NO761906L

NO761906L -

Info

Publication number: NO761906L
Application number: NO761906A
Authority: NO
Inventors: J-M Bastian
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-06-04
Publication date: 1976-12-14
Also published as: GB1548989A; AU1491476A; IL49766A0; SE7606324L; NZ181129A; SE7900965L; US4081543A; PT65213A; PT65213B; NL7606203A; JPS52275A; AU508239B2; FR2313936B1; DE2624967A1; FR2313936A1; DK246976A; PH12827A

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser".

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori

R-^betyr hydrogen, halogen med et atomtall fra 9 tillc35, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,

R 2 står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, en alkenyl eller alkinylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, hvor den umettede binding ikke befinner seg i nabostilling til nitrogenatomet i det tricykliske ringskjelétt, en hydroksyalkyl-gruppe med 2 til 5 karbonatomer, hvis hydroksygruppe er adskilt fra nitrogenatomet ved minst 2 karbonatomer, en alkyl-karbonylalkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer eller står for en fenylalkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer hvis fenylring eventuelt er monosubstituert med halogen med et atomtall fra 9 til 35, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med

1 til 4 karbonatomer,

R 3 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, hvis fenylring eventuelt er monosubstituert med halogen med et atomtall fra 9 til 35, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og

R^står for hydrogen eller

R^og R^sammen med det nitrogena tom hvortil de er bundet- •

danner en 1-pyrrolylrest,,

og syreaddisjonssalter derav.

I forbindelsene med formel I inneholte i det foregående definerte alkyl-eller alkoksygrupper inneholder foretrukket 1 eller 2 karbonatomerrog utgjor spesielt metyl eller metoksy.

Subs ti tuen tene R.^står foretrukket for hydrogen. En slik substituent R^er foretrukket anordnet i 7- eller 8- stilingen av Benz(g)isochinolin skjelettet.

Substituentene R2står foretrukket for hydrogen eller betyr

en i det foregående definerte alkylgruppe, spesielt metyl eller isopropyl. En med R2symbolisert i det foregående definert fenylalkylgruppe utgjor foretrukket en benzylgruppe som foretrukket kan være substituert med et i det foregående definert halogen,åspesielt klor. Hvis R2en i det foregående definert alkenyl eller alkinylgruppe inneholder denne foretrukket 3 til 4 karbonatomer. En i det foregående definert hydroksyalkyl-gruppe R2inneholder foretrukket 2 eller 3 karbonatomer. Hvis R2utgjor en i det foregående definert alkanoylalkylgruppe inneholder denne foretrukket en acetylrest og betyr spesielt acetonyl.

Substituentene R^betyr foretrukket hydrogen eller også metyl eller danner sammen med substituentene R^ og det nitrogenatom hvortil de er bundet, en 1-pyrrolylrest. En i det foregående definert fenylalkylgruppe R^ utgjor foretrukket en eventuelt

substituert benzyl eller fenetylgruppe.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter er at

a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia

hvori

Rh R^og R^har den ovennevnte betydning og RJ har den for R2 angitte betydning med unntagelse av hydrogen, alkyleres forbindelser med formel Ib

hvori

RlRI°^R4nar ^en ovennevnte betydning, eller

b) for fremstilling av forbindelser med formel Ic

hvori

R. R^og R^har den ovennevnte betydning og R*1 betyr primært alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller en primær i det foregående for definert eventuelt mono substituert fenylalkylgruppe, reduseres forbindelser med formel II

hvori

R^ R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^betyr en alkarioylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, en eventuelt med i det foregående definert halogen, alkyl eller alkoksy monosubstituert benzoyl eller fenyl alkanoylgruppe med 7 til 10 karbonatomer eller en lavere alkoksykarbonyl- eller aryloksykarbonylgruppe, eller

c) for fremstilling av forbindelser med formel Ib fra forbindelser med formel III/

hvori

R£ R^ og R^har den ovennevnte betydning og R^betyr en

solvolytisk avspaltbar rest, avspaltes resten R^,

og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

Innforingen av R^ gruppen i forbindelsene med formel Ib i henhold til fremgangsmåten a) utgjor en monoalkylering i 2-stillingen av tetrahydrobenz(g)isochinolin skjelettet av for-bindelene med formel Ib og kan derfor gjennomfores etter i<p>g for seg kjente metoder. F.eks. kan forbindelsene med formel Ib omsettes ved forbindelser med formel IV

hvori

1*2 har den ovennevnte betydning og X står for klor, brom eller jod. Omsetningen kan f.eks. skje i ett under reaksjonsbetingelsene inert organiske losningsmiddel, foretrukket i nærvær av et middels sterkt basisk kondensasjonsmiddel eller et overskudd av forbindelsen med formel Ib. Som basisk kondensasjonsmiddel egner seg f.eks. middels sterke organiske baser som trietylamin eller pyridin eller også uorganiske baser som f.^eks alkalimetall-karbonater. Hvis R2 og R betyr hydrogen anvendes hensikts-messig forungåelse av samtidig alkylering på 5-aminogruppen milde basiske kondensasjonsmidler og foretrukket ekvimolare mengder av alkyleringsmidler. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvori R^ står for en i det foregående definert alkanoylalkyL-gruppe, hvis karbonylgruppe er adskilt ved 2 karbonatomer fra nitrogenatomet, kan alkyleringen også skje ved at addisjon av tilsvarende a, (3-umettede ketoner på i og for seg kjent måte.

Reduksjonen av forbindelsene med formel II i henhold til fremgangsmåten b) kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. med komplekse metallhydrider i et under reaksjonsbetingelsene inert organiskelosningsmiddel. Egnede komplekse metallhydrider er f.eks. koplekse aluminiumhydrider som lithiumaluminiumhydrid.

Avspaltingen av resten R^ fra forbindelsene med formel III i henhold til fremgangsmåten c) kan skje på for avspalting av aminobeskyttelsesgrupper fra heterocykliske aminer vanlig som solvolytisk måte, spesielt hydrolytisk, f.eks. etter for ure tan - eller amid-spalting kjente metoder. Egnede beskyt-telsesgrupper R<*>er f.eks. acylgrupper, foretrukket alkoksy eller aryloksykarbonylgrupper eller alkanoyl- eller aroyl-grupper, f.eks. de i forbindelsene med formel II definerte substituenter R^.

Spaltingen av forbindelsene med formel III kan gjennomfores

alt etter typen resten Rjj: foretrukket hvis surt medium, f.eks.

i nærvær av sterke minéralsyrer, eller i alkalisk medium,

f.eks. i nærvær av uorganiske baser.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstill-bare forbindelser med formel I kan foreligge i form av de fri baser eller sine syreaddisjonssalter. De fri baser kan på i og for seg kjent måte overfores i sine syreaddisjonssalter og om-vendt. Således kan forbindelsene med formel I f.eks. uorganiske syrer som saltsyre eller organiske syrer som fumarsyre danne syreaddisjonssalter.

Utgangsforbindelsene kan fremstilles på folgende måte:

aj Forbindelser med formel II, hvori R^ ikke står for hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved substitusjon av 5-aminogruppen i forbindelser med formel Ila

hvori

R^og R,, har den ovennevnte betydning, på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelsene med formel Ila alkyleres med tilsvarende alkyl- eller fenylalkylhalogenider i nærvær av tert. kaliumbutylat eller, hvis R^skal bety metyl, også med dimetylsulfat/pyridin. Forbindelser med formel III hvori R3og R4sammen med nitrogenatomet som de er bundet til betyr en 1-pyrrolylrest, kan erholdes ved omsetning av forbindelsene med formel Ila med 2,5-dimetoksytetrahydro-furan og etterfolgende avspalting av metanol fra reaksjons-produktet.

b) Forbindelser med formel Ila kan f.eks. erholdes ved å gå ut fra 3-benzyl-4-piperidonderivater med formel V,

hvori

R1og R5har den ovennevnte betydning, idet man fra disse ved tilleiring av blåsyre etter for cyanhydridfremstilling vanlige metoder, foretrukket ved omsetning med acetoncyanhydrid fremstiller de tilsvarende 3-benzyl-4-hydroksy-4-piperidin-nitriIderivater, overforer disse ved vannavspalting, f.eks. ved hjelp av tionylklorid/pyridin i 5-benzyl-4-cyan-l,2, 3,6-tetrahydropyridinderivatene med formel VI

hvori

R^og R^har den ovennevnte betydning, og ringslutter disse som biprodukt også kan inneholde tilsvarende isomere 3-benzyl-4-cyan-l,2,3,6-tetrahydropyridinderivater etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved behandling med 90% svovelsyre .

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente eller kan fremstilles etter imog for seg kjente metoder henholdsvis analogt med de her beskrevede

eller analogt med i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I og deres pphysiologisk tålbare syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante formakologiske egenskaper og kan folgelig anvendes som legemiddel.

Spesielt fremviser forbindelsene iedyreforsok antiaggresive virkninger og formår f.eks. å dempe ved isolasjon frembragt aggresiv opptreden i mus.

På grunn av deres aggresjonshemmende egenskaper kan substansene anvendes for behandling av aggresive opphisselsestilstander, f.eks. for demping av aggresiv opptreden av psykopater.

Videre har forbindelsene ved dyreforsok sentraldempende virkninger, som viser seg f.eks. i mus ved klatreforsok ved hemming av motiliteten.

På grunn av deres sentraldempenede virkninger kan substansene finne anvendelse psykiatrien for behandling av opphisselsestilstander.

Som legemiddel kan forbindelsene med formel I og deres physiologisk tålbare syreaddisjonssalter inneholdes sammen med vanlige farmasoytiske hjelpestoffer i galeniske preparater som f.eks. tabletter, kapsler eller losninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter i og for seggkjente metoder.

Oppfinnelsen skal nærmere illustreres ved hjelp av de folgende eksempler hvori alle temperaturangivelser er i °C.

EKSEMPEL_1j: 5 - amino - l , 2 , 3 , 4 - tetrahydro - 2 - isopropvlbenz ( q ) ~ ~ ~ isochinolin

Til en fremstilt blanding av 8,0 g 5-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenz(g)isochinolin (for fremstilling se eksempel 4) og 4,5 g vannfritt natriumkarbonat i 30 ml etanol tildryppes en losning av 5,2 g isopropylbromid i 10 ml etanol ved romtemperatur og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til koking i 6 timer.

Etter avdamping av losningsmidlet opptas resten i vann, eksta-heres med metylenklorid, den organiske losning vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Den som rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse omkrystalliseres fra isopropandl/hexan.

Smeltepunkt 112 - 113°C.

EKSEMPEL_2 2- allvl- 5- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydrobenz( q) isochinolin

En blanding av 7,9 g 5-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenz(g) isochinolin, 5,3 g allylbromid, 2,6 g trietylamin i 50 ml vannfri kloroform oppvarmes i 4,5 timer til koking under omroring. Den erholdte losning tilsettes etter avkjoling til romtemperatur 100 ml vann, innstilles alkalisk med 40% natriumlut, den organiske fase fraskilles, vaskes noytral med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres 2 ganger fra metanol.

Smeltepunkt av den -i overskriften nevnte forbindelse: 74 - 76°C.

Analogt med eksempel 1 og 2 kan også de fblgende forbindelser med formel Ia erholdes ved alkylering av tilsvarende forbindelser med formel Ib med tilsvarende forbindelser med formel IV:

EKSEMPEL_3 5- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- metylbenz( q) isochinolin

Til suspensjon av 23,0 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran lar man under avkjoling ved temperaturer mellom 15 - 30°C tildryppe en losning av 50,0 g 5-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenz(g)-isochinolin-2-ylkarboksylsyreetylester (fremstilling se eksempel 4a - 4c) i 1,2 liter vannfritt tetrahydo-furan, reaksjonsblandingen omrores i 5 timer ved koketemperatur, avkjoles til 0°C og spaltes ved tildrypping av 90 ml av en mettet natriumsulfatlosning ved 0 - 5°C. Det utfallende uorganiske produkt frafiltrers og ettervaskes med tetrahydrofuran. Filtratet torkes over natriumsulfat og inndampes. Fra inn-dampingsresten krystalliserer den i overskriften nevnte forbindelse fra etanol og omkrystalliseres en gang til fra etanol. Smeltepunkt: 97 - 99°C.

Analogt med eksempel 3 kan også de folgende forbindelser med formel Ic erholdes ved reduksjon av tilsvarende forbindelser med formel II:

EKSEMPEL 4: 5- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydrobenz( q) isochinolin

En losning fra 9,6 g 5-amino-l,2,3-tetrahydrobenz(g)isochinolin-2-ylkarboksylsyreetylester i 80 ml iseddik tilsettes ved romtemperatur dråpevis 80 ml 48% bromhydrogensyre og oppvarmes til koking i 3,5 timer. Den avkjblte reaksjonsblanding uthelles på is, innstilles til pH 12 - 13 ved tilsetning av 40% natriumlut og utrystes med metylenklorid. Den organiske losning vaskes noytral med vann, torkes over natriumsulfat, inndampes og den faste rest omkrystalliseres fra benzen 2 ganger.

Smeltepunkt av den i overskriften nevnte forbindelse: 150 - 152°C

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:

a) 47,5 g 3-benzyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyreetylester tilsettes 15,6 g acetoncyanhydrin og reaksjonsblandingen

omrores videre i 5 - 8 timer ved romtemperatur etter til-, setting av en spatelspiss kaliumkarbonat fuktet med metanol.

Etter 5 til 10 timers henstand med romtemperatur tilsettes den grbtaktige reaksjonsblanding 20 ml eter og 20 ml petrol-eter, det faste produkt avsuges på filter, ettervaskes og torkes ved 50°C. Smeltepunkt av den erholdte 3-benzyl-4-cyan-4-hydroksypiperidin-l-karboksylsyreetylester: 120 - : 121 C fra eter/petroleter).

b) En losning av 16,0 g av det foregående produkt i 20 ml vannfritt pyridin og 14 ml<y>iannfritt benzen tilsettes ved

5°C dråpevis 6,5 ml t^ionylklorid. Reaksjonsblandingen

o

settes bort i 5 timer ved 0 - 5 C og 12 timer ved romtemperatur, uthelles på 100 ml isblandet vann, den organiske fase avsuges, vaskes noytral med vann, torkes jbver magnesiumsulfat og inndampes. Den som olje erholdte 5-benzyl-4-cyan 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-karboksylsyreetylester>

(IR: CN-bånd ved 2230 cm"<1>) videreforarbeides i råtilstand.

c) Under sterk omroring tilsettes 9,8 g av det ovennevnte produkt 70ml 90% svovelsyre slik at temperaturen ikke over-stiger 5°C. Blandingen settes bort i en time ved 5°C og

3-4 timer ved tomtemperatur under leilighetsvis om-r~ bysting. Den erholdte enhetlige losning uthelles så på

500 g is, ekstraheres med mety.lenklorid, den vandige losning innstilles til pH 9 - 10 ved tilsetting av 40% natronlut og utlystes på nytt med metylenklorid. De forente "ekstrakter vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat

og inndampes under nitrogenatmosfære. Den som inndampings-rest tilbakeblivende faste 5-amino-l, 2, 3,.4-tetrahydrobenz (g)isochinolin-2-ylkarboksylsyreester omkrystalliseres fra etylacetat.

Smeltepunkt: 198° under spalting.

EKSEMPEL_5 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5-( 1- pyrrolyl) benz( q) isochinolin

En blanding av 2,0 g 1,2,3,4-tetrahydro-5(1-pyrrolyl)benz(g)isochinolin-2-karboksylsyreetylester og 4,0 g kaliumhydroksyd i 20 ml n-butanol oppvarmes i 2 timer til koking. Etter avkjoling til romtemperatur fortynnes det med benzen, vaskes noytralt med vann og utrystes 3 ganger med 10% vinsyrelosning. Den sure losning vaskes med eter, innstilles alkalisk med tilsetting av 40% natronlut og ekstraheres med benzen. Benzen-losningene vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og

den etter avdamping av losningsmidlet som rest tilbakeblivende rå i overskriften nevnte forbindelse loses i etanol og overfores i hydroklorid.

Smeltepunkt: spalting fra 240°C.

Utgangsmaterialet fremstilles på folgende måte:

a) En blanding av 30,0 g 5-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenz(g)isochinolin-2-karboksylsyreetylester og 14,7 g 2,5 dimetoksy-tetrahydrofuran i 150 ml iseddik oppvarmes til koking i 30 minutter og avkjoles til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen tilsettes nå en losning av 11,1 g kaliumhydroksy r- i 75 ml etanol og 75 ml vann og blandingen oppvarmes til koking under omroring i 5 timer. Den erholdte reaksjons-losning uthelles etter avkjoling til 20°C på is, innstilles til pH 2 - 3 med konsentrert saltsyre og utrystes med eter. Eterekstrakten vaskes med vann og med mettet koke-saltlosning, torkes over natriumsulfat og inndampes.

Den som til rest tilbakeblivende l,2,3,4-tetrahydro-5-(1-pyrrolyl)benz(g)isochinolin-2-karboksylsyreetylester omkrystalliseres fra eter/petroleter 2 ganger. Smeltepunkt: 109 - 111°C.

Analogt med eksempel 4 eller 5N kan de folgende forbindelser med formel I fremstilles ved av; spalting av RIj. -gruppen fra tilsvarende forbindelser med formel III:

Utgangsmaterialet for eksempel 5B kan fremstilles på folgende måte: å) En blanding av 27,0 g 5-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenz(g)isochinolin-2-ylkarboksylsyreester i 50 ml vann tilsettes 3 ml pyridin. Til denne blanding tildryppes i lopet av lO.miri 50,-4g dimetylsulfat og blandingen omrores i 8 timer ved 55- 60°C. Den erholdte klare losning fortynnes med 100 ml vann, ut rystes flere ganger med kloroform, ekstraktene vaskes noytraJe med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Den oljeaktige rest opptas i eter, syres med eterisk hydrogenkloridlosning og det utfallende produkt frafilt-reres og omkrystalliseres fra etanol/eter. Smeltepunkt av 1,2,3,4,-tetrahydro-5-metylaminobenz(g)isochinolin-2-yl-karboksylsyreesterhydroklorid: 214 - 215°C.

Claims

I. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori R1 betyr hydrogen, halogen med et atomtall fra 9-35, alkyl med 1 feil 4 karbonatomer, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer R2 står for hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer^ en alkenyl eller alkinylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, hvis umettede binding ikke befinner seg i nabostilling til nitrogenatomet i det tricykliske ringskjelett, en hydroksyalkyl-gruppe med 2 til 5 karbonatomer hvor hydroksygruppen er skilt fra nitrogenatornet ved minst to karbonatomer, en alkyl-karbonylalkylgruppe med 3-5 karbonatomer eller for en fenylalkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, hvor fenyl-ringen eventuelt er monosubstituert med halogen med et atomtall fra 9 til 35, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, R 3 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, hvor fenyl-ringen eventuelt er monosubstituert med halogen med et atomtall fra 9 til 35, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer og R^ står for hydrogen eller R^ og R4 sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en 1-pyrrolylrest, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) for fremstilling av forbindelser med formel Ia

hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^ har den for R2 i det foregående nevnte betydning med unntagelse av hydrogen, alkyleres forbindelser med formel Ib,

hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel Ic,

hvori R^ , R3 og R4 har den ovennevnte betydning og R^ <1> betyr primært alkyl med 1-4 karbonatomer eller en primær i det foregående for R2 definert eventuelt monosubstituert fenylalkylgruppe, reduseres forbindelser med formel II

hvori R.^, R3 og R4 har den ovennevnte betydning og R^ betyr en alkanoylgruppe med 2-4 karbonatomer, en eventuelt med i det foregående definert halogen, alkyl eller alkoksy monosubstituert benzoyl eller fenylalkanoylgruppe med 7 til 10 karbonatomer eller en lavere alkoksykarbonyl eller aryloksykarbonylgruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel Ib fra for bindelser med III,

hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^ betyr en solvolytisk avspaltbar rest, avspaltes resten R*, og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.