NO760990L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorér nye salicylanilider, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasoytiske komposisjoner som inneholder disse. De nevnte forbindelsene oppviser fordel-aktige antibakterielle og antelmintiske virkninger og kan ved egnet formulering anvendes i human terapi, veterinærbehandling og/eller plantebeskyttelse, spesielt mot bakterier, mycoser og heIminter.

Salicylanilider med biologisk aktivitet og lignende kjemisk struktur som foreliggende forbindelser med formel I er kjent fra folgende publikasjoner: Z. Naturforsch. 166. 95-10tJ (1961); J. Med. Chem. 7..7«4 (1963)-, Med. Parazitol. Parazit. Bolez.

39, 532 11970)^Ber. 37, 3975} USP. 3.091.633, 32dbd44; J. Med. Chem. 6, 212 (1963); 11, 103d (196b); DBP. 2120«61 (Bayer); Hung. 1565b2; Ger. Often. 2126149, 2213607; Fr. Demonde 2.162454

(ICI Aust. LTD.).

Ifolge et aspekt ved, foreliggende oppfinnelse tilveiebringes

nye forbindelser med formelen I

og subsidiært salter derav, hvori

representerer en C. rett eller forgrenet alkylgruppe,

2 R står for et hydrogenatom og en -CHO, -C0CH3, -C0NHCH'3 eller

-CONHC4Hg-gruppe, og

T er et halogen eller en nitrogruppe.

Ifolge et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en prosess for fremstillingen av forbindelsene med formelen I og eventuelt salter derav, hvori R 1 , R 2 og T har samme betydning som ovenfor angitt, som består av

a) omsetning av et anilinderivat med formelen II

(hvori og T har samme betydning som ovenfor angitt) med ekvimolar mengde av tionylklorid, eventuelt i nærvær av et tert. amin og videre omsette den således erholdte forbindelse med en forbindelse med formelen III eller med derivater derav,(hvori R2 har samme betydning som ovenfor angitt^ etter forutgående separasjon eller uten separasjon; eller b) omsetning av en forbindelse med formelen IV

(hvori R3 representerer en -CHO, -COCH3, -CONHCH3 eller

-CONHC^Hg-gruppe og T har den samme betydning som ovenfor angitt") med et alkyleringsmiddel i nærvær av en base; eller

c) omsetning av. en forbindelse med formelen V

(hvori R og T har samme betydning som ovenfor angitt) med

et acyleringsmiddel i nærvær av et alkali-alkoholat; eller

d) omsetning av en forbindelse med formelen V med et alkyl-isocyanat i nærvær av en katalysator; og

overfore den erholdte forbindelse med formelen I i saltet eller sette fri nevnte forbindelse fra saltet derav.

Ifolge fremgangsmåte a) av foreliggende fremgangsmåte utfores reaksjonen fortrinnsvis under betingelser som er beskre-vet i Ungarsk patent nr. 156.5b2. De foretrukne derivatene med forbindelsene med formelen III er syreklorider og estere, henholdsvis.

Ifolge fremgangsmåte b) i foreliggende fremgangsmåte kan N-alkyleringen av forbindelsene med formelen IV utfores fortrinnsvis i vandig medium med et overskudd av alkyleringsmid-let ved 60-100°C. Som alkyleringsmiddel kan fortrinnsvis brukes alkylhalider, med fordel alkyljodider eller alkylsulfater.-

Reaksjonsblandingen kan videre fremstilles ved kjente metoder. Generelt felles forbindelsen med formelen I etter kjoling

og kan adskilles ved frafiltrering eller sentrifugering.

Ifolge den foretrukne utforelsesform av acyleringen av forbindelsene med formelen V oppslemmes en forbindelse med formelen

V i absolutt etanol som inneholder et alkalialkoholat, fortrinnsvis natriumetylat og en ekvimolar mengde av acyleringsmidlet tilsettes dråpevis til pppslemningen. De benyttede acylerings-midlene er syrehalider, fortrinnsvis, syreklorider eller syreanhydrider. Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Vanligvis utfelles produktet når reaksjonsblandingen kjoles.

Ifolge foreliggende oppfinnelse kan de forbindelser med formel

2 I, hvori R står for en -CONHCH3 eller en -CONHC4Hg-gruppe fremstilles også på den måten at forbindelser med formelen V omsettes med alkylisocyanater i nærvær av en katalysator. Som katalysator kan benyttes trialkylamin, fortrinnsvis trimetylamin eller trietylamin eller pyridin. Alkylisocyanatet benyttes fortrinnsvis i overskudd. Fortrinnsvis utfores reaksjonen ved 40-50°C... Vanligvis utfelles produktet når blandingen kjoles.

Forbindelser med formel I kan anvendes i humanterapi, veteri-nærmedisin og/eller plantebeskyttelse.

De foreliggende forbindelser med antibakteriell og insekticid aktivitet kan benyttes som antibakterielle og/eller antelmintiske midler og består av forbindelser med formelen I alene, eller blandet sammen med andre aktive bestanddeler og inerte, faste eller flytende tilsetningsmidler, d.v.s. bæremidler eller vehikler. Som bæremidler kan benyttes talkum, stivelse, mag-nesiumstearat, vann, polyalkylenglykoler etc. Komposisjonene kan formuleres i fast (f.eks. tabletter, kapsler eller dragéer) eller flytende (f.eks. losninger, suspensjoner eller emulsjoner, fortrinnsvis ointments) form, ved allerede kjente metoder innen farmasoytisk industri.

Et annet felt hvor forbindelser med formel I kan brukes er

i plantebeskyttelsen. Folgelig vedr brer foreliggende oppfinnelse også plantebeskyttelsesmidler, som som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel I alene eller kombinert med andre aktive materialer og blandet med faste eller flytende

fortynningsmidler eller bæremidler. Komposisjonene kan formuleres som stroblandinger, pestdestruksjonsspray, dyppebad, granulater, pastaer eller andre alminnelige brukte former. Mengden av de aktive ingredienser i komposisjonene kan varieres innen et bredt område, avhengig av bruksmåten og av typen para-sitt. Som regel er det aktive ingrediensinnholdet i komposisjonene l-tlO%.

Komposisjonene fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved sam-blanding av de aktive ingredienser med bæremidler, d.v.s. med flytende losningsmidler og/eller vehikler', og. eventuelt med emulgerings- og/eller dispergeringsmidler.

Som flytende losningsmidler kan ikke-fytotoksiske, organiske losningsmidler som er ubegrenset blandbare med vann, fortrinnsvis alkoholer, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd»og som emul-geringsmidler brukes fettalkoholsulfater.

Når komposisjonen formuleres til et sproytepulver kan bæremid-let være perlitt, aerosil, bentonitt, kalsiumkarbonat osv.,

i tilfelle av granulataerosil og maisstivelse. Ved fremstilling av pastaer er glyserin det fortrinnsvis brukte additiv..

Videre detaljer ved foreliggende oppfinnelse er illustrert i de folgende eksempler uten å begrense omfanget av oppfinnelsen til eksemplene.

Eksempel I

12,8 g (0,084 mol) N-metyl-4-nitroanilin suspenderes i 60 ml klorbenzen, 3,75 ml (0,0462 mol) pyridin settes til suspensjonen og den rbres så i en 1/2 time. 6,5 ml (0,0925 mmol) tionylklorid settes til blandingen som deretter rbres ved 20-40°C

1 en 1/2 time. Deretter tilsettes 11,6 g (0,084 mol) salicyl-syre til blandingen som så langsomt oppvarmes til 110-130°C

og rbrt videre ved denne temperatur til alle gassene er frigjort (2-3 timer). Nedkjbling av blandingen gir utfelling av N-metyl-4-nitro-salicylanilidet og dette frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra 200 ml aceton. Utbytte: 15,2 g (66,8%).

Eksempel 2

5,4 g (0,02 mol) N-metyl-4-nitro-salicylanilid opplbses i 7o ml etanol som inneholder 0,02 mol natriumetylat. 1,6 ml (0,02 mol) acetylklorid tilsettes dråpevis til lbsningen som så kokes i 2 timer. Etter nedkjbling av blandingen frafiltreres det utfelte N-metyl-0-acetyl-4-nitro-salicylanilidet, vaskes med vann og omkrystalliseres fra 80 ml av en 50%'ig dimetylforma-midlpsning. Utbytte: 3,9 g (62%).

Eksempel 3

18 g (0,06 mol) 0-acetyl-4-nitro-salicylanilid suspenderes i

150 ml vann som inneholder 2 g (0,06 mol) natriumhydroksyd og 8,9 ml (0,18 mol) dimetylsulfat settes til suspensjonen. Reaksjonsblandingén kokes i 2 timer under rbring. Ved nedkjbling av blandingen utfelles N-metyl-0-acetyl-4-nitro-salicylanilid og filtreres fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra I80 ml abs. etanol. Utbytte: 5,1 g (27%).

Eksempel 4

5,4 g (0,02 mol) N-metyl-4-nitro-salicylanilid suspenderes i 50 ml benzen og 2 ml trietylamin og 2,5 ml metylisocyanat settes til suspensjonen. Blandingen kokes i 2 timer, deretter nedkjbles den og det utfelte N-metyl-O-metylkarbamoyl-4-nitro-salicylanilidet frafiltreres og omkrystalliseres fra 120 ml aceton. Utbytte: 3,9 g (59,3%).

Eksempel 5

Baktericid og fungicid forsok (in vitro).

Forbindelser ble provet i agar som inneholdt glukose og gjær-ekstrakt og med en pH-verdi 5,5-7,2. Losningen av de aktive ingredienser i dimetylsulfoksyd ble tilsatt mediet. Mengden av losningsmidlet oversteg ikke 1%. En rekke losninger ble fremstilt ved å fortynne hver losning til halve volumet. Temperaturen ved inkuberingen var 30°C og tiden 48-72 timer.

Resultatene er oppfort i tabell 1. På hver linje er det forste tall grensefortynningen oppnådd ved pH 5,5, det andre det oppnådd ved pH 7,2 (ug/ml).

Som en kontrollforbindelse ble salicylanilidnatriumsalt (A) brukt.

De folgende forbindelser ble provet:

B = N-metyl-4-nitro-salicylanilid

C = N^metyl-0-acetyl-4-nitro-salicylanilid

D = N-metyl-0-metylkarbamoyl-4-nitro-salicylanilid

Eksempel 6

Sproytepulver méd folgende komposisjon fremstilles ved sammen-blanding av komponentene i de . gitte forhold:

Eksempel 7

Sproytepulver med folgende komposisjon fremstilles ved sammen-blanding av komponentene i de gitte forhold:

Eksempel 8

Sproytepulver med folgende komposisjon fremstilles ved sammen-blanding av komponentene i de gitte forhold:

Eksempel 9

Granulat med folgende sammensetning fremstilles:

Eksempel 10

Granulat med folgende sammensetning fremstilles:

Eksempel 11

Granulat med folgende sammensetning fremstilles:

Eksempel 12

En pasta med folgende komposisjon fremstilles:

Eksempel 13

En pasta med folgende komposisjon fremstilles:

Eksempel 14

En pasta med folgende komposisjon fremstilles:

Claims (18)

1. Nye forbindelser med formelen I

karakterisert ved i at R"*" representerer en C1 _^ rett eller forgrenet alkylgruppe, R 2 står for et hydrogenatom, -CHO, -COCH3 , -CONHCH3 eller -CONHC4 Hg-gruppe,'og T er et halogen eller en nitrogruppe, og eventuelt salter av samme.

2. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-4-nitro-salicylanilid.

3. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-0-acetyl-4-nitro-salicylanilid. .

4. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-0-metylkarbamoyl-4-nitro-salicyl-anilid.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med 1 2 formel I og eventuelt salter derav, hvori R , R og T har samme betydning som angitt i krav 1, karakteri-sertvedata) et anilinderivat med formel II

(hvori R og T har samme betydning som ovenfor angitt) omsettes med ekvimolar mengde tionylklorid, eventuelt . i nærvær av et tert. amin og den således erholdte forbindelsen omsettes videre med en forbindelse med formel III

(hvori R 2har den samme betydning som ovenfor angitt) , eller med derivater derav, etter forutgående, adskillelse eller uten adskillelse; eller b) en forbindelse med formel IV

(hvori R representerer en -CHO-, -COCH3 , -CONHCH3 eller -CONHC^ Hg-gruppe og T har samme betydning som ovenfor angit-t^ omsettes med et alkyleringsmiddel i nærvær av en ' 3 base og eventuell overforing av gruppen R til hydrogen; eller c) en forbindelse med formelen V

(hvori R^" og T har samme betydning som ovenfor angitt), omsettes med et acyleringsmiddel i nærvær av et alkali-alkoholat; eller d) en forbindelse med formel V omsettes med et alkyliso- cyanat i nærvær av en katalysator og om nodvendig overfore den erholdte forbindelse med formel i til et salt derav eller forannevnte forbindelse frigjores fra et salt derav.

6. Fremgangsmåte ifolge metode a) i krav 5, karakterisert ved at den omfatter bruk av trimetylamin, trietylamin eller pyridin som et tert. amin.

7. Fremgangsmåte ifolge metode a) i krav 5 og krav 6, karakterisert ved at reaksjonen utfores i nærvær av et inert losningsmiddel. -

8. Fremgangsmåte ifolge krav 7, karakterisert ved at som losningsmiddel brukes benzen, toluen, xylen eller' klorbenzen.

9. Fremgangsmåte ifolge metode b) i krav 5, karakterisert ved at som alkyleringsmiddel brukes alkylhalider, fortrinnsvis alkyljodider eller alkylsulfater.

10. Fremgangsmåte ifolge metode b) i krav 5, og ifolge krav 9, karakterisert ved at reaksjonen utfores i et vandig eller alkoholisk medium.

11. Fremgangsmåte ifolge metode c) i krav 5, karakterisert ved at som acyleringsreagenser brukes syrehalider, fortrinnsvis syreklorider eller syreanhydrider.

12. Fremgangsmåte ifolge metode c) i krav 5 og ifolge krav 11, karakterisert ved at reaksjonen utfores i abs. etanol som medium.

13. Fremgangsmåte ifolge metode d) i krav 5, karakterisert ved at som katalysator brukes trialkylamin, fortrinnsvis trimetylamin eller trietylamin eller pyridin.

14. Plantebeskyttende komposisjon, karakterisert ved at den som aktiv bestanddel består av en forbindelse med formel I eller et salt derav hvori ( R 1 , R <2> og T har samme betydning :som angitt i krav l) i en mengde på l-8o% i blanding med egnede inerte, faste eller flytende fortynningsmidler eller bæremidler.

15. Plantebeskyttende komposisjon, karakterisert ved at det benyttes N-metyl-4-nitro-salicyl-anilid eller salter derav som aktive bestanddeler.

16. Plantebeskyttende komposisjon, karakteri-s'e r t ved at det benyttes N-etyl-0-acetyl-4-nitro-salicylanilid som aktiv bestanddel .-

17. Plantebeskyttende komposisjon, karakterisert ved at det benyttes N-metyl-O-metyl-karbamoyl-4-nitro-salicylanilid som aktiv bestanddel.

18. Farmasbytisk komposisjon, karakterisert ved at det anvendes som aktiv bestanddel en forbindelse med formel I,(hvori R , R og T har samme betydning som angitt i krav lj i blanding med farmasbytisk f ordrageligs, ikke-toksiske, inerte, faste eller flytende fortynnings- eller bæremidler.