NO782349L - Nye d-homosteroider. - Google Patents
Nye d-homosteroider.Info
- Publication number
- NO782349L NO782349L NO782349A NO782349A NO782349L NO 782349 L NO782349 L NO 782349L NO 782349 A NO782349 A NO 782349A NO 782349 A NO782349 A NO 782349A NO 782349 L NO782349 L NO 782349L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- homosteroid
- hydrogen
- salt
- salts
- Prior art date
Links
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 title claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical compound OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCC#N SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1C#N DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000430521 Alyssum Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 238000006238 Demjanov rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001402444 Diplomitoporus flavescens Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000011719 Nomada opaca Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC(C)=O BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Nye D-horaosteroider
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye D-homo'steroider med
■ formel
hvor den prikkede linjen i A-ringen betyr en fakultativ C-C-binding, X og Y til sammen en O-C-binding eller X hydrogen og Y hydroksyl, R hydrogen og R
6 7
hydrogen eller acylthio eller R og. R til sammen en - C-C-binding, og fysiologisk fordragelige salter herav.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene I samt farmasøytiske preparater som inneholder en . forbindelse med formel I.
Uttrykket "acyl" refererer til resten av en. mettet eller u-mettet alifatisk karbonsyre, en cykloalifatisk, en aralifat-isk eller aromatisk karbonsyre med fortrinnsvis opntil 15 C-atomer. Eksempler på slike syrer er maur-, eddikk-, pivalin-, propion-, smør-, ka<p>ron-, ønant-, undekylen-, olje-, cyklo-heksylpropion-, cyklopentylpropion-, fenyleddikk- og benzo-syre. Særlig foretrukne acylgrupper er C1_7~alkanoylgruoper, I spesielt acetyl.
Som fysiologisk fordragelige salter av syrer med formel I, kommer spesielt alkalimetallsalter, f.eks. natrium- og kalium-salter samt ammoniumsaltene og jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsiumsalter i betraktning. Av saltene er kalsiumsaltene foretrukket.
Metylgruppene i 6-stilling kan stå i a- eller ft-posisjon foretrukket er 6a-metyl-isomerene.
En foretrukket gruppe av forbindelsene med formel I er de forbindelser hvori R 7 er acylthio, spesielt C^_^-alkanoy].-thio. Videre er laktonet med formel I foretrukket.
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) hydroaenerer eller isoneriserer et D-homosteroid ned formelen
eller et salt derav eller
b) omsetter et D-homosteroid med formel
eller et salt derav med en forbindelse med formel R 7 H eller
c) D-hydrogenerer et D-homosteroid med formel
eller et salt derav i 1,2-stilling og/eller, hvis R 6 og R 7 er
hydrogen i 6,7-stilling, eller
d) åpner laktonringen i D-homosteroid med formel
eller
e) laktoniserer et D-homosteroid med formel
eller et salt derav, eller
f) oksyderer et D-homosteroid med formel
eller et salt derav til et tilsvarende é?-, A*'^~ eller A^'^'^-6 7 ;3-keton, hvorved X, Y, R og R i de ovennevnte formler har den samme betydning som i formel I og de prikkede 1,2-og 6,7-bind-ingene i formlene V og VI er fakultative. ;Hydrogeneringen av 6-metylengruppen i et D-homosteroid med formel II ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres på i og for seg kjent måte ved hjelp av hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. edelmetallkatalysatorer som palladium. ;Isomeriseringen av 6-metylengruppen under dannelse av en 6-metyl- A 6-gruppering kan likeledes utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. katalytisk. Egnede isomeriseringskatalys-atorer er f.eks. metallkatalysatorer som f.eks. også anvendes ved hydrogeneringer, spesielt palladium i etanol. Fortrinnsvis tilsetter man også en hydrogendonator som cykloheksen som aktiv-ator for kaltalysatoren. Uønskede bireaksjoner som hydrogeneringer ved hydrogendonatoren kan ungås ved puff ring av reak-sjonsblandingen. ;Ifølge fremgangsmåtevariant a) erholdes 1,2-umettede forbindelser med formel I hvori R^.og R er hydrogen' eller tilsammen ■ en C-C-binding. ;Innføringen av acylthiosubstituentene R 7 i et D-homosteroid;med formel III (fremgangsmåtevariant b) kan skje på i og for ;seg kjent måte ved behandling av steroidet med. en tilsvarende thiokarbonsyre. Reaksjonen kan utføres i et inert løsnings-middel som en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en alkohol som metanol eller etanol, eller i et klorert hydrokarbon som kloroform; reagenset, f.eks.thiokarbonsyren anvendes fortrinnsvis i overskudd og kan derved selv tjene som løsningsmiddel. ;Ved hjelp av fremgangsmåtevariant b) får man 1,2 mettede D-homosteroider med formel I hvori R er hydrogen og R acylthio. ;1,2-dehydrogéneringen av et D-homosteroid med formel IV (fremgangsmåtevariant c) kan foretas på i og for seg kjent måte f.eks. ad mikrobiologisk veg eller ved dehydrogeneringsmidler som selendioksyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon , kloranil, thalliumtriacetat eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer mer for 1,2-dehydrogeneringen er f.eks.schizomyseter, spesielt slike av slekten Arthrobacter, f.eks. A. simplex ATCC 6946; ;Bacillus, f.eks. B. lentus ATCC 13805 og B. sphaericus ATCC. 7055; Pseudomonas, f.eks. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacter-ium,f.eks. F.flavescens IFO 3058; Lactobacillus, f.eks. L. ;brevis IFO 3345 og Nocardia, f.eks. N. opaca ATCC 4276.. ;Innføringen av en A 6- dobbeltbinding kan skje f.eks. sammen med et substituert benzokinon som kloranil [saml. J. Am. Chem. Soc. 82 , 4293 (1960) ; 81, 5951 (1959)] eller med 2,3-diklor-. 5,6-dicyanobenzokinon eller med mangandioksyd [saml. j. Am. Chem. Soc. 75, 5932 (1953)]. ;Med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon. eller kloranil kan 1,4,6-trisdehydro-forbindelsen også erholdes direkte. ;Fremgangsmåtevarianten c) fører til 4,6-dien-, 1,4-dien- og 1,4,6-trien-D-homosteroider med formel I. ;Oppspaltningen av laktonringen ifølge fremgangsmåtevariant d) kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en base som kalium- eller natriumhydroksyd i et løsningsmiddel, f.eks en alkohol som metanol og etanol eller isopropanol ved en temperatur mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens tilbake- løpstemperatur, fortrinnsvis ved ca..50°C. De således erholdte salter svarende, til den anvendte base kan ved surgjør-ing, f.eks. ved hjelp av saltsyre, overføres i de frie syrer. ;Sistnevnte kan også overføres ved. omsetning med egnede baser;i salter.;Fremgangsmåtevariant d) gir forbindelser med formel I hvori;X er hydrogen og Y hydrdksy og deres salter.;Laktoniseringen av en forbindelse med formel VI (variant e) eller et salt herav kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en sterk syre som saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, i et egnet løsningsmiddel f.eks. vann, en alkohol som metanol eller blandinger herav ved en temperatur mellom ca. -50° og 100°C, gjerne ved romtemperatur. ;Oksydasjonen av en forbindelse med formel VII, fremgangsmåtevariant f) kan foretas etter Oppenauer, f.eks. ved hjelp av aluminiumisopropylat, eller med oksydasjonsmidler som krom-tripksyd (f.eks. Jones'Reagens), eller ifølge Pfitzner-Moffatt ved hjelp av dimetylsulfoksyd/dicykloheksylkarbodiimid (hvorved det primært erholdte A<5->3-keton etterpå må isomeriseres til A^-3-ketonet (eller ved hjelp av pyridin/SO^. Ved anvendelse av de foran nevnte oksydas jonsmidler som B^/LiBr/I^CO^ i dimetylformamid eller ved oksydasjonen ifølge Oppenauer i nær-vær av benzokinon gir oksydasjonen en 3-keto-A^ '^-gruppering. For oksydasjonen til et 3-keto-A 1' 4 ' 6-steroid er f.eks. 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon (DDQ) egnet. ;Utgangsforbindelsene med formlene II til VII kan, såfremt fremstillingen av dem ikke allerede er kjent eller i det etterfølgende beskrevet, fremstilles analogt kjente henholdsvis i det etter-følgende beskrevne metoder. ;D-homosteroidene. med formel I og saltene herav viser farmako-logisk-virkning. Bl.a. er de diuretisk virksomme og egnet til å blokkere virkningen av aldosteron eller av desoksykortikos-teron-acetat og kan dermed eksempelvis finne anvendelse som kaliumsparende diuretika eller for utvasking av ødemer. Som doseringsretningslinje kommer ca. 0,1 til 10 mg/kg pr. dag på tale. ;Virkningen til D-homosteroidene med formel I og saltene herav kan fastslås som følger: ;Forsøkssubstansen blir gitt pr. oralt til episiotamiserte og kateriserte hunder i en gélatinkapsel. Umiddelbart derpå blir dyrene injisert 0,5 ug/kg aldosteron subkutant. Dyrenes urin samles så gjennom en periode på 6 timer. Det beregnede forholdet Na<+>/K<+>fra totalutskillelsen benyttes som mål for aldosteron-antagonismen. Ved utførelse av forsøk med 7a-ace-tylthio-6a-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton (forbindelse A) og 7a-acetylthio-6a-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-l,4,16-trien-21,17a-karbolakton (forbindelse B) fikk man følgende resultater: ;
Forbindelsene med formel I og saltene herav kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding méd et for. enteral eller parenteral applikasjon egnet organisk eller u-organisk inert bæremateriale som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter drageer, supositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte-, eller emulgerings-midler, salter for forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde ytterligere terapeutisk verdi- fulle stoffer. ;Fremstillingen av legemidlene kan skje på i og for seg kjent måte idet man blander forbindelser med formel I med egnede, ikke-toksiske, inerte, i og for seg slike preparater vanlig faste og/eller flytende bærematerialer for terapeutisk administrering, som f.eks. i foran nevnte og eventuelt bringe dem i ønsket form. ;Eksempel 1;En blanding av 1;0 g 6-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-. dien-21,17a-karbolakton, 0,5 g natriumacetat, 50 mg 5% palladium/karbon og 35 ml etanol ble op<p>varmet 15 timer under til-bakeløp. Samtidig ble pr. time 2 ml av en 0,5%ig løsning av cykloheksen i etanol dryppet til. For opparbeiding ble kata-lysatoren frafiltrert og filtratet inndampet i våkum. Resten ble kromatografert på 55 g kiselgel. Med metylenklorid-aceton (98:2) kunne 820 mg rent 6-metyl-3-okso-iD-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-karbolakton elueres. Smp. 197-198°C (av aceton-heksan) . [ a]^.~ >= +41° (c 0,1 i dioksan) , 6no_, 22100. ;Uz o /;Denne forbindelsen kan også erholdes ved surgjøring av en løs-ning av kalium-17a-hydroksy-6-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21-karboksylater med fortynnet saltsyre. ;Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton ble overført med pyrrolidin i metanol til enaminet 3-(1-pyrroli-dinyl)-D-homo-17aa-pregna-3,5,16-trien-21,17a-karbolakton. ;Ved omsetning av denne forbindelsen med formaldehyd i benz-ol-metanol-vann. fikk man 63-hydroksymetyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton, Smp. 246-249°, [a]^<5>= ;+6° (c = 0,1 i diok.san) . Behandling av denne forbindelsen med vandig. HCl i dioksan førte til 6-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton, Smp. 216-220°, talj^ = +175° (c = 0,1 i dioksan). ;Eksempel 2;En løsning av 1,0 g 6-metyl-3-okso-D-homo-17acc-pregna-4 , 6 ,16-trien-21,17a-karbolakton i 10 ml thioeddikksyre ble oppvarmet 6 timer ved tilbakeløp. Den overskytende thioeddikksyre ble ;avdampet i våkum og resten kromatograf ert på 1'00 g kiselgel. Med heksan-aceton kunne 0,9 g rent 7a-.acetylthio-6a-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton elueres. ;Smp. 215-217° (av aceton-heksan). [a]<25>= -16° (c = 0,1 i dioksan) . £237= 19900. ;Eksempel 3;En løsning av 1,0 g 7a-acetylthio-6a-mety1-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4 ,16-dien-21,17a-karbolakton og 0 , 9A g DDQ i 50 ml dioksan ble kokt under tilbakeløp 48 timer. Den avkjølte løs-ningen ble filtrert gjennom 20 g Alox Akt. II og produktet fullstendig elluert med 300 ml eddikkester. Eluatet ga etter avdampning av løsningsmidlet 1,0 g råprodukt som ble kromatografert på 50 g kiselgel. Med heksanaceton (6:1) kunne 730 mg rent 7a-acetylthio-6a-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-1,4,16-trien-21,17a-karbolakton elueres. Smp. 160-162°. ;[a]<25>= -29° (c 1,0 i dioksan). 524Q = 17400.;Eksempel 4;Til en løsning'av 700 mg 6-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-karbolakton i 7 ml 2-propanol satte man en løsning av 126 mg KOH (85%) i 0,68 ml vann og oppvarmet blandingen 30 min. ved tilbakeløp. Løsningen ble inndampet til tørrhet i våkum og resten befridd for vann ved tilsett-ning og avdampning av abs. alkohol. Resten suspenderer man ;i 30 ml eddikkester og frafiltrerer produktet. Etter tørk-ingen natten over i våkum ved 60° fikk man 800 mg rent 17a-hydroksy-6-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21-25 o ;karbonsyre-kaliumsalt. [otlD= -120 (c = 0,1 i metanol). ;£290= 2280°- ;Eksempel 5;En blanding av 1,0 g 6-metylen-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,l7a-karbolakton, 200 mg 5% Pd/C, 5ml benzen og 5 ml cykloheksen ble oppvarmet under argon ved tilbakeløp i 12. timer. Den avkjølte blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i våkum. Ved omkrystallisasjon av råproduktet fra alkohol og aceton fikk man rent 63-metyl-3-oks.o-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton. Smp. 238-240°. [a]p<5>= +2° (c 0,1 i dioksan) , £241 = 15700 • ;Eksempel 6;2,5 g 33-hydroksy-6-metyl-D-homo-17aa-pregna-5,16-dien-21,17a-karbolakton oppløses i. 6 7 mg dimetylformamid. Blandingen tilsettes 3,1 g lithiumbromid og 3,1 g lithiumkarbonat. Den hvite suspensjonen oppvarmes under røring og argongjennom-blåsning ved 80°C. Ved denne temperaturen tildryppes i løpet av*80 min. en løsning av 2,62 g brom .i 21 ml dioksan. Etter ferdig tilsetning røres den gul-orange suspensjonen yttérlig-ere 30 min. ved 80°C. For opparbeiding blandes den erholdte løsningen med 6 ml iseddikk, helles på 1000 ml vann og eksta-heres 3 x 400 ml eter-metylen-klorid (4:1). De organiske fasene vaskes nøytralt med mettet natriumkloridløsning, tørkes •med natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Råproduktet renses ved kromatografi på 100 ganger mengden kisegel med metylen-klorid-aceton (98:2). Fraksjonene som inneholder produktet slås sammen og omkrystalliseres fra aceton-heksan. Slik får man 3-okso-6-metyl-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-karbolakton i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 19-7-198°, [a]D= +41° (dioksan c = 0,1).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Dimetylsuffoniummetylid omsettes med 33-hydroksy-6-metyl-and-rost-5-en-17-on i dimetylsylfoksyd til 17,20-epoksy-33-hydroksy-6-metyl-21-norpregn-5-en. Sistnevnte åpnes med ammoniakk under trykk til 20-amino-33,17-dihydroksy-6-metyl-21-norpregn-5-en. Ved Demjanov-ringutvidelse erholdes 3f3-hydroksy-6-mety 1-D-homoandrost-5-en-17a-on som ved. broméring med kopper II-bromid i kokende alkohol og etterfølgende hydrogenbromidav-spalting med kalsiumkarbonat i kokende dimetylacetamid over-.føres over 17a-brom-33-hydroksy-6-metyl-D-homoandrost-5-en-17a-on til 33-hydroksy-6-metyl-D-homoandrosta-5 ,16-dien-17a-o.n.
En Lithium-Grignard-reaksjon med 3-brompropionaldehyd-dimety1-acetal og etterfølgende acetylering med eddikksyreanhydrid-pyridin gir 33-acetoksy-21-dimetylacetal-17a-hydroksy-6-met yl-D-homo-17act-pregna-5 ,16-dien. Dette acétalet spaltes med en vandig 70%ig eddikksyreløsning til tilsvarende aldehyd.
Dette sykliseres spontant til 3(3-acetoksy-6-metyl-D-homo-17act-pregna-5,16-dien-21,17a-karbolaktol. Jones-oksydasjon gir et tilsvarende 21,17a-karbolakton, som med kaliumkarbonatet i metanol forsåpes til 3(5-hydroksy-6-metyl-D-homo-17aa-pregna-5,16-dien-21,17a-karbolakton.
Eksempel A
En tablett for oral-administrering kan ha følgende sammenset-ning :
Eksempel B
En kapsel for oral-administrering kan ha følgende sammen-setning:
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av D-homosteroider med formelen
hvor den prikkede linjen i .A-ringen er en fakultativ C-C-binding, X og Y tilsammen en O-C-binding eller X.
6 V hydrogen og Y hydroksyl, R hydrogen og R hydrogen eller acylthio eller R 6 og R 7 tilsammen en C-C-binding, og fysiologisk fordragelige salter herav, karakterisert ved at mana) hydrogenerer eller isomeriserer.et D-homosteroid méd formelen
eller et salt derav, eller b) omsetter et D-homosteroid med formel
eller et salt derav med en forbindelse med' formel R 7H, eller
c) dehydrogenerer et D-homosteroid med formel
eller et salt derav i 1,2-stilling og/eller hvis R 6 og R 7er hydrogen, i 6,7-stilling, eller
d) åpner laktonringen i et D-homostéroid med formel eller
e) laktoniserer et. D-homosteroid med formel
eller et salt derav, eller
f) oksyderer et D-homosteroid med formel
4 4 6 1 4 6 eller et salt derav til et tilsvarende A -, A ' - eller 3-keton, hvorved X, Y, R 6 og R 7 i de ovenstående formler har den samme betydning som i formel I og de prikkede 1,2 og 6,7-bindingehe i formlene V og VI er fakultative.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller D-homosteroider med formel I eller salter herav hvori R 7 er acylthio.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller D-homosteroid-laktoner med formel I.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, , karakterisert ved at man fremstiller D-homosteroidet med formel I hvori R 7 er C^_7-alkanoylthio..
5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller 7a-acetylthio-Ga-me tyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-l ,4,16-trien-21,17a-karbolakton. ton.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater karakterisert ved at man blander et D-homosteroid med formel I ifølge definisjonen i krav 1 eller et fysiologisk fordragelig salt derav med for terapeutisk administrering egnede, ikke-toksiske, inerte, i og for seg i slike preparater vanlige faste og/eller flytende bærere.
7. Farmasøytiske preparater, karakterisert ' ved at de inneholder et D-homosteroid med formel I ifølge definisjonen i krav 1 eller et fysiologisk fordragelig salt derav.
8. D-homosteroider med formelen
karakterisert ved at den prikkede linjen i A-ringen er en fakultativ C-C-binding, X og Y
tilsammen en O-C-binding eller X hydrogen og Y hydroksyl, R 6 hydrogen og R <7> hydrogen eller acylthio eller
R 6 og R 7 tilsammen danner en C-C-binding og fysiologisk fordragelige salter herav.
9. D-homosteroider og salter derav ifølge krav 8, k a' r a k-terise. rt ved at R ■ 7 er acylthio..
10. D-homosteroid-laktoner ifølge krav 8 eller 9.
11. D-homosteroider og salter derav ifølge krav 8 til 10.
7 karakterisert ved at R er __,alkanoy 1-thio.
12. 7a-acetylthio-6a-metyl-3-okso-D-homo-17aa-pregna-l,4,16-trien-21,17a-karbolakton.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77699A LU77699A1 (de) | 1977-07-06 | 1977-07-06 | Verfahren zur herstellung von neuen d-homosteroiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782349L true NO782349L (no) | 1979-01-09 |
Family
ID=19728632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782349A NO782349L (no) | 1977-07-06 | 1978-07-05 | Nye d-homosteroider. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4202823A (no) |
| EP (1) | EP0000368B1 (no) |
| JP (1) | JPS5414959A (no) |
| AU (1) | AU3760378A (no) |
| DE (2) | DE2829403A1 (no) |
| DK (1) | DK304778A (no) |
| ES (1) | ES471470A1 (no) |
| FI (1) | FI782137A (no) |
| FR (1) | FR2396767A1 (no) |
| GB (1) | GB2000781A (no) |
| IL (1) | IL55049A0 (no) |
| IT (1) | IT1096965B (no) |
| LU (1) | LU77699A1 (no) |
| NL (1) | NL7805939A (no) |
| NO (1) | NO782349L (no) |
| PT (1) | PT68254A (no) |
| SE (1) | SE7807586L (no) |
| ZA (1) | ZA783731B (no) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766213A (en) * | 1966-04-19 | 1973-10-16 | Hoffmann La Roche | Retrosteroid a ring formation |
| CH601352A5 (no) * | 1973-09-26 | 1978-07-14 | Hoffmann La Roche | |
| DE2424752A1 (de) * | 1974-05-22 | 1975-12-04 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von steroidspiro-lactonen |
| AT351191B (de) * | 1976-12-20 | 1979-07-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
-
1977
- 1977-07-06 LU LU77699A patent/LU77699A1/de unknown
-
1978
- 1978-05-31 NL NL7805939A patent/NL7805939A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-29 ZA ZA00783731A patent/ZA783731B/xx unknown
- 1978-06-29 AU AU37603/78A patent/AU3760378A/en active Pending
- 1978-06-30 US US05/921,036 patent/US4202823A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-30 IL IL7855049A patent/IL55049A0/xx unknown
- 1978-07-03 FI FI782137A patent/FI782137A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-04 JP JP8060578A patent/JPS5414959A/ja active Granted
- 1978-07-04 EP EP78100302A patent/EP0000368B1/de not_active Expired
- 1978-07-04 DE DE19782829403 patent/DE2829403A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-04 IT IT25305/78A patent/IT1096965B/it active
- 1978-07-04 FR FR7819872A patent/FR2396767A1/fr active Granted
- 1978-07-04 DE DE7878100302T patent/DE2860642D1/de not_active Expired
- 1978-07-05 DK DK783047A patent/DK304778A/da unknown
- 1978-07-05 PT PT68254A patent/PT68254A/pt unknown
- 1978-07-05 GB GB7828869A patent/GB2000781A/en not_active Withdrawn
- 1978-07-05 NO NO782349A patent/NO782349L/no unknown
- 1978-07-05 ES ES471470A patent/ES471470A1/es not_active Expired
- 1978-07-05 SE SE7807586A patent/SE7807586L/xx unknown
-
1979
- 1979-10-05 US US06/082,269 patent/US4285880A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2000781A (en) | 1979-01-17 |
| AU3760378A (en) | 1980-01-03 |
| NL7805939A (nl) | 1979-01-09 |
| FR2396767B1 (no) | 1980-07-18 |
| IT7825305A0 (it) | 1978-07-04 |
| ES471470A1 (es) | 1979-09-16 |
| DE2829403A1 (de) | 1979-01-25 |
| EP0000368B1 (de) | 1981-04-29 |
| EP0000368A1 (de) | 1979-01-24 |
| JPS5414959A (en) | 1979-02-03 |
| PT68254A (en) | 1978-08-01 |
| FI782137A (fi) | 1979-01-07 |
| JPS6160839B2 (no) | 1986-12-23 |
| US4285880A (en) | 1981-08-25 |
| DE2860642D1 (en) | 1981-08-06 |
| IL55049A0 (en) | 1978-08-31 |
| DK304778A (da) | 1979-01-07 |
| SE7807586L (sv) | 1979-01-07 |
| US4202823A (en) | 1980-05-13 |
| IT1096965B (it) | 1985-08-26 |
| FR2396767A1 (fr) | 1979-02-02 |
| ZA783731B (en) | 1979-07-25 |
| LU77699A1 (de) | 1979-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159800B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 20-spiroksaner og analoge med aapnet ring e. | |
| US4056633A (en) | D-homo-20-ketopregnanes and method for inducing anesthesia or narcosis | |
| US3657226A (en) | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof | |
| CA1187483A (en) | D-homo steroids | |
| US3318925A (en) | Methylated estrones | |
| US3920703A (en) | D-homosteroid lactones | |
| NO782349L (no) | Nye d-homosteroider. | |
| US3209000A (en) | Derivatives of 3beta-hydroxy steroids and the 6- and 16-substituted analogs thereof | |
| US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
| US3210386A (en) | 3-aminoethers of 3beta-hydroxy androstanes | |
| US4155918A (en) | Novel D-homosteroids | |
| US4140700A (en) | D-Homopregnanes | |
| CA1082686A (en) | Novel d-homosteroids | |
| US3787394A (en) | 19-nor-7alpha-methyl or 19-nor-20-spirox-4,14-dien-3-one and 18-methyl derivatives thereof | |
| Hesse et al. | Substitution at Unactivated Carbon. The Synthesis of 18-and 19-Substituted Derivatives of 11β-Hydroxyprogesterone*, 1, 2 | |
| US3384543A (en) | 7alpha-methyl-5-androstanes | |
| US3480620A (en) | 1,2-epoxy-steroids | |
| KR800000809B1 (ko) | D-호모스테로이드의 제조방법 | |
| US3600412A (en) | 6,1'-spirocyclopropyl compounds of the androstane series | |
| US3504087A (en) | 6-substituted derivatives of 16-methyl-4-pregnene-3beta-ol-one | |
| US3491090A (en) | Cyclobutano- and cyclobuteno - (3',4':6,7) derivatives of the corticoid series | |
| NO168807B (no) | Anordning ved brann-redningsline | |
| US3414565A (en) | 3, 5-cyclo-6beta, 19-oxido steroids and processes for their preparation | |
| NO763545L (no) | ||
| Johns | 12. alpha.-Etiojerva-1, 4-diene-3, 17-dione |