NO753530L - - Google Patents

Info

Publication number
NO753530L
NO753530L NO753530A NO753530A NO753530L NO 753530 L NO753530 L NO 753530L NO 753530 A NO753530 A NO 753530A NO 753530 A NO753530 A NO 753530A NO 753530 L NO753530 L NO 753530L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
stands
alkyl
formula
Prior art date
Application number
NO753530A
Other languages
English (en)
Inventor
T G Payne
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO753530L publication Critical patent/NO753530L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser med formel I
hvori betyr hydrogen eller alkyl med 1-2 karbonatomer,
1*2 betyr hydrogen eller halogen med atomvekt under 80,
R^og R^står hver for hydrogen eller står sammen for oksygen og
Rg betyr hydrogenveller alkyl med 1-4 karbonatomer
eller, hvis R^ og R^ er bundet til det samme karbonatom, danner R^og R^sammen en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer,
eller, hvis A står for en (Cf^)2~9ruPPe'også
R^og R(- sammen danner en binding og R^ betyr hydrogen,
Rg står for hydrogen eller alkyl med 1—4 karbonatomer og A står for en (CI^) n-cpruppe,hvori
n hvis R^og R^sammen betyr oksygen, står for 0 eller
n hvis minst en av substituentene R^, Rg og R^betyr
alkyl med 1-4 karbonatomer eller R^ og R^sammen
betyr en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer eller hvis R^, Rg og R7betyr hydrogen, R3og R^.sammen oksygen
og R2 halogen, med atomvekt under 80, står for 1, eller
n, hvis R^ og R^sammen betyr oksygen eller R^og R,. sammen danner en binding eller hvis R2 betyr halogen med atomvekt under 80 eller, hvis minst en av substituentene R^, R^, Rg og R^betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller . R,- og R^sammen betyr en alkylenkjede med 3 - 6 karbonatomer, står for 2 eller, hvis R^ og R^ betyr hydrogen, også Rg og A sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, danner en
1,2-cykloalkylengruppe med formel
betyr 3 eller,
hvori m
hvis R^ og R^sammen står for oksygen, m også betyr 4,
R^står for hydrogen eller, når Rg betyr hydrogen, også for alkyl med 1-4 karbonatomer
.3og deres, salter.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye organiske forbindelser med formel I og deres salter er at
a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia,
hvori
R1og R2 har den ovennevnte betydning,
RJ? står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller,
II ol
hvis R^og R_ er bundet til det samme karbonatom, står R^
sammen med R^for en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer,
R^ står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og A<1>står for en (CI^)nI-gruppe, hvori n I står for 0 eller 2 eller
n<1>, hvis minst en av substituentene R^, Rg og R<*>betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller Rj? og R* sammen betyr en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer eller hvis R2 betyr halogen med atomvekt under 80, også står for 1 eller,
hvis Rj? og R<*>betyr hydrogen, også ,
r
R, og A-^sammen med det karbonatom hvort-LL de er bundet, danner
1,2-cykloalkylengruppe med formel
3 eller 4,
hvori m<1>betyr
R<*>står for hydrogen eller, hvis Rg betyr hydrogen, også for alkyl med 1-4 karbonatomer
ringsluttes forbindelser med formel II
hvori R^, R^, R*, Rg, R<*>og A1 har den ovennevnte betydning, eller
deres reaksjonsdyktige syrederivater, eller
• b) for fremstilling av forbindelser med formel,Ib
hvori
og R2 har den ovennevnte betydning,
R^ og R^betyr hver hydrogen,
Rg<1>betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer
eller, hvis R^ og R^ er bundet' til det samme karbonatom,
danner R^1 og R<*1>sammen en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer,
Rg1 står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og
A<11>står for en (CH2) ^H-gruppe, hvori
n11, hvis minst en av substituentene R?, R?1 og rE1 står for II5 J 6II 7 alkyl med 1-4 karbonatomer eller R^ og R^sammen betyr en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, står for -1,eller n11, hvis R2 betyr halogen med atomvekt under 80 eller hvis minst en
av subst i tuehteneR, , Rp, R?1 og rI1 betyr alkyl med 1-4
II II
karbonatomer eller R,, og R^ sammen danner en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, står for 2
eller hvis, R^<1>og R<*1>betyr hydrogen, også
RI. I oa A 'II sammen med det karbonatom. hvortil de er bundet.
danner en 1,2-cyklopentylengruppe med formel
TT TT
R^ står for hydrogenoeller, hvis R&betyr hydrogen, også for alkyl med 1-4 karbonatomer
reduseres forbindelser med formel III
hvori R^, R2,RgI, R*1 og A11 har den ovennenvte betydning,
II "cII
R^ og* R3 står sammen for oksygen og
Rg<11>står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer eller, hvis R?11 og R*1 er bundet til det samme karbonatom, danner R^^og
II
R^ en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer eller
Rf ogR<*11>danner sammen en binding og
R^<1>står for hydrogen og
Rg betyr hydrogen eller, hvis R^<1>og R<*1>sammen står for oksygen, betyr en hydrolytisk avspaltbar rest, og-Jivris-RQ betyr en hydrolytisk avspaltbar rest, avspaltes denne samtidig, eller
c) for fremstilling av forbindelser med formel Ic,
hvori
R^, R^og R* har den ovennevnte betydning og R*11 betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
avspaltes vann fra forbindelser med formel IV
hvori R^, R^, R3 0<3 R<*11>har den ovennevnte betydning og Rg betyr • hydrogen eller en acidolytisk avspaltbar rest, og hvis Rg står for en acidolytisk avspaltbar rest, avspaltes også denne samtidig og
de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine salter.
I forbindelsene med formel' I betyr substituenten R., foretrukket hydrogen eller metyl. Substituenten R2står foretrukket for hydrogen. Hvis R2betyr . • ' ett.i det foregående definert halogen, utgjor dette foretrukket klor. Foretrukket står substituentene R^og R 4 sammen for oksygen eller hver for hydrogen. Hvis substituentene R^, Rg eller R^betyr lavere alkylgruppe, inneholder disse foretrukket 1-3 karbonatomer og utgjor, hvis A står for en eH2-gruppe. eller en-CH2-CH2-gruppe, spesielt etyl eller metyl og,vhvis A står for en binding, spesielt n-propyl, isopropyl eller etyl. Hvis Rg og R^sammen danner en alkylenkjede, inneholder denne foretrukket 5 karbonatomer. Foretrukket er i forbindelsene med formel I ringen B mono alkylert. Foretrukket er en alkyl-substituent anordnet i 6-stillingen eller, hvis A står for en (CH2) -gruppe eller en (CH2)2-gruppe, også i 7-stillingen. Foretrukket står A for en (CH2)2~gruppe eller danner sammen .ved Rg og det karbonatom, hvortil den er bundet, en i det foregående definert cykloalkylenring, som foretrukket er cis-tilknyttet med ringen B.
Ringsliitningen av forbindelsene med formel II ved hjelp av fremgangsmåten a) kan gjennomfores ved i og for seg kjente metoder. Reaksjonen skjer foretrukket i nærvær av et sterkt surt kondensasjonsmiddel, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks.
en aromatisk forbindelse eller et klorert hydrokarbon. Som sure kondensasjonsmidler egner seg f.eks. sterke /syrer som foretrukket polyfosforsyre, svovelsyre eller metansulfonsyre/ fosforpentoksyd. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom ca. 60
og 160°C. I stedet for en syre med formel II kan også dens reaksjonsdyktige derivater anvendes for ringslutningen. Som reaksjonsdyktige derivater av syrene med formel II egner seg f.eks. deres syrehalogenider eller blandede anhydrider av syrer med formel II og lavere organiske karboksylsyrer eller også lavere alkylestere av syrene med formel II. Ved en fremgangsmåtevariant kan f.eks. syrene med formel II forst ved hjelp av et uorganisk
syreklorid som f.eks. tionylklorid overfores i sine syreklorider og disse deretter under reaksjonsbetingelsene for en Friedel-Crafts-reaksjon, f.eks. i nærvær av aluminiumtriklorid, i et
under reaksjonsbetingelsene inert organisk losningsmiddel ringsluttes. Reaksjonsbetingelsene ved hydrolysen av det ved Friedel-Crafts-omsetningen intermediert dannede metallorganiske kompleks velges for dette at mulige syrederivater med eddiksyre-gruppering samtidig hydrolyseres til fri syregrupper.
Reduksjonen av forbindelsene med formel III kan.skje etter
i1 -og f or seg for selektiv reduksjon av en dobbeltbinding med en karbonylgruppe til metylengruppe vanlige metoder. Egnede reduksjonsmetoder er f.eks. hvis R^ betyr hydrogen, den katalytiske hydrogenering eller, hvis R3 og R^ fellesÉ£år for oksygen, også reduksjon med maserende hydrogen, f-.eks. reduksjon etter Clemmensen eller reduksjonsmetoden etter Wolff-Kishner og deres modifikasjoner. Under reaksjonsbetingelsene for reduksjonsmetodene etter Clemmensen eller. Wolff-Kishner avspaltes mulig forekommende hydrolytisk avspaltbare rester Rg, f.eks. alkyl-, spesielt lavere alkyl- eller arylgfupper, samtidig fra forbindelsene med formel III. Den katalytiske hydrogenering kan f.eks. foretas i nærvær
av en katalysator i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel ved et hydrogentrykk på mellom ca.l og 5 aiitjo?,sfærer og temperaturer mellom ca. 10 og 100°C. Som katalysatorer egner seg
f.eks. platina- eller palladium-katalysator eller også raney-nikkel. Som losningsmiddel egner seg f *.eks. lavere alkoholer eller alkohol / vannblandinger eller foretrukket eddiksyre. Foretrukket gjennomfores hydrogeneringen under tilsetning av en sterk mineralsyre som f.eks. svovelsyre eller perklorsyre eller, hydrogenklorid. Reduksjonen av forbindelsene méd formel III med naserende hydrogen kan f.eks. foretas etter Clemmensen med amalgamert sink/saltsyre, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk losningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon eller et med vann blandbart losningsmiddel som f.eks. en lavere alkohol. Foretrukket gjennomfores reduksjonen ved temperaturer mellom 20 og ca. 120°C. Etter metoden til Wolff-Kishner kan forbindelsene med formel III forst overfores i sine hydratzoner og disse deretter behandles med sterke baser som f.eks. alkalimetallhydroksyder eller alkoholate;
Wolff-Kishner reduksjonen gjennomfores foretrukket etter fremgangsmåtevarianten til Huang-Minlon, idet f.eks. forbindelsene med formel^II-1 bringes til reaksjon med hydrazinhydrat i nærvær av et alkalimetallhydroksyd og et under reaksjonsbetingelsene inert hoytsidende polart med vann blandbart"organisk losningsmiddel ved témperaturer mellom ca. 20 og 220°C.
Vannavspaltingen fra forbindelsene med formel IV i henhold til fremgangsmåtevariant c) kan gjennomfores på i og for seg kjent måte, f.eks. ved innvirkning av egnede vannavspaltende midler på forbindelsene med formel IV, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel. Som vannavspaltende middel'kan f.eks. anvendes sterke syfer eller også syreanhydrider eller syrehalogenider. Hvis Rg i forbindelsene med formel III står for en acidolytisk avspaltbar rest, f.eks.
en alkyl-, spesielt lavere alkyl- eller arylgruppe, foretas vannavspaltingen hensiktsmessig for samtidig avspalting av resten Rg ved hjelp av sterke syrer.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I kan foreligge i form av de fri syrer eller deres salter. De fri syrer kan på i og for seg kjent måte overfores i sine salter og omvendt. Hvis i forbindelsene med formel I A pg-Rg sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, danner en i det foregående definert cykloalkylenring, kan de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen erholdte blandinger av cis- og trans-isomerer skilles, på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisering.
Utgangsforbindelsene kan fremstilles på folgende måte:
a') Forbindelser med formel II kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formei V
hvori R^, R<*>, r*, r^ og A1 har den ovennevnte betydning og
<R>100<=* Rll*lver betyr lavere alkyl, hydrolyseres og om onsket innfores et halogenatom R^på i og for seg kjent måte i de erholdte dikarboksylsyrer. Om onsket kan syrene med formel II på i og for seg kjent måte overfores i derivater, f.eks. halogenider.
b'.) Forbindelsene med formel V kan f .eks. fresmtilles ved
at forbindelser med formel VI
hvori R^, Rg, R*, Rg, A1 og R^q har den ovennevnte betydning, omvandles under oksyderende betingelser. Den oksyderende omvandling kan foretas etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at forbindelser med formel VI oksyderes med tallium-III-trinitrat i nærvær av en sterk syre og en alkohol R-^OH. c') Hvis R^står for metyl eller etyl, overfores forbindelsene med formel VI foretrukket på i og for seg kjent måte forst ved omsetning med fosforpentaklorid i et inert aprotisk losningsmiddel til forbindelser med formel VII,
I I I I
hvori R^, Rg, Rg, R^, A og har den ovennevnte betydning, fra disse avspaltes ved hjelp av natriummetylat i et bipolart aprotisk losningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, saltsyre og de erholdte forbindelser med formel VIII,
hvori R^, Rg, Rg, R*, A1 og R^q har den ovennevnte betydning, overfores ved behandling med tallium-III-trinitrat i nærvær av en alkohol R1QOH i forbindelser med formel V. d<1>) Forbindelsene med formel VI kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med IX hvori Rg, Rg, R*, A*og R^q har.den ovennevnte betydning, asyleres ved forbindelser med formel X hvori R^ har den ovennevnte betydning, under betingelsene for en Friedel—Crafts-reaksjon. e<1>) Forbindelsene med formel IX kan fveks. fremstilles ved at forbindelser med formel XI, I I IV hvori Rg, R^q og A har den ovennevnte betydning, Rg betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og rIV står for IV I o hydrogen eller, hvis Rg og Rg betyr hydrogen, også står for alkyl, reduseres med katalytisk hydrogenering. og de erholdte forbindelser med formel IXa hvori R^/Rg>R^/A1 og R1Qhar den ovennevnte betydning, om onsket alkyleres til i a-stillingen til estergruppen disubstituerte forbindelser med formel IX. For alkylering i a-stillingen til estergruppen kan forbindelsene med formel IXa på i og for seg kjent måte omsettes med alkylhalogenider eller, hvis Rg står for hydrogen,, om onsket også for innforing av en Rg-R^-alkylenkjede omsettes med LU-alkyldi-halogenider i nærvær avx sterkt basiske kondensasj.onsmidler, f.eks. alkalimetallamider eller- hydrider. f) Forbindelsene med formel XI kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel XII,
hvori Rg,R^<V>og A<1>har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel XIII
IV
hvori Rg og R^Qhar den ovennevnte betydning.
Omsetningen forer til isomere blandinger av forbindelser
med formel XI og dermed isomere forbindelser, hvori estergruppen er anordnet (3-stillingen til dobbeltbindingen, og som ved katalytisk hydrogenering overfores i forbindelse med formel IXa.
g<1>) Forbindelser med formel .III, hvori Rg betyr en hydrolytisk
avspaltbar rest, kan fremstilles fra de tilsvarende syrer.
h') Forbindelser med formel III, hvori R^<1>og Rg11 sammen danner en binding, kan f.eks. fremstilles ved at ketogruppen i tilsvarende forbindelser med formel III, hvori R^1 og R*1 sammen betyr oksygen, reduseres til hydroksygruppen og .fra de erholdte hydroksyforbindelser avspaltes deretter vann.
i') Forbindelser med formel ..IV kan fremstilles fra tilsvarende forbindelser med formel Ia ved at i disse ketogruppen, eventuelt etter inriforing av en acidolytisk avspaltbar rest Rg, reduseres til hydroksygruppen.
I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke'er beskrevet,er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for. seg kjente fremgangsmåter henholdsvis analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare salter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og kan folgelig anvendes som medisin.
Således viser forbindelsene ved dyreforsok spesielt antflogistiske egenskaper og hemmer f.eks. i rotter oedemdannelsen i karragen-poteodemproven.
Forbindelsene med formel I viser ved dyreforsok analgetiske egenskaper og hemmer f.eks. fenylbenzochinonsyndromet i mus.
På grunn av deres antiflogistiske egenskaper kan forbindelsene anvendes som antflogistika henholdsvis for hemming av eksudasjonen ved bentennelser henholdsvis ved oedemer.
På grunn av deres analgetiske virkning kan forbindelsene anvendes for behandling av smerter av forskjellig opphav.
Som medisin kan forbindelsene med formel I og deres salter inneholdes sammen med vanlige farmasoytiske hjelpestoffer i galeniske preparater, som f.eks. tabletter, kapsler eller losninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter i og for seg kjentemetoder.
I de etterfolgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen nærmere, er alle temperaturangivelser i °C.
EKSEMPEL 1 6i2l§l5zt?t£5hYÉ£2l7lEl?^Xi~9I0^sol5?Z^B55l
cyklohepten-2-eddiksyre
Til 200 g polyfosforsyre tilsettes under omrdring ved 100°C
17,8 g 5-(4-karboksymetylfenyl)-3-metylvaleriansyre. Reaksjonsblandingen etterrores i 1 time ved 100°C, avkjoles til ca. 60°C og tildryppes100 ml vann. Deretter uthelles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres med metylenklorid, metylkloridekstrakten vaskes med vann og torres over natriumsulfat. Det etter inndamping av losningsmidlet erholdte 6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-9-okso-5H-benzo-cyklohepten-2-eddiksyre renses ved kromatografering på kiselgel. Smeltepunkt av den i overskriften nevnte forbindelse 105 - 107°C ( fra acetonitril). Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse 135 137°C
(fra acetonitril).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
a) Til en losning av natriummetylat (fremstilt fra 67 g natrium) i 1000 ml metanol tildryppes en losning av 292 g (dietylfosfono) eddiksyremetylester i 200 ml metanol ved 0 - 5°C under omroring. Det omrores ved 0 - 5°C i 15 min., tildryppes en losning av 215 g benzylaceton i 200 mlnetanol og etterrores i 18 timer ved romtemperatur. Deretter tildryppes 55 ml eddiksyre, losningen inndampes, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med 3% natriumbikarbonatlosning, torres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende 3-metyl-5-fenylpent-2-;r ensyremetylester renses ved destillasjon. Kokepunkt ^ 132 - 135°C. Den ovenfor erholdte 3-metyl-5-fenylpent-2-ensyre- i .. metylester loses i 1,5 1 etanol og hydrogeneres under tilsetning av 10 g palladiumkull (10%) ved 1 atmosfære .hydrogentrykk og 25°C. Etter opptagning av.den teoretiske mengde hydrogen filtreres det og losningen inndampes. Den tilbakeblivende 5-fenyl-3-metylvaleriansyremetylester renses ved destillasjon. KokepunktQ Q3 = 98 - 101°C.
b) I en suspensjon av 46,5 g aluminiumklorid i 250 ml metyl-. klor' id tildryppes ved 0 - 5 oC under omroring en losning av
20,6 g 5-fenyl-3-metylvaleransyremetylester og 14,7 g-acetylklorid i 50 ml metylenklorid i lopet av 10 min. Losningen etterrores i 3 timer ved romtemperatur og uthelles så på isblanded vann. Blandingen ekstraheres med metylenkloric
ekstrakten vaskes med vann, torres over natriumsulfat og inndampes; Den tilbakeblivende rå 5-(4-acetylfenyl)-3-metylvaleriansyremetylester videreforarbeides direkte.
c) Tiloen losning av 32,2 g tallium-III-trinitrat og 10 ml _70 vandig perklorsyre i 200 ml metanol tilsettes under
omroring en losning av 17,2 g 5-(4-acetylfenyl)-3-metyl-. valeransyremetylester i 100 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 16 timer, filtreres, filtratet
fortynnes deretter med vann og ekstraheres med kloroform. Etter inndamping av den med vann vaskede, over natriumsulfat torrede kloroformfase blir den rå 5-(4-karboksymetoksymetylfen;
3-metylvaleriansyremetylester tilbake, som renses ved destillasjon. KokepunktQQ5= 174 - 178°C.
d) Til enlosning av 19,3 g 5-(4-karboksymetoksymetylfenyl)-3-metylvaleriansyremetylester i 200 ml metanol tilsettes en
losning av 20 g kaliumhydroksyd i 40 ml vann og oppvarmes i 2 timer under tilbakelop. Deretter inndampes losningen,
fortynnes med vann surgjores med 2 N saltsyre og ekstraheres méd eter. Den etter inndamping av eterektrakten erholdte rå 5-(4-karboksymetylfehyl-3-metylvaleriansyre omkrystallisere fra-eter/heksan. Smeltepunkt 100 - 102°C.
EKSEMPEL 2: 5^6^7^8-tetrahydro-e-a-d^
eddiksyre.
4-£4-(1-karboksyetyl) f enyl]|-2-metylsm6rsyre ringsluttes med polyfosforsyre analogt med eksempel 1. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 196 - 199°C (fra metanol/eter). '
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte :
a) 2-metyl-4-(4-propionylf enyl),;smorsyremetylester, fremstilt analogt med eksempel lb fra 4-fenyl-2-metylsmorsyremetylester
og propionylklorid, KokepunktQ Q5 = 150 154°C
b) . Til en losning av 76,8 g. 2-metyl-4-(4-propionylfenyl)smorsyre-métylester i 1 liter vannfri eter tilsettes 193 g
fosforpentaklorid og blandingen omrores.i 16 timer ved
romtemperatur og. oppvarmes deretter i 1 time under tilbakelop.
Blandingen uthelles langsomt på is, omrores i 1 time og ekstraheres med eter. Den etter avdamping av eterekstraktene erholdte 4-[4-(1-klor-l-propenyl)-fényl}-2-metylsm6resyre-metylester destilleres under vakuum (kuleror) Kokepunk^ Q6 = 160 - 170°C.
c) Til en losning av 78 g 4- [^4- (l-klor-l~propenyl) -f enyl^}-2-metylsmorsyremetylester i 500 ml dimetylsulfoksyd tilsettes
78 g natriummetylat og losningen omrores i 2 timer ved
romtemperatur, og noytraliseres med 180 ml 50% svovelsyre. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eter. , Eterekstrakten vaskes med vann, torres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende oljeaktige 2-metyl-4jjl- (1-propenyl) f enyl_Q smorsyremetylester videreforarbeides direkte.
d) Til en losning av 124 g talliumtrinitrattrihydrat
i 400 mlmetanol tilsettes under isavkjoling i en losning
av 64 g 2-metyl-4^4-(1-propenyl)fenyl]-smorsyremetylester.
Blandingen etterrores i 1 time ved romtemperatur, filtreres,
filtratet fortynnes med 1 1 vann og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstrakten vaskes med vann, torres over natriumsulfat, inndampes og den tilbakeblivende 4£.4- (1-karbometoksyetyl) f enyl]-.2-metylsm6rsyremetylester destilleres i kuleror, Kokepunkta .. = 160 - 170°C.
e) 4-[4-(1-karboksyetyl)fenyl]-2-metylsmorsyre fremstilles analogt med eksempel ld. Smeltepunkt 107 - 109°C
(fra heksan/eter).
EKSEMPEL 3:l-isobutyl-3-okso-S-indaneddiksyre^
4-karboksymetyl-P-isobutyldihydrokanelsyre ringsluttes analogt med eksempel 1. Smeltepunkt av cykloheksylaminsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse 140 - 142°C (frar.metanol/eter) .
Utgangsmaterialet kan f.-eks. fremstilles på folgende måte:
a) i en suspensjon av 100 g sinkstov og noe krystallinsk jod i 100 ml benzen tildryppes i lopet av 30 min. i en losning
av 16,2 g 3'-metylbutyrofenon og 18 g bromeddiksyremetylestei i 100 ml benzen. Losningen oppvarmes i 2 timer under
tilbakelop, avkjoles til romtemperatur, -filtreres, fortynnes med 2% saltsyre og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, torres over natriumsulfat og inndampes. Den rå |3-hydroksy-|3-isobutyldihydrokanelsyremetylester videreforarbeides direkte.
I en losning av 18,9 g P-hydroksy-(3-isobutyldihydrokanelsyremetylester og-2,5 g p-toluensulfonsyre i 400 ml.benzen oppvarmes i 2 timer under tilbakelop (vannutskiller). Den avkjolte losning vaskes med 1%-natriumbikarbonatlosning, torres over natriumsulfat og inndampes. Den rå-blanding av umetted (3-isobutyldihydrokanelsyremetylester. videreforarbeic direkte.
15,8 g av den ovenfor erholdte blanding.av umettede estere loses i 400 ml etanol og hydrogeneres under tilsetning av 0,3 g platina-(IV)-oksydkatalysator ved 1 -atmosfære hydrogentrykk og 25°C. Etter opptagning av den teoretiske'mengde hydrogen filtreres det og losningen inndampes. Den tilbakeblivende (3-isobutyldihydrokanelsyremetylester - destillerer ved 91 - 100°C/0,02 mm. b) Fra det ovenstående produkt fremstilles analogt, med eksempel lb til ld 4-karboksymetyl-P-isobutyldihydrokanelsyre,
smeltepunkt 143 - 147°C.
Analogt med-eksempel 1-3 fremstilles også de folgendei tabell.1 nevnte forbindelser med formel Ia ved ringslutning av tilsvarende, forbindelser med formel II.
EKSEMPEL 4: 6z®tyl-516^718-tetrahydronaftalen-2-eddiksyre^
5,4 g 6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-oksonaftalen-2-eddiksyre loses i 150 ml eddiksyre og hydrogeneres under tilsetning av ol g palladium/kull (10%) og 2 ml 70% vandig perklorsyre ved 4 atmosfærer hydrogentrykk og 45°C. Etter opptagning av den teoretiske mengde hydrogen filtreres det, det tilsettes 2 g natriumacetat og losningen inndampes. Resten ekstraheres mellom eter og vann, eterekstrakten toires over natriumsulf at og inndampes. Den tilbakeblivende6-metyl-5r6, 7,.8-tetrahydro-naftalen-2-eddiksyre omkrystalliseres fra heksan og smelter ved 64 - -66°C.
Analogt med eksempel 4 fremstilles også de folgende i tabell
2 oppforte forbindelser med formel Ib.ved reduksjon av de tilsvarende ketoforbindelser:
EKSEMPEL 5: 6i.Zldi^y^5lZzm®tYil^Ib?n52cY^i2^eBtenZ2z5dÉi^YE®l
5,9 g 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydrbksy-7-metyl-5H-benzo-cyklohepten-2-eddiksyre loses i 50 ml benzen, tilsettes 1 g p-toluensulfonsyre og losningen kokes i 3 timer under j tilbakelop. Losningen fortynnes med vann, ekstraheres med benzen,
. benzenekstrakten- vaskes med vann, torres over natriumsulfat
og inndampes. Den rå 6/7-dihydro-7-metyl-5H-benzocyklohepten-2-eddiksyre renses ved kromatografering på kiselgel. - Smeltepunkt av den i overskriften, nevnte forbindelse 80 - 82 C (fra heksan) .
Utgangsmaterialet kan fremstilles på i folgende.måte:
a) 6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-9-okso-5H-benzocyklohepten-2-eddiksyre-(6,3 g) loses i 90 ml metanol og tilsettes
.4,1 g natriumborhidrid i små-por sjoner, .i. lopet av 10 min.
'•• -r under omroring ved romtemperatur.-Losningen etterrores i
30 min., fortynnes med vann, innstilles surt med IN saltsyre
og den rå 6,7,8,9-tetrahydro-9-hydrpksy-7-metyl-5H-benzocyklohepten-2-eddiksyre frafUtreres. Smeltepunkt av råproduktet 161 - 163°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser med formel- I
    hvori R., betyr hydrogen eller alkyl med 1-2 karbonatomer, R2 betyr hydrogen eller halogen- med atomvekt under 80, R^ og R^ står hver for hydrogen eller står sammen for oksygen og, Rg betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller, hvis Rg og R^ er bundet til det samme karbonatom, danner Rg og R^ sammen en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer eller, hvis A står for en (CH2) 2-gruppe, også - R^ og Rg danner sammen en binding og R^ betyr hydrogen, Rg står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og A står for en (CH2 )n -gruppe, hvori n, hvis R^ og R^ felles betyr oksygen, står for 0 eller n, hvis minst en av susbstituentene Rg, Rg og R^ betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller Rg og R^ sammen betyr . en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer eller hvis R5/Rg °<3 R^ betyr hydrogen, R^ bg R^ betyr sammen oksygen og R2 betyr halogen med atomvekt under 80, står for 1:: eller m, hvis R^ og R^ betyr oksygen eller. R^ og Rg.sammen danner en binding eller hvis R2 betyr halogen med atomvekt under 80 eller, hvis minst en av substituentene R^ ,Rg,Rg og R^ betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller Rg og R^ sammen betyr en alkylenkjede med 3 - 6 karbonatomer, står for 2 eller hvis Rg og R7 betyr hydrogen, også R, og A sammen med det karbonatom, hvortil de er_bundet, danner en 1,2-cykloalkylengruppe med formel hvori
    m betyr 3 eller , hvis R^ og R^ sammen står for oksygen,, også betyr 4, R^ står for hydrogen eller hvis Rg betyr hydrogen, også for alkyl med 1-4 karbonatomer og deres salter / • • karakterisert ved ata) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
    hvori R., og R2 har den ovennevnte betydning, Rc står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller, II I hvis Rg og R^ er bundet til det samme karbonatom, Rg sammen med R™ står for en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, R^ I ståor for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og A står for en (CH9) i-gruppe, hvori Io n står for 0 eller 2 eller n hvis minst en av substituentene R?, Rg og R^ betyr alkyl med 1 --4 karbonatomer eller Rg og R^ sammen betyr en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer eller hvis R2 betyr halogen med atomvekt under 80, også står for 1 eller hvis R <*> og R~ betyr hydrogen, også I I R,- og A sammen med det karbonatom, hvortil de er bundet, danner en 1,2-cykloalkylengruppe med formel hvori
    m1 betyr 3 eller 4, R* står for hydrogen eller, hvis Rg betyr hydrogen, også for alkyl med 1-4 karbonatomer, ringsluttes forbindelser med formel II fr R <g> COOH CH-COOH R7 r RI ^A-A 1/^^ <R>2 <1> I I I I hvori R.^ , R2 , Rg/ Rg/ R^ og A har den ovennevnte betydning, eller deres reaksjonsdyktige syrederivater, eller for fremstilling av forbindelser med formel Ib, I I Rl TTRI R3 IR ,t <R>2 hvori R1 og R9 har den ovennevnte betydning, I I R^ og R^ hver betyr hydrogen, R <*1> betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer II II eller,hvis,R- og R_ er bundet til det samme karbonatom, II II Rg og R^ sammen danner en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, R^1 står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og A står for en (CH2 )n II-gruppe, hvori n hvis minst en av substituentene R,. R, -og R7 betyr Il II alkyl med 1-4 karbonatomer eller Rg og R7 sammen betyr en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, står for 1, eller n11, hvis R„ betyr halogen med atomvekt under 80, eller hvis II II II minst en av substituentene R,, RR , R, og R- betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller RIg I og R7 II sammen betyr en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, står for 2, eller, hvis R <g1> og R <*1> betyr hydrogen, også R^1 og A <11> sammen med det karbonatom, hvortil de er bundet, danner en 1,2-cyklopentylengruppe med formel (C*^)3 - reduseres forbindelser med formel III
    hvori R1 , R», R <*1> , R <*1> og A <11> har den ovennevnte betydning, II II RA og R., står sammen for oksygen og RI- II står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer eller, III II II hvis Rj- og R7 er bundet til det samme karbonatom, R_ og II R7 danner en alkylenkjede med 3-6 karbonatomer eller R^* og Rg"^ danner.-:sammen en binding og R** står for hydrogen og Rg betyr hydrogen eller, hvis R^1 og R <*1> sammen står for oksygen, betyr en hydrolytisk avspaltbar rest, og hvis Rg betyr en hydrolytisk avspaltbar rest, avspaltes denne»samtidig, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel Ic,
    hvori Rl' R2°^ R3 'nar ^en ovennevnte betydning og R^ <11> betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, avspaltes vann fra forbindelser med formel IV,
    hvori R^ , R2 , R* og R*11 har den ovennevnte betydning og Rg betyr hydrogen eller en acidolytisk avspaltbar rest, og hvis R^ står for en acidolytisk avspaltbar rest, avspaltes også denne samtidig og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine salter.
NO753530A 1974-10-29 1975-10-21 NO753530L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1447274 1974-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO753530L true NO753530L (no) 1976-04-30

Family

ID=4401133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753530A NO753530L (no) 1974-10-29 1975-10-21

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5176251A (no)
AU (1) AU8607875A (no)
BE (1) BE834916A (no)
DD (1) DD121778A5 (no)
DE (1) DE2546906A1 (no)
DK (1) DK470875A (no)
ES (1) ES442133A1 (no)
FI (1) FI752917A (no)
FR (1) FR2289176A1 (no)
GB (1) GB1530153A (no)
IL (1) IL48366A0 (no)
NL (1) NL7512467A (no)
NO (1) NO753530L (no)
SE (1) SE7511811L (no)
ZA (1) ZA756804B (no)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH592598A5 (no) * 1973-10-30 1977-10-31 Hexachimie
AR206620A1 (es) * 1974-02-07 1976-08-06 Hexachimie Procedimiento para preparar acidos 5-indanilaceticos
JPS50111057A (no) * 1974-02-14 1975-09-01

Also Published As

Publication number Publication date
DK470875A (da) 1976-04-30
SE7511811L (sv) 1976-04-30
FR2289176B1 (no) 1978-07-28
IL48366A0 (en) 1975-12-31
DD121778A5 (no) 1976-08-20
ZA756804B (en) 1977-06-29
DE2546906A1 (de) 1976-09-30
FR2289176A1 (fr) 1976-05-28
BE834916A (fr) 1976-04-27
AU8607875A (en) 1977-05-05
JPS5176251A (no) 1976-07-01
GB1530153A (en) 1978-10-25
ES442133A1 (es) 1977-06-16
FI752917A (no) 1976-04-30
NL7512467A (nl) 1976-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU599029B2 (en) Ascorbic acid derivatives, production and use thereof
US4539154A (en) Polyene compounds
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
US4003908A (en) Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
US4112236A (en) Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
NZ202298A (en) Benzofuranone derivatives and pharmaceutical compositions
US4205170A (en) Propionic acid derivatives
EP0074170B1 (en) Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
GB1586655A (en) Pyrido-indole transquilising agents
EP0068386B1 (de) Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
NO753530L (no)
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US3929833A (en) Organic compounds
JPH07119188B2 (ja) カルコン誘導体
US3919304A (en) {62 -Hydroxy-{62 -(cycloalkenylphenyl)alkanoic acids, esters and salts
FR2849849A1 (fr) Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
SU982544A3 (ru) Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли
US4716172A (en) 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
US4775691A (en) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
US3420841A (en) 1,3-di-(4-pyridyl)propane derivatives
US4076838A (en) Benzocycloheptene-2-acetic acids