NO760976L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760976L NO760976L NO760976A NO760976A NO760976L NO 760976 L NO760976 L NO 760976L NO 760976 A NO760976 A NO 760976A NO 760976 A NO760976 A NO 760976A NO 760976 L NO760976 L NO 760976L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- azabicyclo
- compound according
- compound
- octane
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- -1 methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 24
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- NDUHDIMUCMXYGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(=O)CCC1 NDUHDIMUCMXYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KFXCSJNWFPSVLW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)cyclopentyl]ethyl-methylcyanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(CCN(C)C#N)CCCC1 KFXCSJNWFPSVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWYHKEDTJXNXSX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propyl]-2-(3-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCN(C)C)C(CCC2)=O)=C1 NWYHKEDTJXNXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- CODNABFMAXSUTH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(CCN(C)C)C(=O)CCC1 CODNABFMAXSUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPWHSTMDJUJTPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)CCC1 PPWHSTMDJUJTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUSVHTGHWCRLNP-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CO1 GUSVHTGHWCRLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRRWNHJEQOYISO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)cyclopentyl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(CCN(C)C)CCCC1 KRRWNHJEQOYISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQHUKRWZUOJLL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(3-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(C)C)C(CCC2)=O)=C1 UBQHUKRWZUOJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCCC1=O AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMGAAKGLKMGEPM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)cyclopentyl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCN(C)C)CCCC2)=C1 JMGAAKGLKMGEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZWIUNLJEMAFIS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[3-(dimethylamino)propyl]-2-(3-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCN(C)C)C(C(Br)CC2)=O)=C1 IZWIUNLJEMAFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N (e)-n-(2-methylpropyl)undec-2-en-8,10-diynamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\CCCCC#CC#C YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPLCXPWKTUJPH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCC2)=O)=C1 LRPLCXPWKTUJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVRUWMKXNXJHR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclopentyl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(C)C)CCCC2)=C1 ITVRUWMKXNXJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKFOVDSCOJDJP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclopentyl]-n-methylethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CCNC)CCCC1 LCKFOVDSCOJDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNVQKCCNCNUTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)cyclopentyl]-n-methylethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C(OC)C=CC=1C1(CCNC)CCCC1 VFNVQKCCNCNUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIRDTTZDVMLJA-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-enyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(CCN2CCC=C)CC2CC1 MNIRDTTZDVMLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPUYWXUKDMARX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)cyclopentyl]-n-methylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CCCNC)CCCC1 QPPUYWXUKDMARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQZNWIUKPGFON-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-(methylamino)propyl]cyclopentyl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCCNC)CCCC1 KKQZNWIUKPGFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFHKBWIFGBCLD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-1-(2-phenylethyl)-2-azabicyclo[3.2.1]octane hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC=CC(C23CC(CCC=4C=CC=CC=4)(CC2)NCC3)=C1 RAFHKBWIFGBCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMCOTVROPYRKA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(OC)=CC=C1C1(CCN(C)C)C(=O)C(Br)CC1 XTMCOTVROPYRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JPLVZSKXVNUVDJ-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1CCCC1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1CCCC1 JPLVZSKXVNUVDJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Azabicykloalkaner og utgangs-
materialer dertil.
Oppfinnelsen vedrører nye azabicykloalkaner, deres mellomprodukter og de fysiologisk tålbare salter herav, som er anvendbare som analgetiske stoffer som utøver lav fysisk avhengig tilbøyelighet, fremgangsmåte for fremstilling av disse fremgangsmåter for behandling med farmasøytisk effektive mengder . herav og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser som vesentlige aktive stoffer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nye.
Noen 5-(3-hydroksyfenyl)morfaner er kjent til å-utøve tydelige morfinlignende analgetisk aktivitet med lav fysisk avhengighetsfare. Dette er omtalt av E. L. May og J. G. Murphy, J. Org. Chem;, 19,, 615 (1954), E. L. May og J. G. Murphy, J. Org. Chem., 20, 1197 (1955), E. L.. May, J. Org. Chem., 21,
899 (1956), E. L. May og M. Takeda, J. Med. Chem., 13, 805
(1970), H. H. Ong, T. Oh-ishi, og E. L. May, J. Med. Chem., 17, 133 (1974) og M. E. Rogers og E. L. May, J. Med. Chem., 17,
1328 (1974). Ifølge Medicinal Chemistry, A. Burger, Ed.,
.Wiley-Interseience, sidene 1340-1341, 1970 fremgår at mange morfinaner med den generelle formel
er kjent til å ha morfinlignende• analgetisk aktivitet. Det er også kjent at reduksjonen i størrelsen av "C"-ringen av overnevnte morfinaner fra 6 til 5 ledd hører til forbindelser som ikke har noen analgetisk aktivitet. Denne ring reduksjons virkning på analgetisk aktivitet omtales i artikkelen "The Testing and Development of Analgetic Drugs" av A. H. Becket og A. F. Casey, '
i Progress' in Medicinal Chemistry, G. P. Ellis og G. B. West, Editions, side 58 (1962). I tillegg omtales i japansk patent nr. 059129 fra 197^ 1-(3~oksyfenyl)-6-substituert-6-azabicyklo (332,1)oktaner som utøver aktivitet som analgetika. Imidlertid har forbindelsene ifølge oppfinnelsen vesentlige strukturelle forskjeller og overraskende god analgetisk aktivitet i rela-'sjon til teknikkens stand..
Oppfinnelsen vedrører azabicykloalkaner og mellomprodukter hertil med formlene
hvor R^betyr metoksy, hydroksy eller laverealkanoyloksy ; R 2
betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet laverealkyl,. laverealkenyl, alkylcykloalkyl med fra 4 til 7 karbonatomer, usubsti-'tuert og halogensubstituert benzoyllaverealky1 hvori substituentene er på fenylringen, usubstituert og substituert fenyllaverealkyl hvori substituentene er på fenylringen og betyr . klor,-brom, fluor, laverealkoksy, hydroksy, nitro, amino, laverealkyl eller acylamino med fra 1 til 5 karbonatomer, heteroaryl, laverealkyl, hvori heteroarylgruppen er tienyl,
furyl, pyridyl, pyrrolyl eller pyrazinyl, eller et cyanradikal;
X betyr CH2'eller C=0, Y betyr hydrogen eller brom; m er et helt tall 2 eller 3 og n og q er alltid like og er det hele tall 0 eller 1 samt farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter herav.
Foretrukne forbindelser er de med formel B, hvori
R^betyr metoksy,.hydroksy eller acetoksy; Rg betyr rettkjedet laverealkyl, fluorbenzoylalkyl, usubstituert og substituert . fenylalkyl, tienylalkyl, furylalkyl, laverealkenyl eller alkylcykloalkyl med fra 4 til 7 karbonatomer; X betyr CH"2, m er tallet 2 og n. og q er tallet 0.
Syrer som er anvendelige for fremstilling av farma-søytisk tålbare syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen omfatter mineralsyrer som hydroklorsyre,.hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre såvel som organiske, syrer, som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, furaar-syre og oksalsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstillet ved
en av flere fleretrinns reaksjonsrekkefølger som angitt nedenfor og vist på arbeidsdiagram. ' * Metode A. ;1. 2-(alkoksyfenyl)cykloalkanon I omsettes med et N-dimetylaminoalkylhalogenid i nærvær eller fravær av et egnet organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en base i fra få minutter til 24 timer, ved en temperatur fra værelsestemperatur ti! oppløsningsmidlets kokepunkt .for å danne-en 2-(N-dimetylamino-a'lkyl)-2-(alkoksyfényl) cykloalkanon II. I henhold til en foretrukket metode benyttes kalium tertiært butoksyd som base og kokende 1,2-dimetoksyetan som oppløsningsmiddel. Det er klart for fagfolk på området, at tid og temperatur .som er nødvendig for å fullstendiggjøre reaksjonen i dette og følgende trinn er avhengig av hverandre og avhenger av reaksjonskomponentenes struktur og sammensetning og oppløsningsmiddel. 2. Et bromketon III fremstilles ved brominéring av overnevnte cykloalkanon II ved en hvilken som helst egnet kjent fremgangsmåte.. En foretrukket metode er omsetning av et cykloalkanon med en oppløsning av brom i iseddik ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til 100°C. 3. Et kvaternært salt IV fremstilles ved cyklisering av overnevnte bromketon III ved en i og for seg kjent-metode. ;En slik metode er behandlingen av et uorganisk -syreaddisjonssalt av ketonet med en blanding av ammoniumhydroksyd og dietyleter. 4. Det kvaternære salt IV overføres til en okso-2-azabicykloforbindelse V. En foretrukket metode er pyrrolyse i nærvær eller fravær av høyt kokende oppløsningsmiddel som nona-nol. 5. Okso-2-azabicyklo-forbindelsen V reduseres ved en kjent metode for å gi den tilsvarende 2-azabicykloforbindelse VI. En foretrukket,metode er å utsette okso-2-azabicykloforbindelsen for betingelsene for Wolff-Kishner-reduksjbnen. 6. 2-azåbicykloforbindelsen VI overføres til det tilsvarende sekundære amin ved. en hvilken som helst kjent metode. En foretrukket metode er ved omsetning med cyanogenbromid. ' Et tilsvarende sekundært amin VII oppnås ved hydrolyse av cyangruppen. En slik metode innbefatter utnyttelsen av en syre som fortynnet ;hydroklorsyre.;7- Et ovenfor nevnte sekundært amin VII tilbakeføres til et tilsvarende tertiært amin VIII, ved enten alkylering eller acylering etterfulgt av reduksjon. Nevnte overføring utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, en syreopptager som natriumbikarbonat, en inert atmosfære som nitrogen og en katalysator som kaliumjodid og ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til oppløsningsmidlets . kokepunkt, fra flere minutter til 2k timer. Når et sekundært amin acyleres reduseres acylforbindelsen til tilsvarende alkyl eller aralkylforbindelse. En reduksjonsmetode anvender litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel. ;Metode B.;1. 2-(alkoksyfenyl)cykloalkanon II reduseres som angitt under metode A, trinn 5 for å gi 2-(alkoksyfenyl)cykloalkan• ;IX. ■ ;2. Ved fremgangsmåten antydet overfor i".metode A,;trinn 6 overføres overnevnte'cykloalkan IX til et tilsvarende sekundært amin X. ;Metode C.;Alkoksygruppen av en hvilken som helst forbindelse ifølge oppfinnelsen kan dealkyleres ved en i og for seg kjent metode for å gi en tilsvarende fenolforbindelse- En foretrukket metode er dealkylering med. tilbakeløpskokende konsentrert hydrobromsyre under en inert atmosfære s.om nitrogen fra få minutter til flere timer. ;M etode D.;En fenolisk forbindelse (R-^= OH) kan acyleres' til en tilsvarende ester. Foretrukne acyleringsmidler er acyl-halogenider og anhydrider i nærvær av en basé som trietylamin i et oppløsningsmiddel som kloroform. ;M etode E.;Et sekundært amin med formel X, XIII og XVI kan overføres til et tilsvarende tertiært amin med formel XVII, ;XIV og XVIII resp. som angitt i metode' A, trinn 7. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelig;som analgetiske- stoffer på grunn av deres evne til å lindre, smerter hos pattedyr. Den analgetiske egnethet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser i 2-fenyl-l,4-kinon indusert "writhing assay" på mus, en standardprøve for analgetika (Proe. Soc. Exptl. ;Biol. Med., 95, 729 (1957)). Således, eksempelvis, virker;en.omtrent 50% hindring i "writhing" 30 minutter etter subku- .;tan administrering av 0,35 mg/kg legemsvekt (ED^Q) av 2-/_ 3-( 4-f luorbenzoyl )propyI/-5 - (3-hydroksyf enyl) - 2-azabicyklo/_—3,2,1/ oktan. ED^ojm^l1: tilsvarende etter medisintid av forskjellige andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremgår av tabell I. ; ;
Til sammenligning utøver morfin en ÉD^q på 0,47 mg/ kg etter 30 minutter og pentazoin et kjent effektivt, analgetisk stoff og morf inantagonist utøver ED^q på 1., 5 mg/kg etter 15 minutter- og 4,8 mg/kg .etter 30 minutter. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utøver også;gode morfinantagonistegenskaper. Følgelig, mens forbindelsene i.følge oppfinnelsen er sterkt analgetiske, utøver de. også lav fysisk avhengighetsegenskaper. Morfinantagonistegenskapene vises som følger. En prøve på 25 mg/kg legemsvekt av morfin-'' sulfat og forbindelsene ifølge oppfinnelsen som skal undersøkes administreres samtidig subkutant til 10 par mus. Musene iakt-tas for inhibering av den karakteristiske mania (øket bevegelses-aktivitet) som normalt dannes hos mus av morfin. Resultatene fremgår av tabell II og er uttrykt som prosent av par hvori mania inhiberes ved en gitt doseterskel. ; ;
Til sammenligning utøver pentazokin et standard analgetisk stoff som er en morfinantagonist, en 50% inhibering ved en dose på over 50 mg/kg legemsvekt.' ;Overnevnte data viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som analgetiske stoffer som utøver lav fysikalsk avhengighet når de administreres i mengder fra ca. ;0,1 til 50 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.;Ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 5-(3-hydroksyfenyl)-2-/_<->2-(2-pyridyl)etyl7-2-azabicyklo/_ 3>2,1/oktari,
5-(3-metoksyfenyl)-2-:(3-pyrazinylpropyl.)-2-azabicyklo/_ 3,2,l/oktan, 2-isopropyl-5- ( 4-hy droksy f enyl )-2-azabicy klo -/_~3., 2,1/ oktan; 2-/_ 3-(3-klorbenzoyl)butyl7-5-(3-metoksyfenyl)-2-azabicyklo_/—3, 2, l/oktan;
2-cykloheksylmetyl-5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3, 2, 1/oktan, 5- (4-metoksyfenyl)-2-(4-klorfenetyl)-2-azabicyklo/_ ■ 3, 2, l7oktan;
2-(3-butenyl)~ 5~(4-metoksyfenyl)-2-azabicyklo/_3,2,l/oktan; l-/~<2->(N-et<y>l-N-met<y>lamino)et<y>.l7-l- (3-hydroksy-fenyl)-cyklopentan; 6- (3-metoks<y>fen<y>l)-2-met<y>l-2-azabic<y>klo/<_>-4,2,17-nonan; 6-(3-hydroksyfenyl)-2-/_ 3~(nitrofenyl)propyl/-2-azabicyklo_/~4, 2, l7-nonan; 1-(N-isopropy1-N-metylaminoetyl)-1-(4-metoksyf enyl).cyklopentan, 1-(N-cykloheksyImety1-N-metylaminoetyl)-1-(4-metoksyfenyl)cyklopentan; l-_/-N-( 4-klorfenetyl)-N-metylaminoetyl7-l-( 4-hydroksyfenyl)cyklopentan; l-_/_N-( 4-fluorfenetyl)-N-metyiaminoetyl7-l-( 4-hydroksyfenyl)cyklopentyl)cyklopentan; 1-(3V N-(fenetyl)-N-metylamino/propyl}-l-(4-metoksyfenyl)cyklopentan; l-{N-7~2-(4-klorbenzoyl)etyl7-N-metylaminoetyl}-1-(4-hydroksyfenyl)cyklopentan; ;2-(4-acetamidofenetyl)-5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklcV 3>2,l/oktan og ;2-(4-aminofenetyl)-5-(3-metbksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3,2,l/oktan. ;Effektive mengder av forbindelsene ifølge opp--finnelsen kan administreres til en pasient ved hvilken som helst av forskjellige metoder, f.eks., oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Sluttproduktet den fri base, som i seg selv er effektivt kan formuleres og administreres i form av ;deres farmasøytisk tålbare addisjonssalter av hensyn til;stabilitet, tendens til krystallisering, øket oppløselighet;og lignende.;De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, eksempelvis med et inert fortynningsmiddel eller med en fordøyelig bærer eller de kan innelukkes i gelatin-kapsler eller de kan komprimeres til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen innarbeides med hjelpestoffer og benyttes i form av tabletter, drasjeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummi og lignende. Disse preparater bør inneholde minst 0, 5% aktivt stoff, men kan varieres avhengig av den spesi- ;elle form og kan hensiktsmessig være mellom. H% til ca. 70% av ' enhetens vekt.. Mengden av aktive fo.rbindelser i slike sammensetninger er slik at det vil-oppnås en egnet dosering. Fore- ;trukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen frem-;stilles således at en oral dosenhet form inneholder mellom 1,0;og 300 mg aktiv forbindelse.;Tablettene, pillene, kapslene, drasjeene og lignende;kan også inneholde følgende tilsetninger: Bindemiddel som mikro-.krystallin cellulose, gummitragant eller' gelatin;, et drøyemidde.l som stivelse eller laktose, et sprengstoff som alginsyre, Primo- ;gel, kornstivelse og lignende; et smøremiddel som magnesiumstea-;rat eller Sterotex; et glidemiddel som kolloidalt silisiumdiok-;syd og søtningsstoff som sucrose eller saccharin kan tilsettes eller en smaksforbedrer som peppermynte, metyl salicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhets.formen er en kapsel kan den inneholde i tillegg til materialet av overnevnte type, en flyt-, ;ende bærer som en fet olje. Andre doseringsenhetsformer kan;inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, eksempelvis som belegg. Følgelig kan tabletter eller piller belegges med sukker, Shellakk eller andre ytre beleggstof f er. En sirup kan' inne-halde i tillegg til den aktive forbindelse, sucrose som søt-ningsstoff og visse konserveringsmidler, farver og smaks-stoffer. Materialer som benyttes i fremstilling av disse forskjellige sammensetninger bør være farmasøytisk rene og ikke-t.oksiske i den anvendte mengde. ;For formålet med parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen inkor-poreres i-en oppløsning eller.suspensjon. Disse preparater bør inneholde minst 0, 1% aktiv forbindelse, mén kan varieres til å være mellom 0,5 og ca. 30% av vekten herav. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er således at det oppnås en egnet dosering. Foretrukkede'sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles således at en parenteral dose enhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse. ;Oppløsninger.eller suspensjoner kan også inneholde følgende komponenter: Et sterilt fortynningsmiddel som vann for injeksjon, saltoppløsning, stabiliserte oljer, polyetylen-glykoler, glycero.l, propylenglykol eller andre syntetiske cppløs-ningsmidler; antibakterielle stoffer som benzylalkohol eller metylparaben; antioksydant.er som askorbinsyre eller natriumbi-sulfit, gelatineringsstof f er som etylendiamintet.raeddiksyre; puffere som acetater, citrater eller fosfater og stoffer for justering av toksisitet som natriumklorid eller dekstrose. ;Det parenterale preparat kan innelukkes i ampuller, disponerte sprøyter eller flerdoseampuller fremstillet av glass eller plast.' ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. ;Eksempel 1.;a. 258 ml butyllitium (2,2 molart 5% overskudd);settes langsomt under omrøring til en oppløsning av 112 g 4-bromanisol i 380 ml tetrahydrofuran ved -60°C, etterfulgt av ;70,8 g 2-klorcyklopentanon i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved -50 til -60°C en ytterligere time og-for deretter å oppvarmes til værelsestemperatur. Xylen innføres og tetrahydrofuran avdestilleres langsomt; Når temperaturen når 98-100°C stoppes destilleringen og blandingen oppvarmes under til- ;bakeløp natten over. Den avkjølte reaksjonsblanding behandles med 1 N saltsyre, filtreres og det organiske sjikt separeres og vaskes i rekkefølge med vann,' fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning og vann og tørkes. ^ ;Oppløsningsmidlet fjernes og den resulterende olje;i vakuum destilleres, idet hovedfraksjonen er oljen, 2-(4-^ metoksyfenyl)cyklopentanon, kokepunkt 125_128°C70,2 mm. ;Analyse: ;Beregnet for C^H^C^: 75,77$ C; 7,41$ H.;Funnet 75,52$. C, 7,43$ H.;b. Til en oppslemning av 5,7 g kalium t-butoksyd i 1,2-dimetoksyetan settes dråpevis en. oppløsning av 9,5 g. 2-(4-metoksyfenyl)cyklopentanon i 10 ml 1,2-dimetoksyetan. Reak-. sjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 30 minutter, ;tilsettes 5,4 g 2-dimetylaminoetylklorid i 5 ml 1,2-dimetoksy-;etan og den resulterende oppløsning omrøres. og tilbakeløpskokes natten over. Oppløsningen avkjøles-,, fortynnes med eter og ekstraheres med 1 N saltsyre. De kombinerte syreekstrakter gjøres alkaliske, ekstraheres med eter, tørkes og eteren fjernes, idet det blir tilbake en svakt orange olje som destilleres ved 159-l66°C/0,4 mm og overføres til hydrobromidsaltet av 2-'(2-dimetyl-. aminoetyl)-2-(4-metoksyfenyl)cyklopentanon, smeltepunkt 157-159°C. Analyse: Beregnet for Cl6H23N02.HBr: 56,14$ C; 7,02$ H; 4,09$ N; 23,39$ Br. Funnet 55,22$ C; 6,98$ H; 4,01$ N; 23,74$ Br. ;Ved å følge- prosedyren omtalt ovenfor i trinn a,;omsettes 4l,l g 3-bromanisol, 114 ml butyllitium (2,2 molar,;0,25 mol) og 23,7 g 2-klorcyklopentanon for å gi en svakt gul-;aktig olje, kokepunkt 125-127°C/0,3 mm, 2-,(3-metoksyfenyl)cyklopentanon. ;Eksempel 2 og 3• ;Ved å følge overnevnte prosedyre i eksempel l(b) fremstilles nye forbindelser angitt i tabell III ved omsetning ;av 2-.( 3-metoksyf enyl) cyklopentanon med 3-dimetylaminopropyl-;klorid og 2-dimetylaminoetylklorid resp.; ;
E ksempel 4.;En suspensjon av 1,37 g 2-(2-dimetylaminoetyl)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopentanon (eksempel 3) i 5 ml iseddik oppvarmes forsiktig på dampbad for. å danne en klar oppløsning. ;Til den varme omrørte oppløsning settes langsomt 0,70 g brom;i 10 ml iseddik og oppløsningen hensettes ved værelsestempera-;tur natten over. Reaksjonsblandingen fortynnes med eter og det oljeaktige. residuet separeres og som krystalliseres fra en aceton-etylacetat-eterblanding for å gi løse nåler, smelte- . ;punkt 110-113°C, med 5-brom-2-(2-dimetylamihoetyl)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopentanon-hydrobromid. ;Analyse:;Beregnet for Cl6H22BrN02. HBr: 45,63$ C; 5,'50$ H; 3,32$ N.;Funnet: 46,49$ C; 5,77$ H; 3,21$ N. ;I tillegg kan 2-(3-dimetylaminopropyl)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopentanon (eksempel 2) behandlet ifølge det overnevnte for å danne 5~brom-2-(3-dimetylaminppropyl)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopentanon. ;Eksempel 5-;En oppløsning av 1,71 g 2-(2-dimetylaminoety1)-2-(4-metoksyfen'yl)cyklopentanon (eksempel 1) i 15 ml kloroform avkjøles til 5°C og dertil tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,80 g brom i 15 ml kloroform. Reaksjonsblandingen omrøres natten over. Oppløsningsmidlet og overskytende brom fjernes under nedsatt trykk og etterlater glassaktig residu som omkrystalliseres fra en aceton-etyl-acetatblanding for å gi krystaller, smeltepunkt 146-147°C under spaltning av 5-brom-2-(2-dimetylaminoetyl)-2-(4-metoksyfenyl)cyklopentanon hydrobromid. Analyse: Beregnet for Cl6H22BrN02.HBr: 45,63$C;5,50$ H; 3,32$ N, 37,93$ Br Funnet: 45,72$C;5,59$ Hj 3,44$ N, 37,67$ Br. ;Eksempel 6.;Til en suspensjon. av 0,88 g 5-brom-2-(2-dimetyl-aminoetyl)-2-(3_metoksyfenyl)cyklopentanon hydrobromid (ek- ;sempel 4) i 50 ml eter og 10 ml vann settes dråpevis 0,8 ml konsentrert ammoniakk. Blandingen rystes kraftig og eterlaget-separeres. Eterlaget tørkes og eteren fjernes og etterlater ;et halvfast residu. Aceton settes til residuet og blandingen;omrøres under tilbakeløp i 2 timer. Ved avkjøling utfelles det kvaternære salt fra acetonet og omkrystalliseres fra absolutt etanol for å gi farveløse prismer, smeltepunkt 244-245°C under ' spaltning av 5_(3-metoksyfertyl)-2-metyl-8-okso-2-azabicyklo V 3,2,JL/oktan metobromid. ;Analyse:;Beregnet for C"l6H22BrN02: 56,47$C; 6,52$H; -4,11J6N; 23,48$Br.;56,48$C, 6,59$H; 3,98$N, 23,30$Br.. ;I tillegg kan 5-brom-2-(3-dimetylaminopropyl)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopentanon behandles ifølge overnevnte for å ;gi 6- ( 3-metoksyf enyl)-2-metyl-9-okso-2-azabicyklo/_~4, 2, i/nonan metobromid. ;Eksempel 7 • ;En oppløsning av 1,7 g 5-hrom-2-dimetylaminoetyl-2-(4-metoksyfenyl)cyklopentanon hydrobromid (eksempel 5) i ;10 ml vann omrøres kraftig mens 1 ml konsentrert ammoniakk til-;settes dråpevis. Krystaller begynner å avsettes etter få minutter' og omrøringen fortsettes ytterligere 2 timer. Blandingen filtreres og residuet tørkes og omkrystalliseres fra 95$- etanol ;for å gi skinnende plater med smeltepunkt 255~258°C under spaltning, av 5-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-8-okso-2-azabicyklo _ l35 2,l/oktan metobromid. ;Analyse:. Beregnet for Cl6H22BrN02: 56,47$ C; 6,52$ H; 4,11$ N; 23,48$ Br Funnet-: 56,30$ C; 6,53$ H; 4,03$ N, 23, 35$ Br.. Eksempel 8. ;1,4 g finpulverisert 5-(3-inetoksyfenyl)-2-metyl-8- . okso-2-azabicyklo/_ 3,2,l_7oktan metobromid (eksempel 6) pyrroli- ;seres i vakuum. Mens oppvarmningsbadtemperaturen økes til 250°C, fremkommer væske som hurtig destilleres. Kondensatet omdestilleres for å gi svakt gul-olje, kokepunkt 135-138°C/' ;0,3 mm med 5-( 3-metoksyf enyl )-2-metyl-8-okso-2-azabicyklo/__3,2 , l7 oktan. ;Analyse:;Beregnet for C^H^NO: 73,4<4>$-C; 7,80$ Hi- 5,71$ N. Funnet: 73,16$ C; 8,04$ H, 5,75$ N. ;I tillegg underkastes 6-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-9'-okso-2-azabicyklo/_ 4,2,1/nonan metobromid for en tilsvarende termisk pyrrolyse like over smeltepunktet for å gi 6-(3-metoksyf enyl)-2-metyl-9-okso-2-azabicyklo/__i(, 2, l/nonan. ;Eksempel 9 - ;Analogt eksempel 8 danner 5~(4-metoksyfenyl)-2-metyl-8-okso-2-azabicykloJ/ 3,2,l/oktan metobromid (eksempel 7)';en olje. Oljen' stivner etterhvert for å gi klumpede krystaller med smeltepunkt 96-97°C av 5-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-8-okso-2-azabicyklo/_ 3, 2,1/oktan. ;Analyse:;Beregnet for<C>15H'igN<0>2<:>73,44$ C; 7,80$ H; 5,71$ N.;Funnet: 73, 47$ C; 7,92$. H;. 5,71$ N.. ;Eksempel 10.;En blanding av 5,5 g 5-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-8-okso-2-azabicyklo/_~3,2,1/oktan (eksempel 8) 5,5 ml 95$ hydrazin-'hydrat, 5,5 g kaliumhydroksyd og 35 ml trietylenglykol omrøres ved en' temperatur på 160-165°C i 4 timer og deretter ved 190°C ;i ytterligere 1 time. Blandingen avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med vann, tørkes og eteren fjernes og etterlater seg en olje som overføres til hydrobromidsaltet og omkrystalliseres fra en ;aceton-eterblanding for å gi fine nåler, smeltepunkt 175-177°C,;av 5-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-2-azabicyklo/__3, 2,l/oktan hydro-;bromid.;Analyse:;Beregnet for C^H^NO. HBr: 57,70$ C; 7,10$ H;4,48$ N, 25,58$ Br. Funnet: 57,61$ C; 7,12$ Hj 4,47$ Nj 25,57$ Br. ;I tillegg behandles 6-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-9-okso-2-azabicyklo/_ 4,2,1/nonan ifølge.det overnevnte for å danne 6- (3-metoksy f eny 1 )-2-me ty 1-2-a zabicyklo/__4 ,2 ,l7nonan hydrobromid . Eksempel II. ;Analogt eksempel lo dannes 'en prøve av 5-(4-metoksyf enyl)-2-metyl-8-okso-2-azabicyklo/_-3, 2, l/oktangranuler med'' smeltepunkt l88-190°C- av 5-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-azabi-. ;cyklo-/_ 3,2,l/oktan hydrobromid.;Analyse: Beregnet for C15H21NO.HBr: 57,70$ C;■ 7,10$ Hj 4,48$ N; 25,58$ Br. Funnet: 57,41$ C; 7,20$ H; 4,44$ N, 25,63$ Br. Eksempel 12. ;En oppløsning av 4,16 g 5_(3-metoksyfenyl)-2-metyl-2-azabicyklo/_ 3,2,l7~(den fri base fra eksempel 10) i 35 ml kloroform settes dråpevis til den omrørte oppløsning av 2,1 g cyanogenbromid i 15 ml kloroform, etterfulgt av tilbakeløps- ;koking i 3 timer og fordampning til tørrhet. Etanol settes til residuet og denne oppløsning fordampes til tørrhet, idet det blir tilbake et residu som omkrystalliseres fra en eter-heksan-blanding for å gi nåler med smeltepunkt 96-97°C, av 2-cyano-5-( 3-metoksyf enyl)-2-azabicyklo/_ 3 , 2,l/-oktan. ;Analyse:;Beregnet for C15HlgN20: 74,37$. C; 7,48$ H; 11,56$ N.;Funnet: 74,11$ C; 7,59$ H; 11,59$ N. ;Eksempel 13.;En oppløsning av 0,34 g 2-cyano-5~ (3-metoksyf enyl.)-2-azabicyklo/J~3, 2,l7oktan Ceksempel 12) i 25 ml 5$ saltsyre tilbakeløpskokes i 18 timer. Oppløsningen avkjøles, gjøres al-kalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eteropp-løsningen tørkes og-konsentreres og etterlater en olje som over-føres i hydrobromidsaltet. Krystallisering fra. en aceton-etyl-acetatblanding gir farveløse krystaller med smeltepunkt 237,5-138, 5°C av 5-(3-metoksyfenyl)-2-azabicyklo/_<_>3,2,l7oktanhydrobromid. ;.Analyse:;Beregnet for C^H^NO.HBr: 56, 37$ C; 6,76$ H; 4,69$ N; 26,79$ Br. Funnet: 56,28$ C; 6,78$ Hj 4,60$ Nj 26,98$ Br. ;Eksempel 14.;En blanding av 1,3 g 5-(3-metoksyfenyl)-2-azabicyklo/_~3,2, l7oktan (den fri base fra eksempel 13) 1,0 g 1-brompentan, 1,0 g natriumbikarbonat og 1,1 g kaliumjodid i 15 ml dimetylformamid omrøres ved 80°C i 16 timer.' Blandingen filtreres og filtratet konsentreres og etterlater et oljeaktig residu. Residuet renses ved kolonnekromatografi over aluminiumoksyd med eter som eluant. Det således rensede produkt overføres til hydrobromidsaltet og omkrystalliseres fra en aceton-eterblanding for å gi rosetter med smeltepunkt 144,5-146,5°C av 2-n-amyl-5-(3-metoksyf enyl)-2-azabicyklo/_~3, 2, l7oktanhydrobromid . ;Analyse: Beregnet for C^H^NO.HBr: 61,95$ Cj" 8,20$ H; 3,80$ N; 21,69$ Br. Funnet: 61,93$ C; 8,27$' Hj.. 3,92$ N; 22,04$ Br. ;Eksempel 15- 17.;Ved å gå frem analogt eksempel 14 behandles, en prøve av 5-(3-metoksy f enyl)-2-azabicyklo_/_3,2, l/oktan (den fri base fra eksempel 13) med n-propyljodid, 1-brombutan og jod- ;etan resp. til å gi forbindelsene angitt nedenfor i tabell IV. ; ;
E ksempel 1. 8.;Til en oppløsning av 1,1 g 5-(3-metoksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3,2,^L/oktan (den fri base fra eksempel 13) og 0,75 g trietylamin i 15 ml kloroform settes dråpevis til 0,93 g fenyl-acetylklorid. Reaksjonsoppløsningen omrøres natten over ved værelsestemperatur, oppløsningen ekstraheres med 10$ saltsyre, ;10$ natriumhydroksyd og vann, tørkes og fordampes til tørrhet;og etterlater et amid som et oljeaktig residu.. Amidet reduseres;til amin med litiumaluminiumhydrid. Hydrobromidsaltet fremstil-;les og omkrystalliseres fra en metanol-aceton-eteroppløsning for å gi silkenåler med smeltepunkt l88-l89°C av 5-(3-metoksyfenyl)-2-fenetyl-2-azabicyklo/_-3, 2, l/oktanhydrobromid .. ;Analyse: Beregnet for<C>22H27NO.HBr: 65,65$ C; 7,01$ H; 3,48$ N. ;Funnet: 65,72$ C; 6,92$ H; 3,37$ N. ;I tillegg kan 2-furylacetylklorid erstattes i overnevnte fremgangsmåte for å gi 2-/_"~2-(2-furyl)etyl7-5-(3-metoksyfenyl)-2-azabicyklo/_~3,2,i7oktan. ;Eksempel 19- 24.;Analogt eksempel 18 behandles-en prøve av 5-(3-metoksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3,2,1/oktan (den fri base fra ek- ;sempel 13) med 2-tienylacetylklorid, 4-klorfenylacetylklorid, ;4-metoksyfenylacetylklorid, 4-metylfenylacetylklorid, 3-klor^-fenylacetylklorid og 3,4-diklorfenylacetylklorid resp. for å gi forbindelsene anført i tabell V. ;
Eksempel 25.;En blanding av 1,0 g 5-(3-met.oksyfenyl)-2-azabicyklo l_ 3,2,_l/oktan (den fri base fra eksempel 13) 1,5 g Y-klor-4-fluorbutyrofenon-etylenglykol-ketal, 1,0 g natriumbikarbonat og 1,0 g kaliumjodid i 15 ml dimetylformamid omrøres ved 80°C.i 16 timer. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres til et oljeaktig residu. En etanolisk oppløsning av hydrogenklorid tilsettes og oppløsningen omrøres ved værelsestemperatur inntil' det er bevirket fullstendig hydrolyse av ketalet. Oppløsningen gjøres basisk og ekstraheres med metylendiklorid, tørkes og-konsentreres. Residuet renses ved.kolonnekromatografi over aluminiumoksyd med eter som elueringsmiddel. Eluatet konsentreres til en farveløs olje, overføres til et krystallinsk hydrobromid og omkrystalliseres fra en metanol-eter-blanding for å gi skin- ;nende plater med smeltepunkt 194-196°C, av 2-/_ 3- (4-f luorbenzoyl) propy_l/-5- (3-metoksy fenyl)-2-azabicyklo/_ 3,2 , l7oktan-hydrobromid." Analyse: ■ ;Beregnet for C0hHooFN09.HBr: 62, 3^% C; 6,32$H; 3,03#N, 17,28$Br, ;Funnet: 62,39$C; 6,38$H, 2,99$N; 17,51*Br;
Eksempel 26.
En suspensjon av 1,0 g 5_(3-metoksyfenyl)-2-fenetyl-2-azabicyklo/_.3,2,l/oktan hydrobromid (eksempel 19) i 15 ml . H8% hydrobromsyre omrøres under tilbakeløp- ved 1 time. Den avkjølte.. blanding filtreres for å gi krystaller som omkrystalliseres fra en metanol-aceton-blanding for å gi krystaller med smeltepunkt 212-213°C)av 5-(3-hydroksyfenyl)-2-fenetyl-2-azabicyklo/_3,2,1/ oktan hydrobromid. . Analyse: Beregnet for C21H25NO.HBr: 64,95$C; 6,75$H; 3,60$N; 20,58$ Br. Funnet: 64,80$C, 6,76$H; 3,48$N; 20,47$ Br:
Eksempel 27- 40.
Analogt eksempel 26 fremstilles fenolforbindelsene angitt i tabell VI...
Eksempel 4l. En suspensjon av 730 mg 5-(3-hydroksyfenyl)-2- .
azabicyklo/_ 3,2,l/oktan (den fri base fra eksempel 27) og
576. mg natriumbikarbonat i 8 ml dimétylformamid omrøres i 3.0
minutter og det tilsettes 388 mg dimetylallylbromid i 2 mi dimetylformamid i løpet av 5 minutter. Blandingen omrøres.
under nitrogen ved 90-100°C i-4 timer og filtreres deretter. Filtratet konsentreres til et halvkrystallinsk residu som
renses ved kolonnekromatografi over aluminiumoksyd med eter som eluéringsmiddel. Det rensede tertiære amin overføres til hydrobromidet som omkrystalliseres fra en etanol-eter-blanding for å gi tynne prismer med smeltepunkt 215-2l6°C under spaltning av 2-dimetylallyl-5-(3~hydroksyfenyl)-2-azabicyklo_/ . 3,2,_l7oktan hydrobromid.
Analyse:
Beregnet for C~l8H25NO.HBr: 61,36$ C, 7,44$ H, 3,97$ N, -22,68$ Br. Funnet: 6l,l4$ C, 7,52$ H, 3,89$ N, 22,47$ Br. Eksempel 42.
Analogt eksempel 14..dannes en blanding av 6,8 g 5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/_~~3,2 , l7oktanhydrobromid (eksempel 27) 1,2 g vahnfritt kaliumkarbonat, 0,38 g cyklopropyl-metylbromid og noen få krystaller kaliumjodid i 10 ml dimetylformamid hvite krystaller, smeltepunkt 252-253°C, av 2-cyklopropylmetyl-5-(3-hydroksyf enyl)-2-azabicyklo/_ 3,2 , _l/oktanhydrobromid.
Analyse:
Beregnet for C^H^NO. HBr: 60,36$ C, 7,15$ H, 4,l4$ N, 23,62$ Br. Funnet: 60,19$ C, -7,23$ H, 3,96$ N, 23,61$ Br. Eksempel 43.
En suspensjon av 1,13 g 5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3,2 ,_l/oktanhydrobromid (eksempel 27) 5 ml trietylamin
og 8 ml kloroform omrøres og behandles dråpevis med 0,67 g 2-furoylklorid. Etter fullstendig tilsetning omrøres blandingen natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet, kloroform tilsettes, kloroformoppløsningen vaskes suksessivt med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonat og vann og tørkes.. Oppløsningsmidlet fjernes og det gjen-værende amid reduseres med en oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran og et hydrobromid som er fremstillet omkrystalliseres fra metanol-eterblanding for å gi granuler, smeltepunkt
226-228°C av 2-(2-furylmetyl)-5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3 j 2 ,l7oktanhydrbbromid.
Analyse: Beregnet for Cl8H21N02-HBr: 59, 3tø. C, 6,08$ H, 3,84$ N, 21,93$ Br.
Funnet: 59,06$ C, 5,89$ . 3,75$ N, 21,49$ Br.
tillegg,.. ved å _følge overnevnte fremgangsmåte
og erstatte 2-furylacetylklorid med 2-furoylklorid gir 2-/_ 2-(2-furyl)ety2-7-5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/_~3,2, l^/oktan. Eksempel 44.
Den fri base som er fremstillet av 0,5 g 5-(3_ hydroksyf<e>n<y>l)-2-met<y>l-2-azabic<y>kIo</_><3>,2,_l/oktanhydrobromid (eksempel 31) oppvarmes med 10 ml eddiksyreanhydrid ved 90-100°C 1 time. Væsken fjernes og etterlater seg et residu som over-føres til hydrobromidsaltet og omkrystalliseres fra en aceton-etylacetatblanding for å gi hvite krystailer med smeltepunkt 152-153PC av 5-(3-acetoksyfenyl)-2-metyl-2-azabicyklo/_<_>3,2.,l7 oktanhydrobromid.
Analyse:
Beregnet for Cl6H21N02.HBr: 56,47$'C, 6,51$ H, 4,11$ N, 23,48$ Br. Funnet: 56,29$ C, 6,59$ H, 4,09$ N, 23,54$ Br.
Eksempel 45.
Analogt eksempel 10 gir 5,0 g 2-(3-dimetylamino-propyl)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopentanon (eksempel 2) en olje som destilleres til en farveløs olje med kokepunkt 120-122°C/0,33 mm-av 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(3-metoksyfenyl)cyklopentan.
Analyse:
Beregnet for C17H2?NO: 78,12$ C, 10,41$ H', 5,36$ N..
Funnet:' 77,95$ C, 10,55$ H, -5,44$ N.
Eksempel 46.
En oppløsning av 2,50 g, 2-(2-dimetylaminoetyl)-2-(4-metoksyfenyl)cyklopentanon (eksempel 4) 3 ml 95$ hydrazinhydrat og 20 ml trietylenglykol behandles analogt eksempel 10
for å danne.en olje. Oljen overføres til det hvite fumaratsalt, smeltepunkt 157'-158°C, l-(2-dimetylaminoetyl)-l- (4-metoksyfenyl)
. cyklopentanfumarat.
Analyse:
Beregnet for Cl6H25NO.C^H^<O>^<:>66,09$ C, 8,04$ H, 3,85$ N.
Funnet: 66,42$ C, 8,10$ H, 3,78$ N. Eksempel 47-
Analogt eksempel 10 vil 8,0 g 2-(2-dimetylaminoetyl)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopentanon (den fri base fra eksempel 3),
8,ml 95$ hydrazinhydrat, 8,0 g■kaliumhydroksyd og 60 ml trietylenglykol gi en farveløs olje, kokepunkt 110-112°C/0,33 mm,
av 1-(2-dimetylaminoetyl)-1-(3-metoksyfenyl)cyklopentan. Hydrobromidet fremstilles og omkrystalliseres fra en metanol-_
acetoneter for å gi skinnende plater med smeltepunkt 170-172°C. Analyse: Beregnet for C-^H^NO.HBr: 58,54$ C, 7,98$ H, 4,26$ N,. 24,34$ Br. Funnet: 58,33$ C, 7,97$ H, 4,25$ N, 24,32$ Br...
Eksempel 48.-
Analogt eksempel 12 settes-en oppløsning av 5,43 g 1-(2-dimetylaminoetyl)-1-(4-metoksyfenyl)cyklopentan (den fri bas.e fra eksempel 46) i kloroform til en omrørt oppløsning av 2,57 g cyanogenbromid i kloroform for å gi en olje. Oljen opp-løses i kloroform, underkastes kolonnekromatografi,med en silikagelkolonne og elueres med eter for å gi en orange olje av 1-(N-cyano-N-metylaminoetyl)-l-(4-metoksyfenyl)cyklopentan. Analyse:
Beregnet for C^H^^O: 74,38$ C, 8,58$ H, 10,85$ N.
Funnet: 74,02$ C, 8,67$ H, 10,73$ N.
Eksempel 49.
Analogt eksempel 13 behandles en oppløsning av
4,24 g 1-(N-cyano-N-metylaminoetyl)-l-(4-metoksyfenyl)cyklopentan (eksempel 48) og 40 ml 5$ saltsyre for å gi det hvite salt med smeltepunkt 158-159°C , av 1-(4-métoksyfenyl)-l-(2-metyl-aminoetyl)cyklopentanhydrobromid.
Analyse:
Beregnet for C15H23NO.HBr:57,32$ C, 7,70$ H, 4,46$ N, 25,43$ Br. Funnet: 57,04$ C, 7,72$ H, 4,4l£ N, 25,51$ Br. Eksempel 50.
Analogt eksempel 12 og 13 overføres en prøve av 1-.
(3-dimetylaminopropyl)-1-(3-metoksyfenyl)cyklopentan (eksempel 45) til det faste stoff med smeltepunkt 106,5-108°C, 1-(3-métoksy-fenyl)-1-(3-metylaminopropyl)cyklopentan-hydroklorid.
Analyse:
Beregnet for C-^H^NO. HC1: 67,71$ C, 9,23$ H, 4,92$N, 12,49$ Cl.Furinet: 67,14$ C, 9,42$ H, 4,82$ N, 12,71$ Cl. Eksempel , 51..
Analogt eksempel 48 og 49 danner 2,5 g 1-(2-dimetyl-aminoetyl)-!- (3-metoksyfenyl)cyklopentan-hydrobromid (eksempel 47)
et hydrobromid som omkrystalliseres fra en acéton-eter-blanding
for å gi skinnende plater med smeltepunkt l43-l44°C av l-(3~metoksyfeny1)-1-(2-metylaminoetyl)cyklopentan-hydrobromid. Analyse: Beregnet for C15H23NO.HBr: 57,33$ C, 7,69$ H, 4,45$ N, 25,42$ Br. Funnet: 57,19$ C, '7,63$ H, 4,40$ N, 25,50$ Br. Eksempel 52- 58. Analogt eksempel 26 fremstilles fenolforbindelsene angitt i tabell VII.
Eksempel 59-
Analogt eksempel 18 omsettes en oppløsning av
1,7 g 1-(3-hydroksyfenyl)-1-(3-metylaminopropyl)cyklopentan (den fri base fra eksempel 56), 2,4 g trietylamin i 30 ml kloroform og 2,2 g cyklopropylkarbonylklorid i 5 ml kloroform for å danne råhydrokloridet som omkrystalliseres fra en acetoneter-blanding for å gi rombiske krystaller med smeltepunkt 93-94°C av l-/_ 3- (N-cyklopropylmetyl-N-metyl)aminopropylT-l-(3-hydroksyfenyl)cyklopentan-hydrokiorid.
Analyse:
Beregnet for C19H2gNO.HC1: 70,45$ C, 9,93$ H, 4,33$ N. Funnet: -70,37$ C, 9,42$ H, 4,30$ N. Eksempel 60.
Analogt eksempel 25, ved å benytte 1-(2-dimetyl-aminoetyl)-1-(4-metoksyfenyl)cyklopentan (den fri base fra eksempel 49) istedenfor 5~ (3-metoksyf enyl)-2-azab'icyklo/_ .3,2 , 1/ oktan gir saltet med smeltepunkt l44-l45°C av l-{N-/_~3-(4-fluorbenzoy1)propyl7-N-metylaminoetyl}-l- (4-metoksyfenyl)-cyklopentan-hydrobromid. Analyse: Beregnet for C25Hj2FN02.HBr: 62,76$ C, 6,95$ H, 2 ,93$ N. Funnet: 63,01$ C, 7,03$ H, 2,86$ N. Eksempel 6l.
En blanding av 2,0 g l-{N-/_~3-(4-fluorbenzoyl)-propy2V-N-metylaminoetyl}-l-(4-metoksyfenyl)cyklopentan-hydrobromid (eksempel 60) og 20 ml 48$ hydrobromsyre tilbakeløps-kokes i 1 time. Deretter fortynnes' blandingen med.isvann og fordampes. Residuet oppløses i 30 ml 200 ren etanol. og 15 ml kloroform og det blandede oppløsningsmidlet fjernes og'gir et brunt fast stoff som tritureres med eter, filtreres og tørkes for å gi et fast stoff. Det faste stoff omkrystalliseres fra en metanol-aceton-eterblandihg for å'gi produktet med.smeltepunkt 191-192°C , l-{N-/~3- (4-f luorbenzoy Dpropy 17-Nmetylamino-etyl}-l-(4-hydroksyfeny1)cyklopentan-hydrobromid.
Analyse:
Beregnet for C2^H30FNO2'.HBr: 62,06$ C, 6,73$ H, 3,02$ N.. Funnet:, '62 ,08$ C, 6,78$ H, 2,91$ N.
Claims (49)
1. Forbindelse med formel ■
hvori R-^ betyr metoksy, hydroksy eller laverealkanoyloksy, R2 betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet laverealkyl, laverealkenyl, alkylcykloalky1 med fra 4 til 7 karbonatomer, usubstituert og halogensubstituert benzpyllaverealky1, hvori substi
tuentene er på fenylringen, usubst ituert og substituert fenyllaverealkyl, hvori substituentene er på fenylringen og betyr klor, brom, fluor, laverealkoksy, hydroksy, nitro, amino, laverealkyl eller lavereacylamino, heteroaryllaverealkyl hvori heteroarylgruppen er tienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl. eller pyrazinyl eller et cyanradikal, X betyr CH2 eller C=0, Y betyr hydrogen eller brom, m er et helt tall 2 eller 3 og n og q er like og er hele tall 0 eller 1 samt. farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter herav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel
hvori R-^ betyr metoksy eller hydroksy og R2 betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet laverealkyl, alkylcykloalkyl med fra 4 til 7 karbonatomer, usubstituert og halogensubstituert benzoyllaverealkyl, hvori.substituentene er på fenylringen, usubstituert og substituert fenyllaverealkyl hvori substituentene er på fenylringen og betyr klor, brom, fluor eller laverealkoksy eller et cyanradikal.
3« Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R2 er hydrogen, metyl, cyklopropylmetyl, usubstituert og fluorsubstituert benzoyllaverealkyl hvori fluor er på fenylringen eller fenyletyl.4. Forbindelse ifølge krav 1 med .formel
5- Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri betyr metoksy, hydroksy eller acetoksy,
Rg betyr hydrogen, rett linjet■alkyI med fra 1 til 5 karbonatomer, dimetylally1, cyklopropylmety1, 4-fluorbenzoyIpropyl, usubstituert og substituert fenyletyl, hvori substituentene er på fenylringen og betyr klor, metoksy, hydroksy eller metyl, tienyletyl, furyletyl eller et cyanradikal, X betyr CH2 , m er et helt tall 2 og n og q er begge tallet 0.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5~ (3-hydroksyfenyl)-2-n-propyl-2-
azabicyklo/_~3,2, l/oktan.
7- Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-n-amyl-5_(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/_~ 3 ,2 ,1/oktan.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakteri-ser, t ved at den er 2-cyklopropylmety1-5-(3-hydroksy-■ f enyl)-2-azabicyklo-/_ 3,2 ,_l7oktan .
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakt e ri-, sert ved at den er 5_(3_metoksyfenyl)-2-fenetyl-2-azabicyklo/_ 3, 2 ,_I/oktan.
10. Forbindelse ifølge krav 1,. karakterisert ved at den er 5^ (3-hydroksyfenyl)-2-fenetyl-2-azabicyklo/_ 3,2,l/oktan..
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-(3-metoksy f enyl)-2-azabicyklo/_~3,2 , 1/ oktan.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo /_ 3,2,1/oktan.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5_ (3-acetoksy f enyl)-2-met.yl-2-aza-b i cyk 1 o/_~3,2 , _l7oktan.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-n-buty1-5-(3-hydroksyfenyl)-2-
azabicyklo/_3 ,2 ,l <7> oktan.
15- Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(2-f urylmety 1)-5-(3:-hydroksyf enyl) - 2-azabicyklo/_ 3,2, l7-oktan'.
16. Forbindelse i-følge krav 1, karakterisert ved at den er 5-(3-hydroksyfenyl)-2-/_ (2-tienyl) etyl7-2-azabicyklo/_ 3,2,l7-oktan..
17- Forbindelse ifølge krav 1, karakteri
sert ved at den er 2-etyl-5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/. 3,2,l/oktan.
18. Forbindelse ifølge krav 1,. karakterisert ved at den er 2-/_ 3-(4-fluorbenzoy1)propyl/-5-(3~ metoksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3,2 ,_l/oktan .
19-' Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-/_— 3- (4-f luorbenzoy 1 )propy].7-5-(3~ hydroksyfenyl)-2-azabicyklo/_ 3,2,1/oktan.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-(4-hydroksyfenyl)-2-metyl-2-azabicyklo/_~3,2 ,l7oktan.
21. Forbindelse ifølge kravl, karakterisert ved at den er 2-(4-klorfenetyl)-5-(3-hydroksyfenyl)-2-azabicykl.o/_~3,2 , l7oktan.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3,4-diklorfenetyl)-5-(3-hydroksy-fenyl) -2-azabicyklo-/_ 3,2,1/oktan.
23- Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-klorfenetyl)-5-(3-hydroksy-fenyl)-2-azabicyklo-/_ 3,2,1/oktan.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-/_ 2-(2-f uryl) etyl/-5-(3-hydroksy-fenyl )-2-azabicyklo-/_ 3> 2 ,_l7oktan.
25- Behandlingsmetode, karakterisert ved at det til en pasient administreres en farmasøytisk effek-tiv mengde av en forbindelse angitt i krav 1.
26. Farmasøytisk preparat som omfatter mellom ca. 0,5 og ca. 70 vekt# av en forbindelse ifølge krav 1 som en vesentlig aktiv ingrediens sammen med farmasøytisk tålbare bærere.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved .at det omsettes 2-(metoksyfenyl)cyklopentanon med et N-dimetylaminoalkyl-halogenid i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel ved en temperatur fra værelsestemperatur til oppløsningsmidlets kokepunkt .
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at basen er kaliumtertiært butoksyd.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det halogeneres et 2-(N-dimetylaminoalkyl)-2-(metoksyfenyl)cyklopentanon.
30. Fremgangsmåte for fremstilling av en.forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det dannes et uorganisk syreaddisjonssalt av det halogenerte 2-(N-dime.tylaminoalky 1) - 2- (metoksy f enyl) cyklopentanon, og cykli sering.
31.. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at cykliseringen utføres ved- omsetning av saltet med en blanding av ammoniumhydroksyd og dietyleter.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det
overføres et kvaternært salt med formel
hvori m har samme betydning som i krav til en okso-2-azabicykloforbindelse.
33- Fremgangsmåte ifølge krav 32, karakterisert ved at pyrrolyse benyttes for overføring.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det reduseres en okso-2-azabicyklo-forbindelse med formel
.hvori m har den i krav 1 angitte betydning til en tilsvarende 2-azabicykloforbindelse.
35. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,' karakterisert ved at det over-føres en 2-azabicykloforbindelse med formel
hvori m har den i krav 1 angitte betydning til en tilsvarende cyanoforbindelse og hydrolysering av cyanogruppen..
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at det fremstilles en cyanforbindelse ved omsetning av en 2-azabicykloforbindelse med cyanogenbromid.
37' Fremgangsmåte ifølge krav 36, ka. rakteri--,s e r-t ved at cyanogruppen hydrolyseres ved protonering med en mineralsyre.
38. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det over-føres et sekundært amin med formel
hvori m har den i krav 1 angitte betydning til et tilsvarende tertiært amin.
39- Fremgangsmåte ifølge krav 38, karakterisert ved at det sekundære amin alkyleres eller acyleres i nærvær av et oppløsningsmiddel, en syremottager, en inert atmosfære og en temperatur fra værelsestemperatur til oppløsnings-midlets kokepunkt.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, karakterisert ved at den acylerte forbindelse reduseres til den tilsvarende alkyl- eller aralkylforbindelse.
41. Fremgangsmåte for.fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at et 2-(metoksyfenyl)cyklopentanon reduseres til det tilsvarende cyklopentan.
42. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det over-føres en forbindelse med formel
hvori m har den i krav 1 angitte betydning til en tilsvarende
cyanoforbindelse og hydrolysering av cyanogruppen.
43. Fremgangsmåte ifølge krav 42, karakterisert ved at det fremstilles eri cyanoforbindelse ved omsetning med cyanogenbromid.
44. Fremgangsmåte- ifølge krav 42, karakterisert ved at cyanogruppen hydrolyseres ved protonering med en mineralsyre.
45.. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det 0-dealkyleres en forbindelse med formel hvori R2 og m har den i krav 1 angitte betydning for å gi en tilsvarende fenoli.sk forbindelse.
46. Fremgangsmåte ifølge krav 45, karakterisert vedat dealkyleringen utføres ved tilbakeløpskoking av konsentrert hydrobromsyre, under nitrogen.
47- Fremgangsmåte ifølge krav 46, karakterisert ved acylering av en fenolholdig forbindelse til en
tilsvarende ester.
48. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det over-føres et sekundært amin med form&éne
hvori m har den i krav 1 angitte- betydning til et tilsvarende tertiært amin.
49. Fremgangsmåte ifølge krav 48, karakterisert ved at det sekundære amin alkyleres eller acyleres i nærvær av et oppløsningsmiddel, en syremottager, en inert atmosfære og en katalysator og ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til oppløsningsmidiets kokepunkt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56051075A | 1975-03-20 | 1975-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760976L true NO760976L (no) | 1976-09-21 |
Family
ID=24238098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760976A NO760976L (no) | 1975-03-20 | 1976-03-19 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4079141A (no) |
| JP (1) | JPS51122046A (no) |
| AT (1) | AT360010B (no) |
| AU (1) | AU1215776A (no) |
| BE (1) | BE839886A (no) |
| CA (1) | CA1080705A (no) |
| DE (1) | DE2610702A1 (no) |
| DK (1) | DK120676A (no) |
| ES (1) | ES446051A1 (no) |
| FI (1) | FI760727A (no) |
| FR (2) | FR2304331A1 (no) |
| GB (1) | GB1538152A (no) |
| GR (1) | GR59319B (no) |
| IE (1) | IE42787B1 (no) |
| IL (1) | IL49034A (no) |
| LU (1) | LU74590A1 (no) |
| MX (1) | MX3511E (no) |
| NL (1) | NL7602681A (no) |
| NO (1) | NO760976L (no) |
| PT (1) | PT64922B (no) |
| SE (1) | SE7603355L (no) |
| ZA (1) | ZA761715B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4278797A (en) * | 1979-03-12 | 1981-07-14 | Eli Lilly And Company | Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof |
| AU566673B2 (en) * | 1983-09-15 | 1987-10-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenethylamine derivatives |
| DE3707911C1 (de) * | 1987-03-12 | 1988-03-31 | Texaco Ag | Bicyclische Aminkatalysatoren |
-
1976
- 1976-02-13 IL IL49034A patent/IL49034A/xx unknown
- 1976-03-13 DE DE19762610702 patent/DE2610702A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-13 ES ES446051A patent/ES446051A1/es not_active Expired
- 1976-03-15 NL NL7602681A patent/NL7602681A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-17 SE SE7603355A patent/SE7603355L/xx unknown
- 1976-03-18 FR FR7607839A patent/FR2304331A1/fr active Granted
- 1976-03-18 FI FI760727A patent/FI760727A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-03-18 LU LU74590A patent/LU74590A1/xx unknown
- 1976-03-18 GB GB10931/76A patent/GB1538152A/en not_active Expired
- 1976-03-18 GR GR50346A patent/GR59319B/el unknown
- 1976-03-18 AU AU12157/76A patent/AU1215776A/en not_active Expired
- 1976-03-19 AT AT207076A patent/AT360010B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 ZA ZA761715A patent/ZA761715B/xx unknown
- 1976-03-19 NO NO760976A patent/NO760976L/no unknown
- 1976-03-19 IE IE585/76A patent/IE42787B1/en unknown
- 1976-03-19 CA CA248,298A patent/CA1080705A/en not_active Expired
- 1976-03-19 JP JP51030720A patent/JPS51122046A/ja active Pending
- 1976-03-19 PT PT64922A patent/PT64922B/pt unknown
- 1976-03-19 MX MX76102U patent/MX3511E/es unknown
- 1976-03-19 DK DK120676A patent/DK120676A/da unknown
- 1976-03-22 BE BE165443A patent/BE839886A/xx unknown
- 1976-10-14 US US05/732,415 patent/US4079141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-10 FR FR7633965A patent/FR2346002A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2304331A1 (fr) | 1976-10-15 |
| ATA207076A (de) | 1980-05-15 |
| IE42787L (en) | 1976-09-20 |
| GR59319B (en) | 1977-12-12 |
| PT64922A (de) | 1976-04-01 |
| FR2304331B1 (no) | 1980-07-18 |
| FR2346002A1 (fr) | 1977-10-28 |
| NL7602681A (nl) | 1976-09-22 |
| ZA761715B (en) | 1977-04-27 |
| IL49034A (en) | 1980-02-29 |
| GB1538152A (en) | 1979-01-10 |
| IL49034A0 (en) | 1976-04-30 |
| PT64922B (de) | 1977-11-17 |
| AU1215776A (en) | 1977-09-22 |
| JPS51122046A (en) | 1976-10-25 |
| CA1080705A (en) | 1980-07-01 |
| US4079141A (en) | 1978-03-14 |
| DE2610702A1 (de) | 1976-10-07 |
| MX3511E (es) | 1981-01-14 |
| FR2346002B1 (no) | 1980-03-28 |
| ES446051A1 (es) | 1977-09-16 |
| SE7603355L (sv) | 1976-09-21 |
| FI760727A (no) | 1976-09-21 |
| LU74590A1 (no) | 1977-01-11 |
| BE839886A (fr) | 1976-09-22 |
| AT360010B (de) | 1980-12-10 |
| DK120676A (da) | 1976-09-21 |
| IE42787B1 (en) | 1980-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4664564B2 (ja) | セロトニン関連疾患の治療に使用する含窒素環式化合物 | |
| US9493440B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
| JP4812745B2 (ja) | アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用 | |
| US6486153B1 (en) | Phenylindole derivatives as 5-HT2A receptor ligands | |
| US9018241B2 (en) | Hetero-substituted acetanilide derivatives as analgesic agents | |
| US20090170894A1 (en) | Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application | |
| CA2042860A1 (en) | Bicyclic 1-aza-cycloalkanes | |
| US20090005436A1 (en) | Substituted Aminoalkyl- and Amidoalkyl-Benzopyran Derivatives | |
| US4853391A (en) | Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| JPH08502283A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド | |
| EP1075471B1 (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| US4010202A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| NO760976L (no) | ||
| US4863918A (en) | Enamine quaternary compounds, methods of making and their use as muscle relaxants | |
| ES2217533T3 (es) | Derivados de indolomorfinano y medicamentos/preventivos para transtornos cerebrales. | |
| WO2004002484A1 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| US4034095A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| KR20010072262A (ko) | 삼환식 카르복스아미드 | |
| US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| KR100525703B1 (ko) | 1-부틸-4-피페리디닐메틸아민의 제법 |