KR810000886B1 - 벤조피란 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

벤조피란 유도체의 제조방법

본 발명은 진통 및 신경 안정작용을 갖는 다음 구조식(I)인 신규의 벤조피란 유도체에 관한 것이다.

상기 구조식에서 n은 0 또는 1이고 R은 탄소수 1 내지 20인 알킬, 아릴-저급알킬그룹 또는 사이클로알킬-저급알킬그룹이고 R₁은 수소 또는 R₄가 저급알킬, 페닐, 사이클로알킬-저급알킬 또는 아릴-저급알킬이고 특히 페닐-저급알킬인

그룹이고 R₂는 저급알킬이고, 또 R₃는 수소 또는 한 개 또는 2개의 저급알킬그룹이다.

본 명세서에서의 ＂저급알킬＂은 탄소수 1개 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄의 포화된 일가 지방족기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 아밀, 헥실등이 있으나 이것으로만 제한하는 것은 아니다.

본 명세서에서의 ＂알킬＂은 탄소수 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄의 포화된 일가 지방족기이며 메틸, n-아밀, n-헥실, 2-헵틸, n-헵틸 1,2-디메틸헵틸, n-옥틸, 2-노닐, 2-테트라데실, n-헥사데실, 2-에이고사닐등이 있으나 이것으로만 제한하는 것은 아니다.

본 명세서에서의 ＂사이클로알킬＂은 탄소수 3개 내지 8개의 포화 지환족기이고 사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-메틸사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로옥틸 등이 있으나 이것으로만 제한하는 것은 아니다.

＂아릴알킬＂은 알킬, 특히 저급알킬그룹과 결합된 아릴이다. 아릴그룹은 페닐그룹과 같은 한 개의 링 또는 서로 연결되어 있거나 나프틸그룹과 같은 혼성된 링일 수 있는 완전히 불포화된 여러 개의 링으로 된 것이다. 덧붙여서 아릴그룹은 염소 또는 불소그룹과 같은 하나이상의 할로겐그룹, 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬그룹 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급알콕시그룹으로 치환된 핵일 수 있다.

본 명세서에서의 ＂저급-알카노일＂은 탄소수 1개 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄의 모노카복실산으로부터 유도된 포화된 일가 지방족기이며 포밀, 아세틸, 프로피오닐, α-메틸-프로피오닐, 부티릴, 헥사노일등과 같은 것이 있으나 이것으로만 제한하는 것은 아니다.

본 명세서에서의 ＂페닐-저급알킬＂은 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌 또는 1,4-부틸렌과 같은 것인 그러나 이것만으로 제한치는 않는 탄소수 1개 내지 4개의 2가 저급알킬렌기로 분자의 잔유부위에 결합된 페닐핵으로 된 일가기이다.

본 명세서를 통해서 벤젠 또는 페닐링은 유기화학 분야의 전문가에게는 잘 알려진 여러 가지 치환제를 함유할 수 있음을 이해해야 한다. 제한하는 것이 아니라 단지 설명키 위해 치환제의 예를 들어 보면 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐(염소, 브롬, 요오드 또는 불소), 저급알킬 메르캅토등이 있다.

좀더 자세히 언급하면 본 발명에 의해 제조되며 상기 구조식(I)화합물의 범주에 속하는 화합물은 다음 구조식(II)와 (III)으로 표현될 수 있다.

구조식(II)은 7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조[d,d] 피란으로 일반적으로 명명되며 구조식(III)은 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[c] [l]벤조피란으로 일반적으로 명명되어 진다.

상기 구조식에서 R, R₁, R₂와 R₃는 상기 구조식(I)에서 기술한 바와 같다.

약리학적 작용으로 특히 관심이 있는 구조식(II)와 (III)화합물은 R이 탄소수 5개 내지 9개인 알킬이고 R₁이 수소 또는 저급알카노일이고 R₂가 메틸이며 R₃가 수소, 메틸 또는 디메틸인 것이다.

본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 페놀성 출발물질은 다음 구조식(IV)로 표현될 수 있다.

상기 구조식에서 n, R, R₂와 R₃는 상기 기술한 바와 같다.

이 출발물질은 본 명세서의 참조가 되는 것으로 계류중이었으나 이제 허가가 된 다음 참조의 자료로 발표되어져 있다.

[참조 : 미합중국특허원 제361,897호, 출원인 : Harris등, 출원일 : 1973. 5. 21.]

출발물질로 사용할 수 있는 벤조피란은 다음 참조에도 역시 기술되어 있다.

참조 : ① Adams et. al., J. Am. Chem. Soc. 62, 2245와 2407(1940) :

② Adams et. al., J. Am. Chem. Soc. 67, 1534(1945)

③ Mechoulam et. al., J. Am. Cnem. Soc. 89, 4552(1967) :

④ Bergel et. al., J. Chem. Soc. 286,(1943);

⑤ Avison et. al., J. Chem. Soc. 952, (1945);

⑥ Ghosh et. al., J. Chem. Soc. 1118, (1940);

⑦ Aaron et. al., J. of Organic Chem. 33, 684(1968);

⑧ Taylor et. al., Tetrahedron, 77 (1967);

⑨ Loev et. al., J. Med. Chem. 16, 1200 (1973);

⑩ 미합중국 특허 제2,419,935호, 제2,509, 386호, 제3,388, 136호, 제3,639, 426호, 제3, 728,360호, 제3,886,184호, 제3,901,926호.

종전에 특별히 발표되지 않은 그밖의 다른 벤조피란 출발물질은 기지의 방법에 따라 R이 상기와 같은 5-R-레졸시놀을 2-카보-저급알콕시 사이클로펜타논 또는 사이클로헥사논과 반응시키고 이어서 그리나드 반응을 시켜 쉽게 제조할 수 있다. 많은 이를 화합물은 참조에 기술되어 발표되어져 있다.

[참조 : John Wiley Sons회사판, Organic Reaction ＂15권, 51, 52, 61과 62페이지, (1967).]

본 발명의 화합물을 제조하는데 있어 구조식(IV)인 페놀성 벤조피란은 처음에 에스테르화를 시켜 하이드록시기를 보호하고 불활성시켜 방향족링의 산화를 방지하고 생성된 구조식(V)인 에스테르를 그후에 산화시켜 옥소그룹을 도입하고 그후 필요에 따라 구조식(IV)인 옥소-에스테르화합물을 가수분해시켜 구조식(VII)인 옥소-하이드록시벤조피란을 얻는다. 이 반응과정은 다음과 같이 표현할 수 있다.

상기 구조식에서 n, R, R₂, R₃와 R₄는 상기 기술한 바와 같고 X는 하이드록시 또는 반응성이 큰 염소 또는 보롬과 같은 할로겐그룹이다.

출발물질로 사용할 수 있는 벤조피란은 다음과 같다. 4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c] [1] 벤조피란, 7-(1,2-디메틸헵틸)-4,4-디메틸-9-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[c][1]벤조피란, 4,4-디메틸-9-하이드록시-7-(4-페닐-1-부틸) 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 4,4-디에틸-9-하이드록시-7-옥타데실-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타 [c][1] 벤조피란, 1-하이드록시-3-펜틸-7,8,9,10 테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조-[b,d]피란, 3-(3-사이클로펜틸-1-프로필)-1-하이드록시-7,8,9,10-테트라-하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란, 3-)1,2-디메틸헵틸)-1-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란, 1-하이드록시-3-펜틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란, 7-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시-1,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로싸이클로-펜타[c][1]벤조피란, 7-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시-2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[c][1] 벤조피란, 7-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시-2,2,4,4-테트라-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1] 벤조피란, 4,4-디메틸-1-에틸-9-하이드록시-7-(1,2-디메틸헵틸)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란 및 3-(1,2-디메틸헵틸)-1-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,10-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란.

페놀성 벤조피란의 에스테르를 제조하는데 사용할 수 있는 산과 아실할라이드에는 저급알카노인산, 사이클로알킬-저급알카노인산, 페닐-저급알카노인산과 벤조산이 있으며 이들의 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 페닐아세트산, 페닐부틸산, 사이클로펜틸아세트산과 사이클로헥실프로피온산과 이러한 산들의 클로로 또는 브로모 아실 할라이드가 있다.

에스테르화반응은 반응조건하에서 불활성인 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 유기용매의 사용과 같은 액체반응 조건하에서, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린과 같은 염기성 촉매존재하에서 쉽게 이루어진다. 무수조건이 바람직하다. 환류온도정도까지 가열된 적당한 온도면 반응을 도입시키고 신속히 완결시키는데 보통 충분하다. 반응을 완결시킨 후 통상의 방법에 의해 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있다.

제조된 구조식(V)인 벤조피란 에스테르는 다음과 같다 : 9-아세톡시-4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-1,2,3,4-테트라-하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 4,4-디에틸-9-(3-페닐프로피오닐옥시)-7-(1,2-디메틸헵틸)-1,2,3,4-테트라 하이드로사이클로펜타 [c][1] 벤조피란, 9-사이클로펜틸-아세톡시-4,4-디메틸-7-(4-페닐-1-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 9-벤조일옥시-4,4-디에틸-7-옥타데실-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 1-아세톡시-3-펜틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조-[b,d]피란, 1-벤조일옥시-3-(3-사이클로-펜틸-1-프로필)-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란, 1-사이클로펜틸아세톡시-6,6-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란, 1-(3-사이클로헥실프로피오닐옥시)-6,6-디메틸-3-펜틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]-피란, 7-(1,2-디메틸-헵틸)-9-프로피오닐옥시-1,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 9-아세톡시-7-(1,2,-디메틸헵틸)-2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[c][1]벤조피란, 9-아세톡시-7-(5-펜틸)-2,2,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[c][1]벤조피란, 4,4,-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-1-에틸-9-(4-페닐부티틸옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타-[c][1]벤조피란 및 1-아세톡시-3-(1,2-디메틸헵틸)-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,10-트리메틸-6H-디벤조 [b,d] 피란, 구조식(VI)인 옥소-에스테르 벤조피란은 구조식(V)인 에스테르를 산화제와 반응시켜 쉽게 제조된다. 산성수용액중의 질산세륨 암모늄을 사용하여 벤조피란화합물의 C-링에 옥소기를 쉽게 도입할 수 있다.

사용되는 대표적인 산성수용액은 6M과염산, 3.5 내지 6M 질산, 50% 내지 100% 아세트산과 45%포름산이 있다. 80 내지 100℃정도까지 가열된 알맞은 온도면 보통 반응을 1 내지 2시간내에 완결시키는데 적합하다. 이어서 반응을 완결시켜 원하는 옥소-에스테르를 통상의 에틸에테르로의 추출과 같은 방법에 의해 반응혼합물로부터 회수할 수 있다.

제조된 구조식(VI)인 옥소-에스테르 벤조피란은 다음과 같다 : 9-아세톡시-4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1] 벤조피란, 4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-3-옥소-9-(3-페닐프로피오닐옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 9-사이클로펜틸아세톡시-4,4-디메틸-3-옥소-7-(4-페닐-1-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1] 벤조피란, 9-벤조일옥시-4,4-디메틸-7-옥타데실-3-옥소-1,2,3,4-테트라-하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 1-아세톡시-7-옥소-3-펜틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란, 1-벤조일옥시-3-(3-사이클로펜틸-1-포로필)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란, 1-사이클로펜틸아세톡시-6, 6-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란, 1-(3-사이클로헥실프로피오닐옥시)-6,6-디메틸-7-옥소-3-펜틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란, 7-(1,2-디메틸헵틸)-9-프로피오닐옥시-3-옥소-1,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 9-아세톡시-7-(1,2-디메틸헵틸)-3-옥소-2,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 9-아세톡시-7-(5-펜틸)-3-옥소-2,2,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타 [C][1]벤조피란, 4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-1-에틸-3-옥소-9-(4-페닐부틸옥시)옥소-9-(4-페닐부티릴옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타 [C][1]벤조피란 및 1-아세톡시-3-(1,2-디메틸헵틸)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,10-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란.

구조식(VI)인 옥소-에스테르 벤조피란은 쉽게 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수용성 염기를 사용하여 가수분해하여 에스테르 그룹을 분해하여 구조식(VII)인 옥소-하이드록시벤조피란을 생성하게 된다. 가수분해를 완결시킨 후 반응혼액을 산성화하고 그후에 디에틸에테르를 추출하여 혼액으로부터 원하는 옥소-하이드록시화합물을 제거해낸다. 그후 생성물을 통상의 방법에 의해 분리시킬수 있다.

제조된 구조식(VII)인 옥소-하이드록시벤조피란은 다음과 같다 : 4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드록시사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 4,4-디메틸-7-(1-디메틸헵틸)-9-하이드록시-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 4,4-디메틸-9-하이드록시-3-옥소-7-(4-페닐-1-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[c][1]벤조피란, 4,4-디메틸-9-하이드록시-7-옥타데실-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[c][1]벤조피란, 1-하이드록시-7-옥소-3-펜틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]피란, 3-(3-사이클로-펜틸-1프로필)-1-하이드록시-7-옥소-7,8,9, 10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]피란, 3-(1,2-디메틸헵틸)-1-하이드록시-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란, 1-하이드록시-7-옥소-3-펜틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란, 7-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시-3-옥소-1,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]-벤조피란, 7-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시-3-옥소-2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [C][1]벤조피란, 9-하이드록시-7-(5-펜틸)-3-옥소1,2,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란, 4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-1-에틸-9-하이드록시-3-옥소-1,2,3,4-테트라-하이드로사이클로펜타 [c][1] 벤조피란 및 3-(1,2-디메틸헵틸-1-하이드록시-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,10-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란.

본 발명의 화합물은 동물에 있어 진통 및 신경 안정작용을 지니며 이러한 작용은 약물로써 인체에 사용할 수 있음을 시사해 주는 것이다.

경구투여한 후의 참조의 열판 시험에 의해 쥐에 대한 진통작용을 시험해 볼 때 1-아세톡시-6,6-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란의 한시간 후의 ED50은 38mg/kg이고 2시간후의 ED50은 20mg/kg임을 알게 된다.

참조의 방법에 따라 쥐를 막대로 때려서 시험하는 진통작용에 대한 효과는 경구로 5mg/kg 투여할 때 쥐에 대한 고통문턱(threshold)이 39%로 증가하며 경구로 10mg/kg투여할 때 53% 증가한다. [참조 : J. pharmacol. Erper. Therap. 72, 74(1941)]

화합물의 신경안정작용은 참조의 방법에 따라 쥐에게 운동작용을 시험하여 입증한다.

[참조 : Plotnikoff, 미합중국특허 제3,755,584호] 경구로 5mg/kg을 투여할때는 운동작용이 19%증가하며 20mg/kg을 투여했을 때는 운동작용이 2% 감소하며 80mg/kg을 투여했을 때는 운동작용이 54%감소한다. 쥐에 있어서의 메탐페타민으로 유도된 흥분작용에 대한 본 발명의 화합물의 길항작용은 경구로 투여하여 측정하며 10mg/kg을 경구로 투여했을 때 28%가 감소하고 20mg/kg을 투여했을 때는 68%가 감소하며 80mf/kg을 투여했을 때는 83% 감소함으로 신경 안정작용을 입증하게 된다. 쥐에게 정맥주사로 투여했을 때 운동작용의 감소에 대한 MED는 2.0mg/kg을 보인다.

3-(1,2-디메틸헵틸)-1하이드록시-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란의 열판시험에 대한 ED50은 경구투여로 9.0mg/kg이며 이로해서 이 화합물이 진통작용이 있음을 알 수 있다.

9-아세톡시-4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[c][1]벤조피란의 운동작용의 감소에 대한 MED는 쥐에 있어서 정맥주사로 5.0mg/kg이며 이로 화합물은 신경안정작용을 갖음을 알 수 있다.

적어도 한개의 본 발명의 화합물을 활성성분으로 하며 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 혼합하여 약학적 조성물을 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구투여 모두에 효과를 나타내며 경구, 주사 또는 항문투여를 위한 제형으로 제제화할 수 있다.

경구투여를 위한 고체 제형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제와 과립제가 된다. 이러한 고체 제형은 활성물질을 서당, 유당 또는 전분과 같은 적어도 하나의 희석제와 혼합하여 제조한다.

이러한 제형은 역시 실제에 있어 부형제의 첨가물, 즉 마그네슘스테아레이트와 같은 활탁제, 감미제와 풍향제를 함유할 수 있다. 정제와 환제는 덧붙여서 장용피를 할 수 있다.

경구투여를 위한 액체 제형에는 물과 같은 통상의 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 무독한 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭사제가 있다. 불활성 희석제 외에도 이러한 조성물에는 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 풍향제와 풍미제와 같은 첨가물을 역시 함유할 수 있다.

비경구투여를 위한 본 발명의 화합물의 제제에는 멸균된 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 유탁액이 있다.

비수용성용액 또는 담체의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 올리브유와 같은 식물유와 에틸 올레이트와 같은 주사를 할 수 있는 유기 에스테르가 있다. 이러한 제형에는 역시 보존제, 습윤제, 유화제와 현탁화제와 같은 첨가물을 함유할 수 있다. 예를 들어 박테리아를 걸려낼 수 있는 여지로 여과하거나, 조성물에 멸균제를 혼합하거나, 조성물을 조사해 주거나 또는 조성물을 가열하여 멸균시킬 수 있다.

이것은 역시 사용직전에 멸균수 또는 그밖의 다른 멸균된 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균된 고체 조성물형태로 제조할 수 있다.

항문투여를 위한 조성물은 활성물질과 코코아 버터 또는 좌제용 왁스와 같은 부형제를 함유한 좌제이다.

활성물질의 용량은 변화시킬 수 있으나 활성물질의 필요량은 적당한 단위체형에 함입되도록 하는 것은 필요하다.

용량의 선택은 원하는 치료작용, 투여방법 또는 치료기관에 달려 있다. 일반적으로 진통 또는 신경안정을 요하는 환자에게 하루에 0.1 내지 40mg/kg의 용량을 투여한다.

다음은 본 발명의 화합물을 함유한 약학적 조성물에 관해 상술한 예이다.

[정제조성물]

정제 : 100mg

표준정제 제법에 의해 제조되며 다음과 같은 조성을 가짐

성분 용량(mg)

1-아세톡시-6,6-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸)-

7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조

[b,d]피란 25

전분 69

콜로이드성실리카 5

마그네슘 스테아레이트 1

다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.

[실시예 1]

1-아세톡시-3-(1,2-디메틸헵틸)-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]피란

20ml의 피리딘에 용해된 3-(1,2-디메틸헵틸)-1-하이드록시-6,6,9-트리메틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란 (5.04g, 16.6밀리몰)과 무수아세트산 (1.74g, 17밀리몰)의 용액을 증기욕으로 2시간동안 교반하며 가열해준다. 반응혼액을 방치 냉각하여 실온으로 가하고 피리딘을 감압하에서 증발시켜 제거한다. 잔사에 20ml의 물을 가하고 수용성 혼액을 에테르로 3번 추출한다. 에테르추출물을 물, 6N염산, 다시 물로 여러번 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다. 감압하에서 용매를 증발시켜 I.R과 N.N.R에 의해 목적한 구조식을 갖는 화합물과 일치하는 5.21g(93%)의 호박색의 기름상 물질을 얻는다.

[실시예 2]

1-아세톡시-3-(1,2-디메틸헵틸)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]피란

질소가스하에서 교반된 35ml의 50%아세트산과 10ml의 클로로포름중의 1-아세톡시-3-(1,2-디메틸헵틸)-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란 (5.21g, 12.6밀리몰)의 혼액에 50%아세트산 70ml중의 질산 암모늄 제2세린용액을 적가해 준다. 부가를 마친 후 반응혼액을 증기욕상에서 교반해준다. 3시간후 혼액을 교반하며 얼음에 가해준다. 에테르를 추출하고 유기용매를 감압하에서 증발 제거한다. 잔사를 다시 에테르로 처리하고 5% 증탄산나트륨으로 중성이 될 때까지 세척하고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수한다. 진공상태에서 용매를 증발시켜 TLC에서 푸른색 형광인 점으로 나타나는 조생성물을 8.34g(23%) 얻는다.

(실리카겔과 EtOAc/헥산(1 : 1) 혼액사용, Rf=치0.66)

IR과 N.M.R에 의해 확인한 구조와 일치한다.

Cl.V :

350mμ, ε10,793; λ302mμ, ε18,509; λ247mμ, ε16,280;λ227mμ, ε16,768; λ206mμ, ε27,134

[실시예 3]

3-(1,2-디메틸헵틸)-1-하이드록시-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]피란

8.34g(0.02몰)의 1-아세톡시-3-(1,2-디메틸헵틸)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d] 피란에 10ml의 3.1M 수산화나트륨을 가해주고 용액을 교반하며 10분동안 증기욕상에서 가열해준다. 반응혼액을 10ml의 물로 희석하고 얼음으로 냉각하고 농염산으로 산성화시킨다. 그후에 에테르로 추출하고 물로 여러번 세척하고 황산나트륨으로 탈수해준다. 용매를 진공상태에서 증발시킨 후 얻은 생성물을 규산 마그네슘상에서 예비적으로 크로마토그라피하여 착색된 불순물을 제거한다. 규산 마그네슘상에서 두 번째로 크로마토그라피(에테르/석유 에테르로 용출시킴)하여 420mg의 원하는 화합물을 얻는다(T .L.C를 실리카겔과 15%에테르/석유 에테르를 사용하여야 함, Rt=0.33).

화합물을 I.R과 N.M.R을 찍어 본 결과 목적하는 구조식을 갖는 화합물과 일치한다.

Cl.V :

335mμ, ε7,863; λ249mμ, ε2,564; λ228mμ, ε7,265;λ211mμ, ε12,735

원소분석 : C₂₅H₃₆O₃

계산치 : C78.1; H9.4

실측치 : C77.98; H9.38

[실시예 4]

1-아세톡시-6,6-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸)-7,8,9,10-테트라-하이드로-6H-디벤조[b,d]피란

50ml의 피리딘에 용해된 6,6-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸)-1-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]피란(9.g, 0.026몰)과 무수아세트산 (20.4g, 0.2몰)을 증기상에서 교반하며 가열해준다. 2시간후 피리딘을 진공상태에서 증발, 제거한다. 얼음물 혼액을 잔사에 가해준다. 생성물을 에테르로 추출하고 여러번 물, 6N염산과 물로 연속적으로 세척하고 끝으로 황산나트륨으로 탈수해준다. 감압하에서 용매를 제거한 후 103g.(정량적인 양임)의 생성물을 얻으며 이는 IR과 NMR을 찍어본 결과 아세테이트임을 나타낸다.

T.L.C (실리카겔, 20% 에테르 석유 에테르)를 한 결과, Rf치는 0.75이다.

U.V :

304mμ, ε4,219; λ276mμ, ε5,648; λ267mμ, ε7,641;λ258mμ, ε6,645; λ223mμ, ε14,452; λ204mμ, ε12,292

[실시예 5]

1-아세톡시-6,6-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란

질소가스하에서 교반된 90ml의 50% 아세트산과 25ml의 클로로포름중의 1-아세톡시-6,6-디메틸-디메틸-3-(1,2-디메틸헵틸)-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-디벤조 [b,d]-피란 (10.3g, 0.026몰)의 혼액에 150ml의 50%무수아세트산에 용해된 질산 암모늄 제2세린(57.02g, 0.104몰)용액을 적가해준다. 부가를 마친 후 반응혼액을 1시간에 걸쳐 교반하며 증기욕상에서 가열해준다. 반응혼액을 얼음물로 희석하고 에테르로 추출한다. 에테르추출물을 분리하고 물, 5% 중탄산나트륨, 물로 연속적으로 세척하고 끝으로 황산나트륨으로 탈수한다. 감압하에서 용매를 증발시키고 예비적으로 크로마토그라피하여 착색된 불순물뿐아니라 무기물질을 분리해낸다.

2차로 크로마토그라피(규산 마그네슘사용, 에테르/석유에테르로 용출시킴)하여 T.L.C상에(실리카겔, 에테르/석유에테르(1 : 1)혼액사용, Rf=0.55) 청색형광을 갖는 호박상 물질 1.0g(9.3%)을 얻는다. 방치하여 생성물을 고화시키고 에탄올/물로 재고화시켜 황갈색 고체물질을 얻는다.

융점 81 내지 83℃

I.R과 N.M.R을 찍어본 결과 목적한 구조식을 갖는 화합물과 일치한다.

1-아세톡시그룹을 실시예 3의 방법을 사용하여 쉽게 가수분해하여 상응하는 1-하이드록시화합물을 얻는다.

[실시예 6]

1-아세톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-3,6,6,9-테트라메틸-6H-디벤조 [b,d] 피린

25ml의 피리딘에 용해시킨 1-하이드록시-7,8,9,10-테트라-하이드로-3,6,6,9-테트라메틸-6H-디벤조 [b,d]피란과 무수아세트산의 용액을 2시간동안 증기욕상에서 가열해준다. 반응혼액을 방치하여 실온으로 냉각하고 감압하에서 증발하여 피리딘을 제거한다. 물을 잔사에 가하고 수용성 혼액을 에테르로 3번 추출한다. 에테르추출물을 합하고 물, 6N염산, 다시 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수해주고 감압하에서 농축시켜 무색의 고체 물질을 9.5g(90%) 얻는다.

융점 115 내지 119℃

I.R과 N.M.R을 찍어 본 결과 목적하는 구조식을 갖는 화합물과 일치한다.

[실시예 7]

1-아세톡시-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-3,6,6,5-테트라메틸-6H-디벤조 [b,d] 피란

질소 가스하에서 교반 7ml된 50%의 아세트산과 5ml의 클로로포름중 위 1-아세톡시-7,8,9,10-테트라하이드로-3,6,6,9-테트라메틸-6H-디벤조 [b,d]피란 (601mg, 2밀리몰)의 혼액에 12ml의 50%아세트산에 용해시킨 질산 암모늄 제2세린(4.39g, 8밀리몰)의 용액을 적가해준다. 부가를 완결시킨 후 반응혼액을 증기욕상에서 교반해준다. 3시간후 혼액을 교반하며 얼음에 부어준다. 생성물을 에테르로 추출하고 5%중탄산나트륨으로 중화되게 세척하고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수하고 감압하에서 농축한다. 생성물을 규산 마그네슘상에서 에테르/석유에테르로 용출시켜 T.L.C상에서 Rf치가 0.67(실리카겔 40% EtOAc/헥산)인 청색 형광인 점으로 나타나는 생성물을 120mg(14.2%) 얻는다.

I.R(neat) : 1770(m), 1740(s), 1660(s), 1640(s), 1620(m) cm^-1

N.M.R(CDCl₃) : δ1.08(d, 3H, J 4Hz)1.38(s, 3H), 1.7(s, 3H), 2.3(s, 6H), 1.0-3.0( . . . m, 5H), 6.5(s, 1H), 6.62(s, 1H)

원소분석 : C₁₉H₂₂O₄

계산치 : C 72.59; H 7.06

실측치 : C 72. 53; H 7.12

[실시예 8]

9-아세톡시-4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-1,2,3,4-테트라-하이드로사이클로펜타 [c][1]벤조피란

20ml의 피리딘에 용해된 4,4-디메틸-9-하이드록시-7-(1,2-디메틸헵틸)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[c][1]벤조피란(6.85g, 0,02몰)과 무수아세트산(3.06g, 0.03몰)의 용액을 2시간동안 교반해주며 증기욕상에서 가열해준다. 반응혼액을 방지하여 실온으로 냉각하고 감압하에서 피리딘을 증발, 제거해준다. 물을 잔사에 가하고 이 수용성 혼액을 에테르로 3번 추출해준다. 에테르추출물을 물, 6N염산, 다시 물로 여러번 세척하고 황산나트륨으로 탈수해준다. 용매를 진공상태하에서 증발하여 조 아세테이트를 7.59g(99%)를 얻는다. I.R과 N.M.R을 목적한 어과 결본목 구조식을 갖는 화합물과 일치한다.

[실시예 9]

9-아세톡시-4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[c][1]벤조피란

질소가스하에서 교반된 60ml의 50%아세트산과 10ml의 클로로포름중의 9-아세톡시-4,4-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[c][1] 벤조피란(7.59g, 19.7밀리몰)의 혼액에 100ml의 50%아세트산에 용해된 질산암모늄 제2세린(43.2g, 78.8밀리몰)용액을 적가해준다.

부가를 마친 후 반응혼액을

시간동안 증기욕상에서 교반해준다. 그후에 여러번 클로로포름으로 추출하고 유기용매를 감압하에서 증발시켜 제거한다. 잔사를 에테르로 처리하고 5% 중탄산나트륨으로 중화시키고 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다. 진공상태에서 증발시켜 14.7g의 조생성물을 얻는다. 조생성물을 정제를 3차례 걸쳐 크로마토그라피, 즉 2차례의 컬럼 크로마토그라피와 한차례 마지막으로 제조용을 위한 박층 크로마토그라피를 매번 디에틸에테르/석유 에테르 혼액을 사용하여 해준다. 그러나 이때 N.M.R스펙트럼을 찍어 본 결과 크로마토그라피한 것에는 아세테이트 그룹이 남아 있지 않다. 생성물을 통상의 방법으로 피란을 피리딘중의 무수 아세트산과 가열해주어 다시 아세틸화시킨다. 이렇게 하여 T.L.C상에 한개의 형광을 갖는 점을 갖는 생성물을 57mg 얻는다. I.R과 N.M.R을 찍어 본 결과 목적한 구조식을 갖는 화합물과 일치한다.

9-아세톡시화합물은 쉽게 실시예 3에 따라 가수분해되어 상응하는 9-하이드록시 화합물을 생성한다.

[실시예 10]

3-(4-P-플루오로페닐-1-메틸부틸)-1-하이드록시-7-옥소-7,6,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란

참조에 기술된 대로 제조된 3-(4-P-플루오로페닐-1-메틸부틸)-1-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]피란을 실시예 1에 따라 1-아세톡시화합물로 전환시키고 이 1-아세톡시화합물을 실시예 2에 따라 1-아세톡시-3-(4-P-플루오로페닐-1-메틸부틸)-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란으로 전환시키고 이 화합물을 실시예 3에 따라 가수분해시켜 3-(4-P-플루오로페닐-1-메틸부틸)-1-하이드록시-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d]피란을 얻는다.

[참조 : Winn, 미합중국특허 제3,901,926호]

[실시예 11]

4,4-디메틸-7-(5-P-플루오로페닐펜틸)-9-하이드록시-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[c][1]벤조피란

상기 참조에 기술된대로 제조된 4,4-디메틸-7-(5-P-플루오로페닐펜틸)-9-하이드록시-1,2,4-테트라하이드로사이클로펜타[c][1]벤조피란을 실시예 8에 따라 9-아세톡시화합물로 전환한 한 실시예 9에 따라 이 9-아세톡시화합물을 산화시켜 9-아세톡시-4,4-디메틸-7-(5-P-플루오로페닐펜틸)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [c][1] 벤조피란을 제조하고 이 화합물을 실시예 3에 따라 가수분해시켜 4,4-디메틸-7(5-P-플루오로페닐펜틸)-9-하이드록시-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타 [c][1]벤조피란을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅳ)인 페놀성 벤조피란을 에스테르화시켜 다음 구조식(V)인 에스테르를 제조하고, 이 에스테르화합물을 80 내지 100℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 산화시켜 다음 구조식(VI)인 옥소-에스테르 벤조피란을 제조하고, 이 옥소-에스테르화합물을 염기성 수용액중에서 가수분해시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)인 벤조피란을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 n은 0 또는 1이고 R은 탄소수 1개 내지 20개인 알킬그룹, 아릴-저급알킬그룹 또는 사이클로알킬-저급알킬그룹이고 R₁은 수소 또는

   

   그룹이고 R₄는 저급알킬, 페닐, 사이클로알킬-저급알킬 또는 아릴-저급알킬이고 R₂는 저급알킬이고 R₃는 수소 또는 한개 또는 2개의 저급알킬그룹이다.