NO770032L - Fremgangsm}te ved fremstilling av benzopyraner. - Google Patents
Fremgangsm}te ved fremstilling av benzopyraner.Info
- Publication number
- NO770032L NO770032L NO770032A NO770032A NO770032L NO 770032 L NO770032 L NO 770032L NO 770032 A NO770032 A NO 770032A NO 770032 A NO770032 A NO 770032A NO 770032 L NO770032 L NO 770032L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- dimethylheptyl
- hydroxy
- tetrahydro
- tetrahydrocyclopenta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- -1 sec.- butyl Chemical group 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 4
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XXPSJDMDCOTEKO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-(3-methyloctan-2-yl)-9,10-dihydro-8h-benzo[c]chromen-7-one Chemical compound CC1(C)OC2=CC(C(C)C(C)CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1C(=O)CC(C)C2 XXPSJDMDCOTEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ILHRGJNNSANQTA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyloctan-2-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-6h-benzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1OC2=CC(C(C)C(C)CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCCC2 ILHRGJNNSANQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye kjemiske forbindelser, samt fremgangsmåte for fremstilling av disse. Mere spesielt vedrorer oppfinnelsen nye benzopyraner. og anvendelsen av slike forbindelser, spesielt de som utviser farmakologisk aktivitet.
I .henhold til ett trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebragt nye benzopyranderivater med formelen
hvori n betyr 0 eller 1, R betyr en alkylgruppe med 1 - 20 karbonatomer, en aryl-lav.ere alkylgruppe eller en cykloalkyl-lavere alkylgruppe, R, betyr hydrogen eller
hvori R^ er lavere alkyl, fenyl, cykloalkyl-
lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl og spesielt fenyl-lavere alkyl,.R2betyr lavere alkyl og R^ er hydrogen eller en eller to lavere alkylgrupper.
Den anvendte betegnelse "lavere-alkyl" er ment å omfatte mettede, en-verdige, alifatiske grupper, innbefattende forgrenete og uforgrenete grupper med.1 - 6 karbonatomer, eksempelvis slike grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, amyl, heksyl og lignende.
Den anvendte betegnelse "alkyl" er ment å-omfatte mettede, en-verdige alifatiske grupper, innbefattende forgrenete og uforgrenete grupper med 1 - 20 karbonatomer, eksempelvis metyl, n-amyl, n-heksyl, 2-heptyl, n-heptyl, 1,2-dimetylheptyl, n-oktyl, 2-nonyl, 2-tetradecyl, n-heksadecyl, 2-eikosanyl og lignende.
Betegnelsen "cykloalkyl" er ment å omfatte cykliske, mettede, alifatiske grupper med 3-8 karbonatomer, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, 2-metylcyklobutyl, cykloheksyl, 4-metylcykloheksyl, cyklooktyl og lignende.
Betegnelsen "arylalkyl" er ment å omfatte grupper? hvor en aryl-gruppe er forbundet med en alkylgruppe, spesielt én lavere alkylgruppe. Arylgruppen kan ha en enkelt ring, såsom en fenylgruppe, eller et antall fullt uméttede ringer, som kan være bundet til
hverandre eller.kan være kondenserte ringsystemer, slik som en naftylgruppe. I tillegg kan arylgruppen være substituert med en eller flere halogenatomer, såsom klor eller fluor, med lavere alkylgrupper såsom metyl og etyl, samt lavere alkoksygrupper, såsom metoksy og etoksy.
Betegnelsen "lavere-alkanoyl" er ment å omfatte mettede, enver-digé alifatiske grupper avledet fra en-verdige karboksylsyrer, og omfatter forgrenete eller uforgrenete grupper med 1-6 karbonatomer, eksempelvis formyl, acetyl, propionyl,«-metyl-propionyl, butytyl, heksanoyl og lignende.
Betegnelsen "fenyl-lavere alkyl", er ment å omfatte en en-verdig gruppe bestående av en fenylgruppe bundet til resten av moleky-let, henholdsvis via en to-verdig, lavere-alkylengruppe med 1 4 karbonatomer, såsom metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,2-propylen og 1,4 butylen. Det vil også forståes at benzen eller en fenylring kan være substituert med et hvilket som helst antall og typer substituenter, slik som vil være åpen-bart for en fagmann. Slike substituenter kan være lavere-alkyl, lavere-alkoksy, et halogenatom, laveré-alkylmerkapto og lignende. Mere spesielt kan forbindelsene som omfattes, av formel I repre-senteres av de folgende formler II og III: generelt betegnet som 7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,dJpyraner, og
generelt betegnet som 1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzo-pyraner, hvori R, R-p R2 og R 3 i formlene II og III har de samme, betydninger som angitt i formel I.
Forbindelsene i henhold til formlene II og III som er av spesiell, interesse av hensyn til deres farmakologiske aktivitet, er de hvori R er en alkylgruppe med 5-9 karbonatomer, R^er hydrogen eller en lavere alkanoylgruppe, R2er metyl og R3er hydrogen, metyl eller dimetyl.
De fenoliske utgangsmaterialer som anvendes ved fremstilling av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er repre-sentert ved formelen IV:
hvori n, R, R2 og R^ har de tidligere angitte betydninger .
Disse utgangsmaterialer er vist i US-patent (soknad nr. 361.897 av 21.5.197.3).
Benzopyraner som kan anvendes som utgangsmaterialer er også beskrevet av Adams et al. i J. Am. Chem. Soc. , 6_2, 2245 og
2407 (1940); Adams et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 1534 (.1945), Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc.,. 89, 4552 (1967); Bergel' et al., J. Chem. Soc, 286 (1943); Avison et al., J. Chem. Soc, 952
(1949); Ghosh et al., J. Chem. Soc, 1118 (1940); Aaron et al., J. of Organic Chem., 33, 684 (1968); Taylor et al., Tetrahedron, 23, 77 (1967); Loev et al., J. Med. Chem., 16, 1200 (1973) og US-patenter nr. 2.419.935, 2.509.386, 3.388.136, 3.639.426, 3.7 28.360, 3.886.18 4 og 3.901.926. Andre benzopyran-utgangsmaterialer som kan anvendes, men som tidligere ikke er beskrevet, kan lett fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter ved å omsette 5-R-resorcinol, hvori R har den tidligere angitte betydning?med et 2-karbo-laverealkoksycyklopentanon eller cyklo-heksanoh, etterfulgt av en Grignard-reaksjon. Mange av disse forbindelser er vist i Organic Reactions, vol. 15, (John Wiley & Sons, Inc, 1967), se eksempelvis eksemplene på sidene 51, 52, 61 og 62.
Ved fremstilling av forbindelsene ifolge oppfinnelsen forestres forst fenoliske benzopyraner med formelen IV for å beskytte hy-droksygruppen og for å deaktive og forhindre oksydasjon av den aromatiske ring, hvoretter de erholdte estere (V) oksyderes for å innfore oksogruppen og deretter, om onsket, hydrolyseres okso-ester- (VI) forbindelsene for erholdelse av okso-hydroksy-benzo pyraner (VII). Denne fremgangsmåte kan illustreres på folgende måte:
l hvori n, R, R2, R^°<3 R4 har de tidligere angitte betydninger, og. X betyr -0H eller en reaktiv halogen-gruppe, såsom klor eller brom."
Noen av benzopyranene som kan anvendes som utgangsmaterialer er: 4,4-dimetyl-7-(l,2-dimetylheptyl)-9-hydroksy-l,2,3,4-tetra-hydrocyklopenta[c][ljbenzopyran, 7-(1,2-dimetylheptyl)-4,4-dietyl-9-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c][lJbenzopyran, 4, 4-dimetyl-9-hydroksy-7- (4-fenyl-l-butyl )-l ,2,3 , 4-tetrahydro-cyklopenta [c] LiJbenzopyran, 4,4-dietyl-9-hydroksy-7-oktadecyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c]LiJbenzopyran, 1-hydroksy-3-pentyl-7,8,9,lO-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo-[b^d]pyran, 3-(3-cyklopentyl-l-propyl)-l-hydroksy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzoLb][djpyran, 3-(1,2-dimetylheptyl)-1-hydroksy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran, 1-hydroksy-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, 7-(1,2-dimetylheptyl)-9-hydroksy-l,4,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c][lJbenzopyran, 7-(1,2-dimetylheptyl)-9-hydroksy-2,4,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c]LiJbenzopyran, 7-(1,2-dimetylheptyl)-9-hydroksy-2,2,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c]Li]-.benzopyran, 4,4-dimetyl-l-etyl-9-hydroksy-7-(1,2-dimetylheptyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyklopentaLcJLiJbenzopyran og 3-(1,2-dimetylheptyl) -l-hydroksy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,10-trimetyl-6H-di-benzoLb,djpyran.
Noen av de syrer og acylhalogenider "som kan anvendes for å fremstille estrene av de fenoliske benzopyraner er lavere alkansyrer, cykloalkyl-lavere alkansyrer, fényl-lavere'alkansyrer,
samt benzosyre, og egnete syrer er eksempelvis eddiksyre, pro-pionsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, fenylsmorsyre, cyklopentyl-eddiksyre og cykloheksylpropionsyre, samt klor- og brom-acylhalogenider av slike syrer. Om onsket kan anhydridene av syrene anvendes i stedet for syrene.
Forestringsreaksjonen lar seg lett utfore under væskereaksjpns-betingelser under anvendise av eksempelvis et organisk opplos-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, såsom benzen, toluen, xylen og lignende, samt i nærvær av en basisk kata-lysator, såsom pyridin, trietylamin eller dimetylanilin.; Det anvendes fortrinnsvis vannfrie betingelser. En moderat, forhoyet temperatur opp til tilbakelopstémperaturen er vanligvis til-strekkelig for å starte reaksjonen og fullfore den.raskt. Etter avsluttet reaksjon kan det onskede produkt isoleres fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte.
Noen av de benzopyranestere av formel V, som er fremstilt og beskrevet j er •.
9-acetoksy-4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-cyklopenta [c ] [lJbenzopyran, 4,4-dietyl-9-(3-fenylpropionyloksy)-7-(1,2-dimetylheptyl) -1, 2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, . 9-cyklopentylacetoksy-4,4-dimetyl-7-(4-fenyl-l-butyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 9-benzoyloksy-4,4-dietyl-7-oktadecyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 1-acetoksy-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenz6-Lb, djpyran, 1-benzoyloksy-3- ( 3-cyklopentyl-l-propyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d,Jpyran, 1-cyklo-pentylacetoksy-6,6-dimetyl-3-(1,2-dimetylheptyl)-7,8,9,10-tetrahydro- 6H-dibenzb [b,d Jpyran, 1-( 3-cykloheksylpropio.nyloksy) - 6 ,6-dimetyl-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo Lb,djpyran, 7-(1, 2-dimetyl-heptyl) -9-propionyloksy-l, 4 , 4-trimetyl-l ,2,3 ,,'4-te-trahydrocyklopentaLcJ LiJbenzopyran, 9-acetoksy-7-(1,2-dimetylheptyl )- 2,4,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta LcJ LiJbenzopyran, 9-acetoksy-7-(5-pentyl)- 2,2,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydro-cyklopentaLcJLiJbenzopyran, 4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl)-1-etyl-9-(4-fenylbutyryloksy)-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta LcJ LiJ-benzopyran og 1-acetoksy-3- (1., 2-dimetylheptyl)-7 ,8, 9, lO-tetrahydro-6 , 6,10-tr imetyl-6H-dibenzo fb, d Jpyran.
Okso-esterbenzopyranene av formel VI lar seg lett fremstille ved å omsette estrejie av formel V med et oksyderingsmiddel. Oksogruppen lar seg lett innfore i c-ringen i benzopyranforbindelsene• ved hjelp av ceriumammoniumnitrat i en vandig sur opplosning. Noen representative vandige sure opplosninger som kan anvendes
er 6M perklor syre, 3,5-6M salpetersyre, 50-100% eddiksyre og 45
% maursyre. En moderat forhoyet temperatur på opp til'80-100°C
er generelt egnet for reaksjonen, som vanligvis forloper fullsten-dig i lopet av 1 - 2 timer. Etter avsluttet reaksjon kan den 6n-skede okso-ester gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved konven-sjonelle metoder, såsom ekstraksjon med etyleter.
Noen av okso-ester-benzopyranene av formel VI som er fremstilt
og beskrevet er: 9-acetoksy-4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl)-3-oksp-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta LcJ LiJbenzopyran, 4,4-dietyl-7-(1,2-dimetylheptyl )-3-okso-9-(3-fenylpropionyloksy)-1,2,3,4-tetrahydrocyklo-
penta[c][lJbenzopyran, 9-cyklopentylacetoksy-4,4-dimetyl-3-okso-7-(4-fenyl-l-butyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c J[lJbenzopyran, 9-benzoyloksy-4,4-dietyl-7-oktadecyl-3-okso-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c J[lJbenzopyran, l-acetoksy-7-okso-3-pentyl^7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,djpyran, 1-benzoyloksy-3-(3-cyklopentyl-l-propyl)-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro- 6 , 6,9-trimetyl-6H^dibenzo[b,djpyran, 1-cyklopentylacetoksy-6,6-dimetyl-3-(1,2-dimetylheptyl)-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b, djpyran, 1- ( 3-cykloheksylpropionyloksy) -6 , 6-dimetyl-7-okso-3-pentyl-7 ,8 , 9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b, djpyran , 7-'(l, 2-. dimetylheptyl) -9-propionyloksy- 3-okso-l, 4 , 4-trimetyl-l, 2, 3 , 4-te-trahydrocyklopenta [cj [lJbenzopyran, 9-acetoksy-7-(1,2-dimetylheptyl )-3-okso-2,4,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 9-acetoksy-7-(5-pentyl)-3-okso-2,2,4,4-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl)-1-etyl-3-okso-9-(4-fenylbutyryloksy)-1,2,3,4-. tetrahydrocyklopenta[cjLiJbenzopyran og 1-acetoksy-3-(1,2-dimetylheptyl )- 7-okso- 7 , 8 , 9,10-tetrahydro-6,6,10-trimetyl-6H-dibenzo[b,djpyran.
Okso-ester-benzopyranforbindelsene av formel VI lar seg lett hydrolysere under anvendelse av en vandig base, såsom natrium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd for å spalte estergruppen under dannelse av okso-hydroksybenzopyranene av formel VII. Etter avsluttet hydrolyse kan reaksjonsblandingen surgjoresog deretter ekstraheres med diétyleter for å gjenvinne den onskede okso-hydroksy-forbindelse fra blandingen. Pioduktet kan deretter .isoleres på konvensjonell måte.
Noen av okso-hydroksy-benzopyranene av formel VII som er fremstilt, og beskrevet er: 4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl)-9-hydroksy-3-okso-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 4,4-dietyl-7-(1,2-dimetylheptyl )-9-hydroksy-3-oksd-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 4,4-dimetyl-9-hydroksy-3-okso-7-(4-fenyl-l-butyl)-1, 2,3,. 4-tetrahydrocyklopenta [_cj [l Jbenzopyran, 4 , 4-dietyl-9-hydroksy-7-oktadecyl-3-okso-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, l-hydroksy-7-okso-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydro- 6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo-Lb,djpyran, 3-(3-cyklopentyl-l-propyl)-1-hydroksy-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzoLb,djpyran, 3-(1,2-dimetylheptyl)-l-hydroksy-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[_b,dJ-pyran, l-hydroksy-7-okso-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,djpyran, 7-(1,2-dimetylheptyl )-9-hydroksy-3-okso-l,4,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydro- cyklopenta.-Lc J [l Jbenzopyran , 7- (1, 2-dimetylheptyl) - 9-hydroksy-3-okso-2,4,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 9-hydroksy-7-(5-pentyl)-3-okso-2,2,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tétrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, 4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl )-1-etyl-9-hydroksy-3-okso-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ
LiJ-benzopyran og 3-(1,2-dimetylheptyl-l-hydroksy-7-okso-7,8,9,10
-tetrahydro-6,6,10-trimetyl-6H-dibenzo[b,djpyran.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen utviser analgetisk og beroligende aktivitet hos dyr og slike aktiviteter indikerer en poten-siell anvendelse av forbindelsene som medisiner. l-acetoksy-6,6-dimetyl-3-(1,2-dimetylheptyl)-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro6H-dibenzo[b,djpyran ble undersakt på mus med hensyn til analgetisk aktivitet ved varmeplate-proven (_J. Pharmacol. Exper. Therap., 80, 3oo (1944)] etter oral administrasjon og ble funnet å ha en ED^Q-verdi på 38 mg/kg etter 1 time og en ED5o-verdi på 20 mg/kg etter 2 timer. Ved rottehalebevegelses-proven for analgetisk aktivitet [J. Pharmacol. Exper. Therap., 7 2, 74 (1941)] foroket forbindelsen smertegrensen for rotter med 39% ved en oral administrert dose på 5 mg/kg og med 5 3% ved en oral dose på 10 mg/kg. Den beroligende aktivitet for forbindelsen ble demonstrert ved rotte-motor-aktivitets-proven (Plotnikoff U.S. patent 3 755 584). Ved en oralt administrert dose på 5 mg/kg oket forbindelsen motor-aktiviteten med 19%,
på 20 mg/kg reduserte forbindelsen motor-aktiviteten med 2% og på 80 mg/kg reduserte forbindelsen motor-aktiviteten med 54%. Antagonismen for denne forbindelse overfor metamfetamin-indu-sert hyperaktivitet hos rotter ved oral administrasjon ble også målt og funnet å gi en 28%'s reduksjon i aktivitet ved en oralt administrert dose på 10 mg/kg $ en 68%'s reduksjon ved 20 mg/kg, og en 83%'s reduksjon ved 80 mg/kg, hvilket ytterligere under-bvgget dens beroligende aktivitet. Forbindelsen i mus (i.v.)
viste en MED ved 2,0 mg/kg for reduksjon i motor-aktivitet..
3-(1,2-dimetylheptyl)-1-hydroksy-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyranhadde en ED^-verdi ved varme-plateproven ved en oralt administrert dose på 9,0 mg/kg, således stadfestende at det har analgetisk aktivitet.
9-acetoksy-4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl)-3-okso-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[c][lJbenzopyran ble funnet å ha en MED hos
mus (i.v.) på 5,0 mg/kg for reduksjon i motor-aktivitet, hvilket viste at den hadde beroligende aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter innen for sin ramme farmasoytiske blandinger som som en aktiv bestanddel består av minst én av forbindelsene ifolge oppfinnelsen i tilknytning til en farmasoytisk aksepterbar bærer eller fortynningsmiddel. Forbindelsene ifolge oppfinnelsen oppviser både oral og parenteral aktivitet og kan formuleres i dose-former for oral, parenteral eller rektal administrasjon.
Faste dose-former for oral administrasjon omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste doséformer blandes den aktive forbindelse ;fied minst ett inert fortynningsmiddel, slik som sukrose, laktose eller stivelse,. Slike dose-former kan også omfatte, slik som det er vanlig praksis, ytterligere stoffer forskjellig fra inerte fortynningsmidler, f.eks.
andremidler, slik som magnesiumstearat, og sotnings- og smakstil-settende midler. Tabletter og piller kan dessuten fremstilles
med enteriske overtrekk.
Flytende doséformer for oral administrasjon omfatter farmasoytisk aksepterbare emulsjoner, opplosninger, suspensjoner, sirup og eliksirer som inneholder inerte fortynningsmidler som vanligvis anvendes på området, slik som vann. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike blandinger også inkludere hjelpestoffer, slik som fuktnings-, emulgerings- og suspensjonsmidler og sotnings-, smakstUsettende og parfymerende midler.
Preparater ifolge foreliggende oppfinnelse for parenteral administrasjon omfatter sterile vandige eller ikke-vandige oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eksempler på ikke-vandige opplosningsmidler eller bærere er propylenglykol, polyetylen-glykol, vegetabilske oljer, slik som olivenolje og injiserbare organiske estere, slik som etyloleat. Slike doséformer. kan også inneholde hjelpestoffer, slik som preserveringsTfuktriings-, emulgerings- og dispergeringsmidler. De kan steriliseres ved f.eks. filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter,
ved å innarbeide steriliserende midler i sammensetningene, ved å bestråle blandingene eller ved oppvarmning av blandingene. De kan også fremstilles i form av sterile faste blandinger, som kan opploses i sterilt vann, eller ethvert annet sterilt injiserbart medium oyeblikkelig for bruk.
Blandinger for rektal administrasjon er suppositorier, som foruten den aktive bestanddel kan inneholde eksipienter, slik som kakao-smor eller en suppositorievoks.
Dosen av aktiv bestanddel'i blandingene ifolge foreliggende oppfinnelse kan varieres. Det er imidlertid nodvendig at mengden av den aktive bestanddel skal være slik at en egnet doseform oppnåes. Den valgte dosering avhenger av den onskede terapeutiske effekt, av administrasjonsveien og av behandlingens varighet. Generelt administreres doserings-nivåer på mellom 0,1 til 40 mg/
kg legemesvekt daglig til pasienter som har behov.for analgesia og beroligelse.
Det folgende er en illustrasjon av de farmasoytiske blandinger som er et trekk ved foreliggende oppfinnelse:
Tablett- sammensetning
Tabletter som veier 100 mg og som har den folgende sammensetning fremstilles etter standard tabletteringsfremgangsmåter:
De folgende eksempler er gitt for ytterligere å anskueliggjore oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
l-acetoksy-3-(1,2-dimetylheptyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzoLb,djpyran
En opplosning av 3-(1,2-dimetylheptyl)-1-hydroksy-6,6,9-trime-tyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,djpyran (5,04 g, 16,6 mmol) og eddiksyreanhydrid (1,74 g, 17 mmol) i 20 ml pyridin ble oppvarmet over et dampbad under omroring i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk henstå til avkjoling til romtemperatur og pyridinet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Til resten ble tilsatt 20 ml vann og den vandige blanding ble ekstrahert med tre deler eter. Eterekstraktene ble vasket flere ganger med vann, 6N HCl, igjen med vann og torket over Na2S04. Opplosnings-middelfordampning under redusert trykk ga 5,21 g (93%) av en ravgul olje, hvis IR og NMR var i overensstemmelse med de for den foreslåtte struktur.
EKSEMPEL 2
l-acetoksy-3-(1,2-dimetylheptyl)-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,djpyran
Til en omrort blanding av 1-acetoksy-3-(1, 2-dimetylhepty.l)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,dJpyran (5,21 g, 12,6 mmol) i 35 ml 50%.'s eddiksyre og 10 ml kloroform under en nitrogenatmosfære ble dråpevis tilsatt en opplosning av ceriumammoniumnitrat (27,63 g, 50,4 mmol) i 70 ml 50%'s eddiksyre. Etter fullfort tilsetning ble reaksjonsblandingen rort over et dampbad. Etter 3 timer ble blandingen helt på is under omroring. Den ble ekstrahert med eter og de organiske opplosningsmidler ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble igjen tatt opp i eter, vasket noytralt med 5% NaHC03, vasket med vann og torket over Na^SO^. Inndampning av opplosningsmidlene i vakuum ga 8,34 g (23%) rått produkt, hvis TLC viste en blå fluorescensflekk (silikagel, Rf 0,66, 1:1 EtOAc/heksan).
IR og. NMR var i samsvar med den foreskrevne struktur.
UV: Xmak2 350 "F' 10,793; A302itvu, € 18,506; Å 247 mja,
16,280; 227 mu, £16,768; A206mu; £27.134.
EKSEMPEL 3
3-(1,2-dimetylheptyl)-1-hydroksy-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro- 6 ,6,9-trimetyl-6H-dibenzoLb,djpyran
Til 8,34 g (0,02 mol) 1-acetoksy-3-(1,2-dimetylheptyl)-7-okso-7,8,9,lO-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzoLb,dJpyran ble tilsatt . 10 ml 3,1 M NaOH og opplosningen ble omrort og oppvarmet over et dampbad i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml vann, kjolt over is og surgjort med konsentrert HCl. Den ble deretter ekstrahert med eter, vasket flere ganger med vann og torket over Na2S04. Produktet som oppnåes etter inndampning av opplosningsmidlet i vakuum ble pre-kromatografert på magnesiumsilikat for å. fjerne fargete urenheter. En andre kr<p->matografi på magnesiumsilikat (eluering med gradert eter/ petrol-eter) ga 420 mg onsket forbindelse (TLC, silikagel, R f 0,33, 15% eter/petroleter). IR og NMR for forbindelsene var i samsvar med den foreslåtte struktur.
UV: maks 33<5>"F'<£>7>863; ^ 249 £ 2,564; X 228 nyi,
£ 7,265; Å 211 mu, £ 12,735.
Analyse beregnet for C25<H3>603: C, 78,1; H, 9,4.
funnet: C,77,98; H, 9,38.
EKSEMPEL 4
l-acetoksy-6 , 6-dimetyl-3- (1, 2-dimetylheptyl) -
7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzoLb,dJpyran
En opplosning av 6,6-dimetyl-3-(1,2-dimetylheptyl)-1-hydroksy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzoLb,djpyran (9,3 g, 0,026 mol) og eddiksyreanhydrid (20,4 g, 0,2 mol) i 50 ml pyridin ble oppvarmet under omroring over et dampbad. Etter 2 timer ble pyridihet fjernet ved. fordampning i vakuum. En is-vann-blanding ble tilsatt til residuet. Produktet ble ekstrahert med eter og vasket flere ganger med vann, 6NHCl og vann etter hverandre, og til slutt torket over. Na2S0^. Etter fjerning av. opplosningsmidlet under redusert trykk ble 10,3 g (kvantitativt utbytte) produkt
oppnådd, hvis IR og NMR var indikative for det foreslåtte acetat. På TLC (silikagel, 20% eter/petroleter) viste produktet en flekk ved Rf 0,75
UV: \^ 304 mu, £ 4,219;A 276 mu, 5,648; A 267 mji,
£_ 7,641;- A 258 mu, £ 6,645; A 223 mu, £ 14,452; ^ 204 mu.,
£. 12, 292.
EKSEMPEL 5
l-acetoksy-6,6-dimetyl-3-(1,2-dimetylheptyl)-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzoIb,djpyran
Til en omrort blanding av l-acetoksy-6,6-dimetyl-3^(1,2-dimetylheptyl )-7,8 , 9,10-tetrahydro- 6H-dibenzo [b, djpyran (10,3 g, 0,026 mol) i 90 mls50%'s eddiksyre og 25 ml kloroform under en nitrogenatmosfære ble tilsatt dråpevis en opplosning av ceriumammoniumnitrat (57,02 g, 0,104 mol) 150 ml'50%'s eddiksyreanhydrid. Etter at tilsetningen var fullfort ble reaksjonsblandingen omrort under oppvarmning over et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann og ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt ble skilt fra og vasket etter hverandre med vann, 5% NaHC03, vann og til slutt torket over Na2S04. Inndampning av opplosningsmidlet under redusert trykk gikk forut for en pre-kromatografi, som skilte ut det uorganiske materiale såvel som noai fargete forurensninger. En andre kromatografi (magnesiumsilikat, eluering med gradert eter/petroleter) ga 1,0 g (9,3%) av et ravgult materiale, som ga en blå fluorescens på TLC (silikagel, Rf 0,55, 1:1 eter/petroleter). Ved henstand storknet produktet og blé utkrystallisert fra etanol/vann for å gi et lyse-brunt faststoff, s.p. 81-83°C.
IR og NMR spektra var i samsvar med den foreslåtte struktur.
UV: ^ maXs 350 m> a' £ 4,683; A 300 mu, • t 7,778; A 248 mp,
£ 6,799; A 241 mu, t 6,799; . A 230 mu, £ 6,640;
A 224 mp, £ 6,667; K 206 mu, £_ 11,931.
1-acetoksygruppen lar seg lett hydrolysere for å gi den tilsvarende 1-hydroksy-forbindelse under anvendelse av fremgangsmåten-i eksempel 3.
EKSEMPEL 6
1-acetoksy-7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6,9-tetrametyl-6H-dibenzo[b,djpyran
En opplosning av l-hydroksy-7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6,9-tetra-netyl-6H-dibenzo[b,djpyran og eddiksyreanhydrid (7,1 g,0,07 mol)
i 25 ml pyridin ble oppvarmet over et dampbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk kjole seg til romtemperatur<p>g pyridin ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet og den vandige blanding ble ekstrahert med tre porsjoner eter. De eteriske ekstraktene ble forenet, vasket med vann, 6N. HCl og igjen med vann, torket over Na2S0^ og konsentrert under redusert trykk til 9,5 g (90%) av et fargelost faststoff, s.p. 115-119°C..
IR og NMR var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur.
EKSEMPEL 7
l-acetoksy-7-okso-7 , 8 , 9 ,10- tetrahydro- 3 , 6 , 6, 9-tetra-mety1-6H-dibenzo[b,djpyran
Til en omrort blanding av 1-acetoksy-7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6,9-tetrametyl-6H-dibenzo[b,djpyran (601 mg, 2 mmol) i 7 ml 50%'s eddiksyre og 5 ml kloroform holdt under en nitrogenatmosfære ble tilsatt dråpevis en opplosning av ceriumammoniumnitrat (4,39 g, 8 mmol) i 12 ml 50%'s eddiksyre. Etter at tilsetningen var fullfort ble reaksjonsblandingen rort om over et dampbad. Etter 3 timer ble blandingen helt på is under omroring. Produktet ble ekstrahert med eter, vasket noytralt med 5%'s NaHCO^, vasket med vann, torket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Eluering av produktet fira en magnesiumsilikatkolonne med gradert eter/petroleter ga 120 mg (14,2%) av det onskede produkt, som viste en blå fluorescensflekk på tynnsjiktskromatografi ved Rf 0,67 (silikagel, 40% EtOAc/heksan). IR("neat") 1770(m), 1740(s), 1660(s), 1640(s), 1620(m) cm<-1>;NMR (CDCl3) 5 1,08 (d,3H,J=4Hz), 1,38(S,3H), 1,7(S,3H), 2,3(S,6H), 1,0-3,0(bredt m,5H), 6,5(S,1H), 6,62(S,1H).
Analyse beregnet for C-L<g>H^O^: C, 72,59; H, 7,06."
funnet: C, 72,53; H, 7,12.
1-acetoksyforbindelsen som fremstilles på denne måte lar seg lett omdanne ved hydrolyse til den i andre henseender tilsvarende 1-hydroksy-forbindelse ved å folge fremgangsmåten i eksempel 3.
EKSEMPEL 8
9-acetoksy-4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl)-
1,2,3 ,4-tetrahydrocyklopenta[cj[lJbenzopyran
En opplosning av 4,4-dimetyl-9-hydroksy-7-(1,2-dimetylheptyl)-1, 2, 3 , 4-tetrahydrocyklopenta|_c] [l Jbenzopyran (6,85 g, 0,02 mol) og eddiksyreanhydrid (3,06 g, 0,03 mol) i 20 ml pyridin ble oppvarmet over et dampbad under omroring i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjole seg til romtemperatur og pyridinet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet og denne vandige blanding ble ekstrahert med tre porsjoner eter. Eterekstraktene ble vasket flere ganger med vann, 6N HCl, igjen med vann og torket over Na2S0^. Opplosningsmiddel-fordampning i vakuum ga 7,59 g (99%) rått acetat. IR og NMR var i samsvar med den foreslåtte struktur.
EKSEMPEL 9
9-acetoksy-4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylhéptyl)
-3-okso-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cjllJbenzopyran
Til en omrort blanding av 9-acetoksy-4,4-dimetyl-7-(1,2-dimetylheptyl )-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJLiJbenzopyran (7,59 g, 19,7 mmol) i 60 ml 50%'s eddiksyre og 10 ml kloroform under en nitrogenatmosfære, ble dråpevis tilsatt en opplosning av ceriumammoniumnitrat (43,2 g, 78,8 mmol) i 100 ml 50%'s eddiksyre. Etter fullfort tilsetning ble reaksjonsblandingen omrort over et dampbad i 1/2 time. Den ble deretter ekstrahert med flere porsjoner kloroform og de organiske opplosningsmidlér ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i eter, noytralisert med 5% NaHCO-^, vasket med vann og torket over Na2S0^. Fordampning av eteren i vakuum ga 14,7 g rått materiale. Rensning av det rå produkt omfattet tre kromatografier, to kolonne- og en endelig preparativ tynnsjikts-kromatografi, under anvendelse i hvert tilfelle av dietyleter/petroleter-opplosningsmiddelblandin-ger .
Et NMR spektrum tatt.på dette tidspunkt viste imidlertid at noen av acetatgruppene ikke hadde overlevet kromatografiene. Produktet ble reacetylert på vanlig måte ved å oppvarme pyranet med eddiksyreanhydrid i pyridin. Etter opparbeidelse ble 57 mg produkt oppnådd som ga en enkelt fluorescensflekk på tynn-sjikts-kromatografi (R^ 0,41). IR og NMR var i samsvar med den foreslåtte struktur.
9-acetoksy-forbindelsen lar seg lett hydrolysere ifolge eksempel . 3 f or å. gi den tilsvarende 9-hydroksy-forbindelse.
E KSEMPEL 10
3-(4-p-fluorfenyl-l-metylbutyl)-1-hydroksy-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-
dibenzo[b,djpyran
3-(4-p-fluorfenyl-l-metylbutyl)-l-hydroksy-7,8,9,10-tetrahydro-6, 6, 9-tr imetyl-6H-dibenzo[b, djpyran, fremstilt som angitt i yjinn et al. US-patent nr. 3.901.926, omdannes til 1-acetoksy-forbindelsen ifolge fremgangsmåten i eksempel 1, l-acetoksy-forbindelsen omdannes til l-acetoksy-3-(4-p-fluor fenyl-l-metylbutyl)-7-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,djpyran ifolge eksempel 2 og denne forbindelse gir etter hydrolyse ifolge eksempel 3 3-(4-p-fluorfenyl-l-metylbutyl)-l-hydroksy-7-okso-7,8, 9,10-tetrahydro-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,dJpyran.
EKSEMPEL 11
4,4-dimetyl-7-§-p-fluorfenylpentyl)-9-hydroksy-3-okso-1,2,3, 4-tetrahydrocyklopenta]_c J [l jbenzopyran
4,4-dimetyl-7-(5-p-fluorfenylpentyl)-9-hydroksy-l,2,3,4-tetra-hydrocyklopenta LcJ[lJbenzopyran, fremstilt ifolgeWinn et al. US-patent nr. 3.901.926, omdannes til 9-acetoksy-forbindelsen ifolge eksempel 8 og deretter oksyderes 9-acetoksy-forbindelsen ifolge eksempel 9 til å gi 9-acétoksy-4,4-dimetyl-7-(5-p-fluor-fenylpentyl)-3-okso-l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[cJ[lJbenzopyran, som etter hydrolyse ifolge eksempel 3 gir 4,4-dimetyl-7-(5-p-fluorfenylpentyl)-9-hydroksy-3-okso-l,2,3,4-tetrahydrocyklopen-ta [cj[lJbenzopyran.
Claims (1)
- . Fremgangsmåte for fremstilling av et benzopyran med formelenhvori n betyr 0 eller 1, R betyr en alkylgruppe med 1-20 karbonatomer, en aryl-lavere alkylgruppe eller en cy0 kloalkyl-lavere alkylgruppe, Rx-, betyr hydrogen el- ii ler C-R4 , hvori R^ er lavere alkyl, fenyl, cykloalkyl-lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl, R2 betyr lavere alkyl og R3 er hydrogen eller en eller to lavere alkylgrupper, karakterisert ved trinnene:(a) å forestre et fenolisk benzopyran med formelen for å gi en ester med formelen(b) å oksydere nevnte ester ved en temperatur på 80-100°C i lopet av 1-2 timer for å gi et okso-ester-benzopyran med formelenog (c) å hydrolysere nevnte okso-ester med en vandig' base for å gi det onskede benzopyran.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/647,050 US4051152A (en) | 1976-01-07 | 1976-01-07 | Oxo C-ring benzopyrans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770032L true NO770032L (no) | 1977-07-08 |
Family
ID=24595504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770032A NO770032L (no) | 1976-01-07 | 1977-01-06 | Fremgangsm}te ved fremstilling av benzopyraner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4051152A (no) |
| JP (1) | JPS5285171A (no) |
| AU (1) | AU506352B2 (no) |
| CA (1) | CA1097363A (no) |
| CH (1) | CH618978A5 (no) |
| DE (1) | DE2700341A1 (no) |
| DK (1) | DK562476A (no) |
| FI (1) | FI770040A (no) |
| FR (1) | FR2337724A1 (no) |
| GB (1) | GB1540052A (no) |
| GR (1) | GR62518B (no) |
| MX (1) | MX3964E (no) |
| NL (1) | NL7700082A (no) |
| NO (1) | NO770032L (no) |
| PH (1) | PH13359A (no) |
| PT (1) | PT65954B (no) |
| SE (1) | SE427034B (no) |
| ZA (1) | ZA767021B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195024A (en) * | 1978-03-09 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | Benzocycloheptapyrans, compositions, and method of treatment |
| US4152451A (en) * | 1978-03-09 | 1979-05-01 | Eli Lilly And Company | Benzocycloheptapyrans, compositions, and method of treatment |
| US4327028A (en) * | 1978-08-17 | 1982-04-27 | Calcol, Inc. | Composition of matter |
| US4931221A (en) * | 1988-12-30 | 1990-06-05 | Ppg Industries, Inc. | Photochromic spiropyran compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3941782A (en) * | 1972-04-27 | 1976-03-02 | Sharps Associates | Heterocyclic esters of benzopyrans |
| US3901926A (en) * | 1973-04-02 | 1975-08-26 | Abbott Lab | Alkylphenyl benzopyrans |
| US3968125A (en) * | 1973-11-05 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans |
| US3928598A (en) * | 1973-11-05 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug |
-
1976
- 1976-01-07 US US05/647,050 patent/US4051152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-23 ZA ZA767021A patent/ZA767021B/xx unknown
- 1976-11-25 AU AU20010/76A patent/AU506352B2/en not_active Expired
- 1976-11-29 MX MX765177U patent/MX3964E/es unknown
- 1976-12-13 PH PH19227A patent/PH13359A/en unknown
- 1976-12-13 PT PT65954A patent/PT65954B/pt unknown
- 1976-12-14 DK DK562476A patent/DK562476A/da unknown
- 1976-12-16 SE SE7614177A patent/SE427034B/xx unknown
- 1976-12-23 JP JP15438176A patent/JPS5285171A/ja active Pending
- 1976-12-23 CA CA268,675A patent/CA1097363A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-05 FR FR7700182A patent/FR2337724A1/fr active Granted
- 1977-01-05 CH CH9777A patent/CH618978A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 DE DE19772700341 patent/DE2700341A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-06 FI FI770040A patent/FI770040A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-01-06 GB GB426/77A patent/GB1540052A/en not_active Expired
- 1977-01-06 NO NO770032A patent/NO770032L/no unknown
- 1977-01-06 NL NL7700082A patent/NL7700082A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-07 GR GR52525A patent/GR62518B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE427034B (sv) | 1983-02-28 |
| FI770040A (no) | 1977-07-08 |
| CH618978A5 (no) | 1980-08-29 |
| GB1540052A (en) | 1979-02-07 |
| JPS5285171A (en) | 1977-07-15 |
| ZA767021B (en) | 1977-10-26 |
| MX3964E (es) | 1981-10-16 |
| US4051152A (en) | 1977-09-27 |
| AU506352B2 (en) | 1979-12-20 |
| PH13359A (en) | 1980-03-20 |
| DE2700341A1 (de) | 1977-07-14 |
| FR2337724A1 (fr) | 1977-08-05 |
| SE7614177L (sv) | 1977-07-08 |
| GR62518B (en) | 1979-05-02 |
| FR2337724B1 (no) | 1979-03-09 |
| NL7700082A (nl) | 1977-07-11 |
| DK562476A (da) | 1977-07-08 |
| CA1097363A (en) | 1981-03-10 |
| PT65954B (en) | 1978-06-15 |
| PT65954A (en) | 1977-01-01 |
| AU2001076A (en) | 1978-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU515457A3 (ru) | Способ получени производных 3-алкил-6,6а7,8,10,10а,-гексагидро-9н-дибензо( , )-пиран-9она | |
| EP0419905B1 (en) | Quinone derivatives and pharmacological use | |
| US4107177A (en) | Process for preparing heteroarylbenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof | |
| US3944673A (en) | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as analgesic drugs | |
| US4036857A (en) | Benzopyrans having an unsaturated side chain | |
| Nair et al. | Metabolites of Clitocybe illudens. IV. Illudalic acid, a sesquiterpenoid, and illudinine, a sesquiterpenoid alkaloid | |
| GB1592996A (en) | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US5958970A (en) | Tricyclic and tetracyclic pyrones | |
| NO770032L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av benzopyraner. | |
| JPH0737459B2 (ja) | 置換１，３，４，９−テトラヒドロピラノ〔３，４−ｂ〕インド−ル−１−酢酸 | |
| Hernández-Galán et al. | An improved synthesis of 3-(1, 1-dimethylallyl) coumarins | |
| Giorgi et al. | Two chemodivergent anionic domino processes from cyclic α-nitroketones and aromatic aldehydes | |
| JPS609035B2 (ja) | ビシクロオクタン誘導体の製造法 | |
| US4544757A (en) | Process for the resolution of pyrano[3,4-b]indole-1-acetic acids | |
| KOBAYASHI et al. | Cleavage of the Methylenedioxy Group with Sodium Methoxide in Dimethyl Sulfoxide | |
| Larghi et al. | A combined RCM-Bischler–Napieralski strategy towards the synthesis of the carbon skeleton of excentricine and related stephaoxocanes | |
| Gaugele et al. | Synthesis of the Core Structure of Palhinine A | |
| Bandyopadhyay et al. | Synthesis of tribenzo [b, e, i][1, 6, 7] trioxaphenalene and [1] benzopyrano [2, 3-d] dinaphtho [2', 1'-b; 1", 2"-g] oxocine from 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyde | |
| Rao et al. | A facile synthesis of 7, 8/6, 7 fused pyrano [4, 3-b] pyridinochromones and evaluation of antibacterial activity | |
| Hormi | New approach to 6-chlorosalicylates and 1-hydroxyacridones | |
| US4595767A (en) | 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof | |
| KR810000886B1 (ko) | 벤조피란 유도체의 제조방법 | |
| Borch et al. | Novel synthesis of 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrocarbazoles | |
| Stahmann et al. | Studies on 4-Hydroxycoumarins. IV. Esters of the 4-Hydroxycoumarins1 | |
| NOZAWA et al. | Synthesis of 6-Chloro-3, 5-dimethoxyhomophthalic Acid, a Key Intermediate for the Synthesis of Radicicol and Natural Isocoumarin |