koaguleringsmidler, frysing av det mettede materiale og etterfølgende lyofilisering av dette for å oppnå et tørt produkt med en enhetlig fordeling av koagu-leringsmidlet over det opprinnelige materiale. Konsentrasjonen av trombin eller andre koaguleringsmidler i det hemostatiske materiale kan varieres innen vide grenser fordi sogar en liten mengde av midler vil være effektivt for å tilveiebringe fordelaktige resultater. Generelt er imidlertid minst 5 NIH trombinenheter pr. cm 2 hemostatisk areal og fortrinnsvis fra 30 til 60 enheter, å anbefale. Mens høyere konsentrasjoner på opptil 100 enheter eller

mer kan gi marginalt forbedrede resultater er graden av forbedring generelt ikke signifikant uttrykt ved praktisk anvendelse og omkostninger.

På grunn av at de hemostatiske materialer ifølge oppfinnelsen har en kjemisk sammensetning som er følsom overfor fuktighet må man under impregnering ved koaguleringsaksele-ratorene passe på å undgå utilbørlig hydrolytisk nedbryt-ning av det underliggende materiale. Dette kan oppnåes ved driftsbetingelser som minimaliserer tiden i løpet av hvilken materialet eksponeres til våte eller fuktige tilstander. Mens eksemplene er rettet mot trikotstrikkede tekstiler av polyglactin 910|som foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan vevede, ikkevevede, fnokkede og andre strikketyper av tekstil også benyttes. I tillegg kan andre polymerer av laktid og glykolid og andre bestrål-ingskilder benyttes med tilfredsstillende resultater som beskrevet ovenfor. Disse og andre variasjoner av gjen-nomføringen av oppfinnelsen ligger innenfor evnen til fagmannen og er ansett å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.

Claims (10)

1. Absorberbart hemostatisk materiale, karakterisert ved at det omfatter en steril tekstil bestående av syntetiske absorberbare filamenter omfattende homopolymerer og kopolymerer av laktid og glykolid, idet filamentene har en in vivo absorpsjonstid på ca. 70 dager, hvorved tekstilen eksponeres til bestrål-ingsenergi på over 5 Mrad hvorved in vivo absorpsjonstiden for tekstilen reduseres til mindre enn ca. 28 dager.

2. Materiale ifølge krav 1, karakterisert ved at det består av absorberbare filamenter omfattende en kopolymer av ca. 90 deler glykolid og 10 deler laktid.

3. Materiale ifølge krav 2, karakterisert ved at kopolymeren har en inherent viskositet på minst ca. 1,2 før bestråling og mindre enn ca. 0,7 efter bestråling.

4. Materiale ifølge krav 3, karakterisert v e d eat filamentene har en in vivo absorpsjonstid på ca. 70 dager før bestrålingseksponeringen og at tekstilen har en in vivo absorbsjonstid fra ca. 14 til 28 dager efter eksponeringen.

5. Materiale ifølge krav 1, karakterisert ved at tekstilen er en strikket trikotveleur med lukket løkke.

6. Materiale ifølge krav 1, karakterisert ved at det videre omfatter et koaguleringsmiddel fordelt enhetlig over legemet til tekstilen.

7. Materiale ifølge krav 6, karakterisert ved at koaguleringsmiddelet er valgt blant gruppen omfattende trombin og tromboplastin.

8. Materiale ifølge krav 7, karakterisert ved at konsentrasjonen av koaguleringsmiddelet i det hemostatiske materiale er mer enn ca. 5 NIH trombinenheter pr. cm 2tekstil.

9.I Materiale ifølge krav 1, karakterisert ved at det er pakket i en fuktighetsfri omgivelse i et hermetisk forseglet fuktighetsugjennomtrengelig materiale.

10. Fremgangsmåte for redusering av in vivo absorbsjonstiden for et hemostatisk materiale omfattende en tekstil bestående av syntetiske absorberbare filamenter omfattende homopolymerer og kopolymerer av laktid og glykolid, karakterisert ved at den omfatter og eksponerer tekstilen til en bestråling på over 5 Mrad.,