NO750119L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO750119L NO750119L NO750119A NO750119A NO750119L NO 750119 L NO750119 L NO 750119L NO 750119 A NO750119 A NO 750119A NO 750119 A NO750119 A NO 750119A NO 750119 L NO750119 L NO 750119L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- dione
- fluoro
- formula
- stated
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 methanesulfonyl halide Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical group OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical group O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000463 material Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 15
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- RABNIWAEHYLCNK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-diazoethoxy)oxane Chemical compound [N-]=[N+]=CCOC1CCCCO1 RABNIWAEHYLCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- CDWLDGLHJIIQER-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylprop-2-enyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(=C)C1=CC=CC=C1 CDWLDGLHJIIQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUHZIGLRPPALBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1CCCCO1 GUHZIGLRPPALBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYTXPFZOCURKQW-UHFFFAOYSA-N (2e)-2-diazo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(OCC)C=[N+]=[N-] MYTXPFZOCURKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVIIGAYEDJDRS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(N)C)OCCO1 YFVIIGAYEDJDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWNYZSQZLOEOU-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethylurea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(N)=O UYWNYZSQZLOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZIZZEXWAXETLL-UHFFFAOYSA-N [(3z)-3-diazoprop-1-en-2-yl]benzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=C)C1=CC=CC=C1 WZIZZEXWAXETLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IGBCAGBPPRDXAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(C)NC(=O)OCC)OCCO1 IGBCAGBPPRDXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- NZEVBRIEURTUOH-UHFFFAOYSA-N 1-diazobut-2-ene Chemical compound CC=CC=[N+]=[N-] NZEVBRIEURTUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDKWNGLSKXYRE-UHFFFAOYSA-N 1-nitroso-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]urea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCOC1CCCCO1 JFDKWNGLSKXYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQGRVKREKKBFE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-diazoethyl)-2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=[N+]=[N-])C)OCCO1 LDQGRVKREKKBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADWCNNOFHOBBG-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)acetonitrile Chemical compound N#CCOC1CCCCO1 YADWCNNOFHOBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIIDBUTRLMJSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(z)-diazomethyl]-3,3-dimethylbut-1-ene Chemical compound CC(C)(C)C(=C)C=[N+]=[N-] ZPIIDBUTRLMJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZVOTJQVMPNYCI-UHFFFAOYSA-N 2-diazo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)C=[N+]=[N-] TZVOTJQVMPNYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- RMMHOFFPGKSRDI-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound BrCC(=C)C1=CC=CC=C1 RMMHOFFPGKSRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 3-diazoprop-1-ene Chemical compound C=CC=[N+]=[N-] AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100537948 Mus musculus Trir gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- WTEICVOERQQONI-UHFFFAOYSA-N [C].C1CO1 Chemical group [C].C1CO1 WTEICVOERQQONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052810 boron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003124 pregnadienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av steroid
[l6a, 17-b] 1,4-dioksaner".
Foreliggende oppfinnelse vedrører steroid £l6a,17~b J , 1,4-dioksaner og steroid £l6oc,17-bJ 1,4-dioksaner med antiinflam-matorisk virkning. Steroidene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 3»20-diketo-pregnener som inneholder en ll|3-hydroksy-gruppe eller en 11-keto-gruppe og hvor det i 16- og 17-stillingene er
kondensert en 1,4-dioksanring eller en 1,4-dioksanring.
Eksempler på steroidene som er nevnt ovenfor er steroider som har strukturformelen
I formel I, og i beskrivelsen, har substituentene den
nedenfor angitte betydning.
Z betyr hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen;
Y betyr hydrogen og Y' betyr hydroksyl eller Y og Y'
sammen betyr =0;
X betyr hydrogen eller halogen;
P betyr hydrogen, metyl eller klor;
Q betyr hydrogen, metyl eller fluor;
R^betyr hydrogen, alkyl eller aryl;
Rp betyr hydrogen, alkyl eller arylalkyl;
R^betyr alkyl„ cykloalkyl eller arylj og
R^og R^kan være like eller.forskjellige og kan
være al&yl eller aryl.
Steroider av formelen
er anvendbare som mellomprodukter ved fremstillingen av steroid-J"l6apr7-bJl,4-dioksaner og steroid [l6a, 17-bJl,4-dioksiner av formel I. I formel II, og i beskrivelsen, betyr substituenten Ap
Substituenten Rg, som anvendes i beskrivelsen, betyr alkyl eller aryl. Symbolet R^, som anvendes i beskrivelsen, betyr alkyl eller årylalkyl.
Steroider av formelen
er også anvendbare som mellomprodukter ved fremstillingen av de nye steroider med formel I. I formel Ila, og i beskrivelsen, betyr substituenten eller
Den punkterte linjen i 1,2- og 6,7-stillingene i steroidene ifølge oppfinnelsen angir tilstedeværelsen av eventuelle dobbeltbindinger.
Uttrykket "pregnen", som anvendes i beskrivelsen, betegner pregnaner som inneholder en eller flere dobbeltbindinger. Eksempler på foretrukne pregnaner er^^-pregnener,&^<»4->pregnadiener, a '^-pregnadiener og ^'^"'^-pregnatriener, A^-pregnener og A "^'4-pregnadiener.
Uttrykket "1,4-dioksanring" som anvendes i beskrivelsen, betegner usubstituerte og substituerte 1,4-dioksanringer. Eksempler på substituenter er alkyl, arylalkyl, aryl, alkoksy,
arylalkoksy, alkyl
alkyl
, cykloalkyl , arylalkyl- , aryl
og oksogrupper.
Uttrykket "1,4-dioksinring" som anvendes i beskrivelsen, betegner usubstituerte og substituerte 1,4-dioksinringer. Eksempler på substituenter er alkyl, arylalkyl og arylgrupper.
Uttrykket "alkyl", som anvendes i beskrivelsen, omfatter både rette og forgrenede alkylgrupper som inneholder 1 til 8 karbonatomer. Foretrukne alkylgrupper er grupper sam inneholder 1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl.
Betegnelsen "cykloalkyl", som anvendes i beskrivelse^betegner cykloalkylgrupper som inneholder 3 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "aryl", som anvendes i beskrivelsen, betegner fenyl eller fenyl som er substituert med en eller flere halogen-, alkyl- og alkoksygrupper. Foretrukne arylgrupper er fenyl og monosubstituert fenyl.
Betegnelsen "halogen", som anvendes i beskrivelsen,
betegner fluor:^klor, brom og jod.
Uttrykket "alkoksy", som anvendes i beskrivelsen, betegner grupper av strukturen alkyl-O- hvor alkyl er som angitt
ovenfor. Foretrukne .alkoksygrupper er grupper som inneholder 1 til 4 karbonatomer, særlig metoksy»
Uttrykket "acyloksy", som anvendes i beskrivelsen, betegner grupper hvor acyldelen er en fysiologisk aksepterbar
syrerest avledet fra en organisk eller uorganisk syre. Eksempler på monokarboksylsyrer er de som har formelen R-COOH hvor R er alkyl, cykloalkyl, arylalkyl eller aryl; f.eks. eddiksyre, pro-pionsyre, valeriansyre, cykloheksankarboksylsyre, fenyleddiksyre, benzoesyre og toluylsyrer. Eksempler på polykarboksylsyrer.er malonsyre, ravsyre, glutarsyre, adipinsyre, pimelinsyre og ftal-syre. Eksempler på uorganiske syrer er svovelsyre, salpetersyre og fosforsyrer.
Steroider av formel I er fysiologisk virksomme forbindelser som har glufcoborticoid og anti-inflammatorisk virkning og som således kan anvendes istedenfor kjente glucocorticoider ved behandlingen av rheumatoid arthritis, og for dette formål kan de administreres på samme måte som hydrocortison, styrken kan f.eks. justeres etter den relative styrken til det spesielle steroid„ Dessuten kan steroidene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes topisk istedenfor kjente glucocorticoider ved behandlingen av hudlidelser slik som dermatitis, psoriasis, solbrenthet, neuro-dermatitis, eksem og anogenital pruritus.
Når de anvendes oralt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i et daglig doseområde på 0,1 - 200 mg pr. 70 kg, fortrinnsvis 0,3 - 100 mg pr. f0 kg. Dersom de administreres topisk, kan forbindelsene-ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i området fra 0,01 - 5»0 vekt-$, fortrinnsvis.0,05 2,0 vekt-% i en passende krem eller lotion.. Den topiske admini-streringsmåte er foretrukket.
Cykloboratestere av l6a,17-dihydroksysteroider med formelen
er et av utgangsmaterialene for fremstillingen av steroider med
formel I. Cykloboråtesterer av formel III er kjente forbindelser;
se for eksempel U.S. patent 2.83I.OO3. De kan fremstilles ved å
omsette det tilsvarende l6a,17-dihydroksysteroid med borsyre-anhydrid i et organisk løsningsmiddel ved tilbakeløpstemperatur. Eksempler på cykloboratesterer av formel III som kan anvendes som utgangsmaterialer er
lip,16a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion,16,17-cykloborat,
9-fluor-llp,l6a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20~
dion,l6,17-cykloborat,
60c,9-difluor-llp ,16a, 17,21-tetrahydroksypregn-4°en-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
lip,16a,17,21-tetrahydroksy-6a-metylpregn-4-en-3,20-dion, l6,17-cykloborat,
21-klor-llp,16a,17-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion,
16„17-cykloborat,
21-klor-9-fluor-lip ,16a,17-trih<y>droksy<p>re<g>n^4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
21-klor-6a,9-difluor-llp,l6a, r^-trihydroksypregn^-en^^O-dion, 16,17-cykloborat,
21-klor-6a-fluor-lip,l6a,17-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
21-klor-lip,16a,17-trihydroksy-6a-metylpregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
lip,16a,17,21-tetrahydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, lo,17-cykloborat,
9-fluor-lip,l6a,17,21-tetrahydroksypregna-l,4-dien-3920-dion, 16,17-cykloborat,
6a,9-difluor-llp,16a,17,2l-t etrahydroksypregna=1,4-dien-3920-dion, 16,17-cykloborat,
6a-fluor-llp,l6a,17,21-tetrahydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
lip,l6a,17,21-tetrahydroksy-6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
21-klor-lip,16a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3920-dion, l6,17-cykloborat,
21-klor-9-fluor-llp,16a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
21-klor-6a,9-difluor-llp,16a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3920-dion, 16,17-cykloborat,
21-klor-6a-fluor-llp,l6a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
21-klor-llp,16a,17-trihydroksy-6a-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
2-klor-lip,l6a,17,21-tetrahydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
2-klor-9-fluor-llp,16a,17,21-tetrahydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat,
9-fluor-llp,16a,17,21-tetrahydroksypregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 16,17-cykloborat.
Diazoalkener av formelen
anvendes også som utgangsmaterialer for fremstillingen av stero-R OH 0 ider av formel I, hvork-, betyr ,1 , „ -C=CH- , -CH-CH2- , R^-C-0-CH-CH2-, 0 Rl -C-CH2- eller -CH-CHg-, I formel IV er de diazoalkener hvor R^er hydrogen eller alkyl kjente forbindelser; se for eksempel
Journal of the American Chemical Society91» 7H (1969)*Fremstillingen av diazoalken med formel IV, hvor R-^ er aryl (f.eks* 2-fenyl-3-diazo-l-propen) er beskrevet i eksemplene i beskrivelsen.
Reaksjonen av en cykloboratester av formel III med et
diazoalken av formel IV gir et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, slik som metanol, ved en temperatur fra ca. -10°C til +40°C i iøpet av 30 minutter til 4 timer, fortrinnsvis ved 0°C til 20°C i løpet av 30 minutter til 1 time. Steroidet og diazoalkenet omsettes minst i et forhold 1:4»
Steroidet med formel V kan omsettes med m-klor-per- benzoesyre, og man får et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan, ved en temperatur fra ca. 0°C til 40°C i løpet av 1 time til 96 timer, fortrinnsvis ved værelsestemperatur i løpet av 2 timer til 72 timer. Steroidet av formel V og m-klorperbenzoesyre omsettes i et molforhold på ca. 1:1.
Reaksjonen av et steroid av formel VI, når R^er alkyl eller aryl med et sterkt oksydasjonsmiddel, slik som perjodsyre, gir et steroid av formelen
Reaksjonen av et steroid av formel VI, når R^ er hydrogen med et sterkt oksydasjonsmiddel gir et cyklisk laktol (formel VIII) som foreligger i likevekt med det tilsvarende aldehyd (formel Villa), dvs.,
Disse oksydasjonsreaksjoner kan utføres i et organisk løsningsmiddel slik som tétrahydrofuran blandet med vann ved en temperatur på ca. 0°C til Q. 0oCs i løpet av ca. 1 time til 8 timer, fortrinnsvis ved værelsestemperatur i løpet av to timer til 4 timer.
Steroidene av formléne VII eller VIII kan omsettes i en suspensjon eller løsning av en organisk syrekatalysator, slik som p-toluensulfonsyre i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, og man.får steroid-2',3',dihydro/I6a,17-b_7l,4-dioksiner av formelen
Reaksjonen kan utføres under tilbakeløpsbetingelser i en inert atmosfære i løpet av ca. 2 timer til 48 timer, fortrinnsvis 4 timer til 24 timer.
Reaksjonen av et steroid av formel VIII med et anhydrid
av formelen
gir et steroid/~l6a,17-b_/l,4-dioksan av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, slik som pyridin, ved en temperatur på ca. 0°C til Q. O°C i løpet av 30 minutter til 4 timer, fortrinnsvis ved værelsestemperatur i løpet avl time til 2.timer.
Oksydasjonen.av et steroid av formel VIII med Feti2on's . reagens (Angew. Chem. Internat. Edit., 8, 444 (1969) gir et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, slik som benzen, toluen etc, ved en temperatur fra ca. 80°C til 110°C i løpet av 2 timer til 48 timer, fortrinnsvis ved tilbake-løpstemperatur i løpet av 24 timer.
Reaksjonen av et steroid av formlene VII eller VIII med natriumborhydrid gir et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, slik som metanol, ved en temperatur fra ca. -10°C. til 20°C i løpet av 10 til 60 minutter, fortrinnsvis ved ca. 0°C i 10 minutter til 3° minutter.
Et l6a-hydroksyetoksy-steroid av formel XII kan omsettes med et métansulfonylhalogenid (metansulfonylklorid er foretrukket), og man får et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, slik som pyridin, i en inert atmosfære, ved en temperatur fra ca. -10°C til 40°C i løpet av 30 minutter til 4 timer, fortrinnsvis ved ca. 0°C i løpet av 1 time til 2 timer.
Reaksjonen av et steroid av formel XIII med natriumbikarbonat i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel, slik som di-metyl-sulfoksyd, gir et steroid /"l6a,17-b /1,4-dioksan av formelen
Reaksjonen kan utfares ved en temperatur fra ca. S0°C til 130°C i løpet av 1 time til 24 timer, fortrinnsvis ved ca. 110°C i. løpet av 2 timer til 4 timer.
Steroid/~l6a,17-b /l,4-dioksaner av formel I, hvor
<k>1betyr RgO-CH-CHg-,
, -CH=CH-, -CH2-CH2- eller it^-b-u-i;n-u<n>2-, -un^un-, -uh2-uii2~eixer kan fremstilles fra cykloboratesterer av l6a,17-dihyd= roksy-steroider med formelen III og diazoeterer med formelen XV (R7-0)2CHCHN2Diazoeterer av formel XV er kjente forbindelser; se for eksempel Chem. Ber. 100s 1491 (I967)* Reaksjonen av en cykloboratester av formel III med en diazoeter av formel XV gir et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, slik som metanol, ved en tempera--tur fra ca. -10°C til ^. 0°C inntil nitrogen-utviklingen opphører. Den foretrukne reaksjonstemperaturen er fra 0°C til 20°C.
Steroidet med formel XVI kan omsettes med en organisk syre, slik som p-toluensulfonsyre, i et organisk løsnings-middel, slik som benzen, og man får et steroid/~l6a,17-b_7l84-dioksan av formelen
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca.» 60°C til 140°C i løpet av 1 time til 24 timer, fortrinnsvis 80°C til 110°C i løpet av 2 timer til 4 timer.
Reaksjonen av et steroid av ftormel XVI med en mineralsyre, f .eks. saltsyre, gir et steroid/~l6oc, 17-b_7l,4-dioksan av formel VIII. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran ved en temperatur fra ca. 0°C til 100°C i løpet av 1 time til 24 timer, fortrinnsvis 40° C til 60°C i løpet av 2 timer til 8 timer.
Et steroid av formel VIII kan anvendes for å fremstille et steroid av formel IX (hvor R^ betyr hydrogen), et steroid med formel X, et steroid av formel XI og et steroid av formel XIV (hvor R-^ er hydrogen), ved å gå frem som angitt ovenfor.
Steroid^~l6a,17-b_7l,4-dioksaner av formel I hvor A^betyr -CHg-CHg- kan også fremstilles fra cykloboratesterer av l6a,17-dihydroksy-steroider av formel III og 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-l-diazoetan, og fremstillingen av disse fremgår av eksemplene nedenfor.
Reaksjonen av et cykloboratester av formel III med 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-l-rdiazoetan gir et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol slik som metanol, ved en temperatur fra ca. -10° C til 40°C, fortrinnsvis 0°C til 20°C. Reaksjonen fortsettes inntil nitrogenutviklingen opphører.
Et steroid med formel XVIII kan spaltes med en syre, og man får et steroid av formel XII (hvor R^er hydrogen).
Spaltningsreaksjonen kan utføres i vann ved en temperatur fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur/ i løpet av 1 time til 24 timer, fortrinnsvis 2 timer til 8 timer. Det kan anvendes både organiske og uorganiske syrer i denne reaksjonen. Fremstillingen av et steroid av formel I, hvor A, betyr -CHg-CHg- fra et steroid av formel XII er angitt ovenfor.
Et steroid av formel I, hvor ?4 ?5
Ax betyr -C = C-kan fremstilles fra cykloboratesterer av l6a,17-dihydroksy-steroider med formel III og diazoeterer av formelen
Reaksjonen av et cykloboratester av formel III med en diazoeter av formel XIX gir et steroid av formelen .. ' ,
Reaksjonen kan utfares i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, slik som metanol, ved en temperatur fra ca. -10°C til 40° C inntil nitrogenutviklingen opphører» Den foretrukne reaksjonstemperatur er fra 0°C til 20°C.
Reaksjonen av et steroid av formel XX med en mine-'ralsyre, f.eks. saltsyre, gir et steroid av formelen
Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. 0°C til 100°C i løpet av 1 time til 24 timer, fortrinnsvis 40°C til 60°C i løpet av to timer til 8 timer.
Et steroid av formel XXI kan omsettes med en suspensjon eller løsning av en organisk syre, slik som p-toluensulfonsyre, i et organisk løsningsmiddel, slik som benzen, og man får et steroid med formelen
Reaksjonen kan utføres under tilbakeløpsbetingel-ser i en inert atmosfære i løpet av 2 timer til 48 timer, fortrinnsvis 4 timer til 24 timer.
Steroider av formel I som inneholder en dobbeltbinding i 6,7-stillingen kan fremstilles som angitt ovenfor ved hjelp av et ytterligere trinn hvor man selektivt innfører en karbon-karbon dobbeltbinding i 6,7-stillingen enten i ut-gangsmateriale méd formel III eller et sluttprodukt med formlene VIII, IX, X, XI, XIV, XVII eller XXII uten å påvirke andre funksjonelle grupper i steroidet. Eksempler på oksydasjons-midler som kan anvendes i nsrvcer av en syre er 2,3-diklor-5s6-dicyano-l,4-benzokinon. Eet anvendes ca. 1 mol-ekvivalent av oksydasjonsmidlet pr. mol-ekvivalent av steroid. Oksydasjons-reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, slik som benzen, toluen, dioksan, etc.;sdioksan er foretrukket. Reaksjonen kan utføres i løpet av 1 time til 96 timer ved en temperatur fra ca. 50°C til 150°C, fortrinnsvis i løpet av 4 til 24 timer ved ca. 70°C til 130°C. Alternativt, kan fremstilles et borat som inneholder en dobbeltbindihg i 6,7-stillingen fra det tilsvarende, kjente 6,7-umettede 16,17-dioler og boranhydrido
Ytterligere metoder for fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil være kjent for fagmannen. Steroider ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder et halogen i 21-stillingen kan f.eks. fremstilles fra det. tilsvarende 21-hydroksysteroid ved å omsette den sistnevnte forbindelse med et alkyl- eller arylsulfonylhalogenid (fås. metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid), i nærvær av en organisk base, slik som pyridin, og man får et 21-alkyl-(eller aryl-) sulfonyloksy-steroid. 21-alkyl- (eller aryl-) sulfonyloksy-steroidet kan omsettes med alkalimetallhalogenid (f.eks. kaliumfluorid, litiumklorid, litiumbromid, natriumjodid etc), og man får det tilsvarende 21-halogen-steroid.
Det vil være innlysende for fagmannen at på grunn av stabiliteten av d&oksan- og dioksinringstrukturene kan funksjonelle grupper som er representert ved de forskjellige substituenter som anvendes i formel I tilsettes til steroidkjernen etter tilsetningen av dioksan- eller dioksinringen.
Ved å anvende fremgangsmåter som er kjent fOr fagmannen på steroidområdet er det også mulig å fremstille 21-acyloksy-steroider ifølge foreliggende oppfinnelse fra de tilsvarende 21-hydroksy-steroider. Andre variasjoner vil være innlysende for fagmannen.
Foretrukne forbindelser er steroider av formel I
hvor P og Q er hydrogen.
Foretrukne forbindelser er steroider av formel I
hvor X er halogen, spesielt forbindelser hvor X er fluor.
Foretrukne forbindelser er steroider av formel I
hvor I er hydrogen og Y' er hydroksyl.
Foretrukne forbindelser er steroider av formel I,
hvor A, betyr -CHp-CH2-,
, RgO—CH—CHg—, eller fa» Foretrukne forbindelser er steroider av formel I hvor Z betyr hydrogen, hydroksyl, alkyl aryl
eller
halogen.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
q- fluor- 5' g . llB. 21- trihydroksvpregn- 4.- eno/~ l6a. 17- b_ 7-/"l,4_7dioksan-3,20-dion, 21-acetat
A. l6a- allyloksv- q- f luor- HB . 17. 21- trihvdroksvpregn- 4°en" °
3. 20- dion
6,6 g 9-fluor-llB,l6a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16, 17-cykloborat tilsettes til en løsning av vinyldiazo-metan i 1:1 metanol-eter ved 0°C. Etter omrøring i 1 time fordampes løsningsmidlet og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 150 g silikagel-kolonne. Eluering med 5$ etyl-
acetat i kloroform gir 1,04 g tynnsjiktskromatografisk rent materiale. To rekrystallisasjoner fra aceton-heksan gir 0,5 g l6oc-allyloksy-9-f luor-llp, 17,21-trihydroksy-pregn-4-en-3v20-dion, smeltepunkt 199-201°C. Analyse. Beregnet for Cg^H^FO^: C, 66,04; H, 7,62; F, 4,35»
Funnet: C, 65,82; H, 7,83; F, 4,24.
B. l6a- allvloksv- q- fluor- HB. 17. 21- trihvdroksvpregn- 4-en- 3,, 20- dion. 21- acetat
En løsning av 2,5 g l6a-allyloksy-9-fluor-llp,17,21, trihydroksypregn-4-en-3,20-dion i 25 ml pyridin omrøres i 2 timer med 2,5 ml eddiksyreanhydrid og løsningsmidlet fjernes deretter i vakuum. En løsning av resten i kloroform vaskes med 5/^'saltsyre, vann, 10% natriumbikarbonatløsning, vann og tørkes. Fjernelse av løsningsmidlet i vakuum gir en olje som krystalliserer fra aceton-heksan, og man får 2,5 g l6a-allyloksy=9-fluor-llp, 17,21-trihydroksypregn-4-3n-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 189-191°C.
C. ^- fluor- 116v17121- trih7droksy- l6a-( oksiranyl- metoksy)-pregn- 4- en- 3t20- dion, 21- ac' etat
En løsning av 6,44 g 9-fluor-l6oc-allyloksy-llp,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 150 ml diklormetan omrøres med 2,88 g m-klorperbenzoesyre i 19 timer ved værelsestemperatur. Den resulterende løsning vaskes med en blanding av 10% kaliumkarbonatløsning og 10% natriumsulfitløsning, tørkes, og fordampes i vakuum. Resten oppløses i diklormetan og kromatograferes på en 125 g silikagel-kolonne. Eluering med kloroform og en blanding av kloroform-etylacetat gir 3»5g uomsatt utgangs-materiale i fraksjoner (100 ml) 25-37 og 1,7 g (25,6%) tynnsjikt-kromatografi sk rent produkt i fraksjonene 49-61•
Produktet (1,7 g) rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 991 mg av e^ materiale som har et smeltepunkt på 191-I92,5°C. En porsjon på ^ >0Q mg av materialet rekrystalliseres fra dét samme løsningsmiddel, og man får 430 mg 9-fluor-lip ,17', 2l-trihydroksy-l6a-(oksiranyl-metoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21= acetat, smeltepunkt 191-192,5°C.
Analyse. Beregnet for CggH^^FOg: C, 63,15; H, 7,13; F, 3,8#*
Funnet: C, 63,17; H, 6,84; F, 3,64i.
D.. 9-fluor-5'| ,lip,21-trihydroksypregn-4-enb/~l6a,17-b_7-/""l,4_7dioksan-3,20-dion, 21-acetat
En løsning av 20,1 g urenset 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6a-(oksiranyl-metoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 300 ml tetrahydrofuran omrøres med en løsning av 30 g perjodsyre
i 75 ml vann i løpet av 6 3/4 time. Løsningen fortynnes -med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning, tørkes og fordampes i vakuum,
og man får 18,2 g av urenset produkt. Dette materiale oppløses i 60 ml diklormetan og kromatograferes på en 450-g silikagel-kolonné. Det oppsamles fraksjoner på 250 ml idet kolonnen elueres med 3 liter diklormetan, 3 liter kloroform og deretter 3 liter av 19:1 klor of o m-et y la c eta*. Fraksjonene 17-21 slåes
sammen og fordampes i vakuum, og man får 4*4g 9-flu°r-l6a-allyloksy-llp,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat.
Fraksjonene 23-31 slåes sammen og fordampes i vakuum,
og man får 8,1 g av svakt forurenset (53»2% basert på gjenvunnet materiale) 9-fluor-5'£,HP ,21-trihydroksypregn-4-eno/~l6a,~ 17-b_7/"l,4_7dioksan-3,20-dion, 21-acetat. En del av dette materiale rekrystalliseres fra aceton-heksan og deretter fra acetonitril, og man får den analytiske prøven, smeltepunkt 205-208°C.
Analyse. Beregnet for C^H^FOg: C, 62,10; H, 7,50; F, 3,93.
Funnet: C, 62,22; H, 7,28; F, 3,69.
Eksempel 2
q- fluor- 2 W - dihydro- llB. 21- dihydroksy- 5'- metylpregn-4-eno/~l6a,17-b_7/"l,4-7dioksin-3,20-dion, 21-
A acetat 9-f luor-llp ,17,21-trihydroksy-l6oc-/~2-metyl-2-.pro-penyl)oksy_7pregn-4-en-3,20-dion
En løsning av 2-metyl-3-diazo-l-propen i 250 ml eter (fremstilt fra 0,2 mol N-(2-metyl-2-propenyl)-etylkarbamat etter JiL; Brewbaker og Hi Hart, J. Anu Chem. Soc, 91, 711 (1969)) : fortynnes med 300 ml metanol og avkjøles til 0°C. Totalt 6,5 g 9-fluor-llp,16a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat tilsettes i porsjoner inntil den opprinnelige røde fargen forsvinner og nitrogenutviklingen opphører. Løsnings-midlet fordampes i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 100 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform og kloroform-etylacetat gir tynnsjiktskromatografisk homogent materiale somkkrystalliserer fra aceton-heksan, og man får 3,73 g 9-fluor-110,17,21-trihydroksy-l6a-/T2-metyl-2-propenyl)oksy_7pregn-4-en-3»20-dion, smeltepunkt 213-215°C, mykner ved 198-200°C.
Analyse. Beregnet for C^H^FOg: C, 66,64; H, 7,83; F, 4,22.
Funnet: C, 66,41; H,'8,03; F, 4,16.
B. 9-fluor-llB,17,21-trihydroksy-l6a-^~(2-metyl-2-propenyl)-oksy_7pregn-4-en&3»20-dion, 21-acetat
En løsning av 3 g 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6>-£ (2-metyl-2-propenyl)oksyJ7pregrt-4-en-3,2t)-dion i 25 ml pyridin omrøres i 2 timer med 4 ml eddikéyreanhydrid. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform, vaskés med 5% saltsyreløsning, vann, 5% natriumbikarbonatløsning og tørkes. Fjernelse av løsningsmidlet i vakuum gir et fast stoff som rekrystalliseres fra acetofi-heksan, og man får 2,82 g av materialet som har et smeltepunkt på 230-231°C. Rekrystallisasjon av 0,6 g av dette materiale fra aceton-heksan gir 481 mg 9-fluor-llp ,17,2l-trihydroksy-l6a^" (2-metyl-2-propeny1)oksy_7pregn-4-en-3,20-dion,, 21-acetat, smeltepunkt 230-232°C.
Analyse. Beregnet for C27H^F0^: C, 65,84; H, 7,57» F, 3.86.
Funnet: C, 65,89; H, 7,56; F, 4,06.
C. 9-f luor-llp, 17,21-trihydroksy-160c-/" (2-metyl-oksiranyl)-metoksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat En suspensjon av 1,0 g 9-fluor-llp,17,2l-trihydroksy-l6oc-/" (2-métyl-2-propenyl)oksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 50 ml diklormetan omrøres med 500 mg m-klorperbenzoesyre ved værelsestemperatur i 210 minutter. Den resulterende løsning vaskes med en blanding av 10% natriumkarbonatløsning og 10% natriumsulfitløsning, tørkes og fordampes, og man får 1,04 g av olje som størkner. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 793 mg av materialet, smeltepunkt 221-224°C og l60 mg av materialet, smeltepunkt 219-224°C. Rekrystallisasjon fra en blanding av 390 mg av porsjon 1 og l60 mg av porsjon 2 fra aceton-heksan, gir 298 mg 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6a-/T (2-metyl-oksiranyl)- metoksy..7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 223-227°C. Analyse. Beregnet for C^H^FOg: C,. 63,76; H, 7,33; F, 3,74.
Funnet: C, 63,96; H, 7,10; F, 3,93.
Det kjernemagnetiske resonansspektrum av dette materiale indikerer at det er en blanding av epimerer (i forholdet ca. 2:1) ved det kvaternære epoksydkarbonatom.
D. q- f luor- HB . 17. 21- trihvdroksv- l6oc- ( 2- oksopropoksv)-pregn- 4- en- 3. 20- dion. 21- acetat
En løsning av 1,54 g 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-16a-/"(2-metyl-oksiranyl)metoksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 50 nil t et ra hy dro fura n omrøres i 27O minutter med en løsning av 2,6 g av perjodsyre i 20 ml vann. Løsningen helles ned i vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformløsningen vaskes med 10% natriumbikarbonatløsning, tørkes og fordampes i vakuum, og man får en oljeaktig rest. Denne oppløses i kloroform og kromatograferes på en 40-silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 4. QO mg av svakt urent produkt, etterfulgt av 990 mg av tynnsjiktskromatografisk homogent fast stoff. 99° mg rekrystalliseres to ganger fra aceton-heksan, og man får 328 mg 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6a-(2-oksopropoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 203-208°C.
Analyse. Beregnet for CggH^FOg: C, 63,15; H, 7,13; F, 3,84.
Funnet: C, 63.01; H, 7,04; F, 4,08.
E« q- f luor- 2'. 3f - dihvdro- HB. 21- dihvdroksv-[ 5' - metvl-pregn- 4- eno/- l6a. 17- b._ 7/" l. 4- 7dioksin- 3. 20- dion.
21- acetat
En suspensjon av 100 mg p-toluensulfonsyre i 250 ml benzen-kijøres under tilbakeløp med en Dean-Stark-felle. De første 50 ffil av den azeotrope blanding av benzen-vann kastes og fellen tilsettes molsiler av typen Linde 4A. Etter 30 minutters tilbakeløp, avkjøles løsningen og tilsettes 1,0 g 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-16a-(2-oksopropoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat. Den resulterende suspensjon kjøres under tilbakeløp i 5 timer under nitrogen, avkjøles, fortynnes med kloroform, vaskes med 5$ natriumbikarbonatløsning, vann, tørkes og fordampes. Den urensede rest oppløses i en liten mengde av kloroform og kromatograferes på en 20 g silikagelkolonne. Elu-. ering med kloroform gir 805 mg av et materiale som rekrystalli seres fra aceton-heksan, og man får $ 01 mg 9-fluor-2',3*7di_ hydro-llB ,21-dihydroksy-5' -metylpregn-4-eno/"l6a, 17-b_7/" 1,4_7-dioksin-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 233-235°C, spaltning. Analyse. Beregnet for CggH^FO--:C, 65,53; H, 6,98.; F, 3,99.
Funnet: C, 65,78; H, 6,84; F, 4U4»
Eksempel 3
q- fluor- 2'. 3'- dihvdro- llB. 21- dihvdroksv- 5'- metvlpregn-4- eno/" l6a. l7- b 7/" 1. 4 7dicksin- 3. 20- dion
En løsning av 886 mg 9-fluor-2',3<»>-dihydro-118,21-dihydroksy-5' -metylpr egn-4-enoi/"l6a, VJ- hJjT 1,4_7dioksin-3,20-dion, 21-acetat (fremstilt som beskrevet i Eksempel 2) i 270 ml metanol avkjøles til 0°C og tilsettes 27 ml 10% kaliumkarbonat-løsning. Etter 15 minutter tilsettes 27 ml eddiksyre og blanda ingen fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform, og man får 775 mg tynnsjiktskromatografisk rent 9-fluor-2',3<»->dihydro-llB, 21-dihydrbksy-5' -metylpr egn-4-eno/."l6a, 17-b_7Z" 1,4-7dioksin-3,20-dion.
Eksempel 4
9- f luor- 2 *. 31 - diHvdro- llB. 21- dihvdroksv- 5' - f envlpregn-4- eno/" l6a. 17- b_ 7/" 1. 4- 7dioksin- 3. 20- dion. 21- acetat
A. q- fluor- HB. 17. 21- trihvdroksv- l6a-/"( 2- fenvl- 2- propenyl) oksy_ 7pregn- 4- en- 3. 20- dion, 21- acetat a$ N-( 2- fenvl- 2- propenvl) ftalimid
En blanding av 60 g kaliumftalimid og 66,4 g a-brom-metylstyren (fremstilt etter S. F. Reed, Jr., J. Org. Chem.,
30, 3258 (I965))i 150 ml dimetylformamid kjøres under tilbake-løp i 2 timer, avkjøles og fortynnes med 400 ml vann. Det resulterende faste stoff filtreres fra og tørkes i vakuum, og man får 83,4 g N-(2-fenyl-2-propenyl)ftalimid. En liten prøve som er rekrystallisert fra aceton-heksan har ét smeltepunkt på ll8-121°C.
b) N-( 2- fenyl- 2- propenyl) etylkarbamat
En løsning av 83 g N-(2-fenyl-2-propenyl)ftalimid og
30 g 99$ hydrazin-hydrat kjøres under tilbakeløp i 270 minutter og avkjøles. Suspensjonen behandles med 125 ml konsentrert saltsyre og filtreres. Det faste stoffet vaskes med fire 100 ml porsjoner av vann og filtratet fordampes i vakuum til et volum på 300 ml. Denne løsningen avkjøles og blandes med en løsning av 60 g natriumhydroksyd i 250 ml kaldt vann. Den resulterende løsningen ekstraheres fire ganger med 200 ml eter og eterløs-ningen tørkes og fordampes i vakuum, og man får 30,7 g olje. Oljen oppløses i 250 ml eter, avkjøles til 0°C og tilsettes
33 g etylklorformat. En løsning av 12 g natriumhydroksyd i
30 ml vann tilsettes samtidig med den andre halvparten av metylklorformatløsningen. Etter 1 time ved 10°C, vaskes eter-sjiktet med 5% saltsyre, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 41,7 g olje. Triturering med heksan og filtrering gir 33 g N-(2-fenyl-2-propenyl)etylkarbamat,'. smeltepunkt 41-42,5°c»
c) N- nitroso- N-( 2- fenvl- 2- propenvl) etylkarbamat
En løsning av 21 ml (29,4 g) nitrosylklorid i 60 ml
pyridin (fremstilt ved -25°C) tilsettes i løpet av 15 minutter til en løsning av 57 g N-(2-fenyl-2-propenyl)etylkarbamat i 400 ml pyridin ved -5°C Løsningen omrøres i 15 minutter.og helles ned i. 4 liter kaldt vann. Oljen som skilles ut ekstra-, heres i eter (tre porsjoner på 600 ml) og eterekstraktet vaskes etter hverandre med 1 liter 10% saltsyre, vann, 1 liter 5% natriumbikårbonatløsning og tørkes. Fjernelse av løsningsmidlet gir 63 g av en rød olje som bare viser mindre forurensninger ved tynnsjiktskromatografi.
d) 2- fenvl- 3- diazo- l- propen
En løsning av 63 g N-nitroso-N-(2-fenyl-2-propenyl)-etylkarbamat i 300 ml eter tilsettes til 300 ml 3M natrium-metoksyd i metanol ved -1 til -2°C i løpet av 30 minutter. Løs-ningen omrøres i ytterligere 1 time og helles deretter ned i 2 liter isvann og 100 ml eter og 100 ml pentan. Det organiske sjikt avskilles og holdes ved 0°C mens det vandige sjikt ekstraheres med 300 ml eter. Det kombinerte orgaMske sjikt vaskes med to 1 liters porsjoner isvann, tørkes i 10 minutter véd 0°C over NaOH-tabletter og filtreres, og man får 700 ml av en rød
løsning.
e') 9- fluor- llB. 17. 21- trihvdroksv- l6a- </"( 2- fenvl- 2-propenyl) oksv 7pregn- 4- en- 3. 20- dion
En løsning av 2-fenyl-3-diazo-l-propen fremstilt som angitt ovenfor fortynnes med 150 ml kald metanol og omrøres godt ved 0°C og tilsettes i porsjoner 13 g 9-fluor-llB,l6a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat. Suspensjonen omrøres il time ved 0°C og filtreres, og man får 9,6 g av sluttproduktet. Filtratet omrøres ved værelsestemperatur i 1 time med 4 g cykloborat og den resulterende løsningen av-kjøles til 0°C og filtreres, og man får 4,2 g av sluttproduktet. Filtratet fordampes i vakuum og resten oppløses i 4°0 ml 3;1 eter-metanol og avkjøles til -10°C, og man får ytterligere 3»0 g av materialet. En liten prøve som er rekrystallisert fra aceton-heksan har et smeltepunkt på l6l-l63,5°Q«
B. q- fluor- llB. 17. 21- trihydroksv- l6a-/'"( 2- fenvl- 2-properiy1) oksv 7pregn- 4- en- 312 0- d ion t 2 l- a c et a t
En løsning av 3,0 g 9-fluor-118,17,21-trihydroksy-da-/" (2-f enyl-2-propenyl)oksy_7pregn-4-en-3,20-dion i 3° ml pyridin får lov til å stå med 3 ml eddiksyreanhydrid i 2 timer
ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform, vaskes med 5% saltsyre, vann, 5$ natriumbikarbonatløsning og tørkes.. Fjernelse av løsningsmidlet gir en olje som krystalliserer fra aceton-heksan og man får 2,3 g av materialet. Rekrystallisasjonoav 600 mg fra aceton-rheksan gir 510 mg 9-fluor-110,17,21-trihydroksy-l6a-/~(2-fehyl-2-propenyl)oksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 169-171°C.
Analyse. Beregnet for C^H^FOy: C, 69,29; H, 7,09; F, 3,42.
Funnet: C, 69,13; H, 7,11; F, 3,26.
c« 9- f luor- HB. 17. 21- trihvdroksv- l6a-/ T2- f envloksiranvl) -
metoksyri7pregn- 4- en- 3^ 20- dion. 21- acetat
En løsning av 555 mg 9-fluor-llB,17,21-trihydroksy-l6a-/"<*>(2-fenyl-2-propenyl)oksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 25 ml diklormetan omrøres i 330 min. med 200 mg m-klorperbenzoesyre. Løsningen vaskes med 50 ml både av 5% natriumsul-fittløsning og 5% kaliumkarbonatløsning. Diklormetanløsningen tørkes og fordampes, og man får 5^2 mg av produktet. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 36O mg 9-f luor-HB , 17,2l-trihydroksy-l6a-/~(2-fenyl-oksiranyl)metoksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat.
D« Q- fluor- HB f17P21- trihvdroksv- l6a-( 2- fenvl- 2- okso-etoksv) pregn- 4- §n- 3. 20- diona 21- acetat
En løsning av 2,4 g 9-fluor-llB,17,2l-trihydroksy-l6a-/~(2-fenyI-oksiranyl)metoksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21- acetat i 75 nil tetrahydrofuran omrøres. med en løsning av 5 g perjodsyre i 20 ml vann i 270 minutter. Den resulterende suspensjon fortynnes med 150 ml vann og det faste stoff filtreres og tørkes i vakuum, og man får 1,79 g av urenset produkt.
Dette materiale kromatograferes på en 40 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 1,6 g tynnsjiktkromatografisk rent fast stoff som rekrystalliseres fra acetonrheksan, og man får 1,42 g 9-fluor-116,17,21-trihydroksy-l6oc-(2-fenyl-2-oksoetoksy)f?pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 228-230°C. Analyse. Beregnet for C^H^F<O>g<:>C, 66,89; H, 6,70; F, 3,41.
Funnet: C, 67,07; H, 6,69; F, 3,15.
E. 9- fluor- 2'. V - dihvdro- 113. 21- dihvdfoksv- 5 *- fenylpregn- 4- eno)/"" l6a. 17- b_ 7(/"' l . 4_ 7dioksin- 3. 20- dion.
21- acetat
En suspensjon av 150 mg p-toluensulfonsyre i 300 ml benzen kjøres under tilbakeløp med en Dean-Stark-felle. De første 50 ml av destillatet kastes, tilsettes molsiler av typen Linde 4X, og løsningen kjøres under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningen avkjøles, tilsettes 1,25 g 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6a-(2-fenyl-2-oksoetoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat, og løsningen kjøres under tilbakeløp i 5 timer under nitrogen. Den resulterende løsningen avkjøles, vaskes med 5% natriumbikarbonat løsning, tørkes og fordampes i vakuum. Resten kromato-graf eres på en 20 g silikagelkolonne. Eluering med 1:1 heksan-kloroform gir 825 mg av urenset produkt. Dette materiale plate-kromatograferes på tre 20 x 20 cm-2mm silikagelplater. Etter 2 fremkallinger med 1:1 kloroform-etylacetat er det viktigste UV-virksomme bånd fjernet og elueres med kloroform, og man får tynnsjiktskromatografisk rent materiale. Rekrystallisasjon fra benzen gir 380 mg 9-fluor-2',3'-dihydro-llB,21-dihydroksy-5*-fenylpregntH-eno-/""l6a, 17-b_7^~l,4_7dioksin-^3^20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 145-147°Ci Analyse. Beregnet for C^H^FO^: C, 69,13; H, 6,55; F, 3.53.
Funnet: C, 68,90; H, 6,73; F, 3,58.
Eksempel 5 Q- fluor- 2' . 3'- dihvdro- llB. 21- dihvdroksypregn- 4- eno-/" 16a. 17- b 7/" l. 4_ 7dioksin- 3. 20- dion. 21- acetat
En suspensjon av 100 mg p-toluensulfonsyre i 250 ml benzen destilleres til et volum på 200 ml og tilsettes 1,0 g
9-f luor-5'1, lip, 2 l-trihydroksypregn-4-eno/~l6oc, YJ- hJl" l, 4.7-dioksan-3,20-dion, 21-acetat (fremstilt som angitt i Eksempel 1). Den resulterende løsning kjøres under tilbakeløp méd en Dean-Stark-felle som er fylt med molsiler av typen 4A i 24 timer under nitrogen. Løsningen avkjøles, fortynnes med kloroform, vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning og tørkes. Etter fjeraélse av løsningsmiddel i vakuum kromatograferes den oppnåd-de rest på en 20 g silikagelkolonne. Eluering med 1:1 diklormetan-kloroform gir $ 10 mg av ren forbindelse. , Rekrystallisa- . sjon fra aceton-heksan gir 325 mg av tynnsjiktskromatografisk rent fast stoff i to porsjoner. Moderluten renses ved prepara-tiv tynnsjiktskromatografi på en 20 x 20 cm - 2 mm silikagel-plate. Etter tre fremkallinger med 9:1 kloroform-etylacetat er det viktigste UV-virksomme bånd fjernet og elueres med kloroform-metanol. Etter fjernelse av løsningsmiddel krystalliseres resten fra aceton-heksan, og man får 96 mg av rent materiale. Dette slås sammen med 325 nig som er oppnådd ovenfor og rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 312 mg 9-fluor-2' ,3'-dihydro-llp,21-dihydroksypregn-4-eno/~l6oc, r7-b_7/~l,4_7dioksin-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 231-240°C, spaltning. Analyse. Beregnet for Cg^H^jFOy*. C, 64,92; H, 6,76; F, 4,11.
Funnet: C, 64,64; H, 6,54; F, 3,90.
Eksempel 6
9- fluor- 2'. 3'- dihydro- llB. 21- dihydroksypregn- 4- eno-. 7" l6a. 17- b_ 7/ l. 4^ 7dioksin- 3. 20- dion
En løsning av 700 mg 9-fluor-2',3'-dihydro-lip,21-dihydroksypregn-4-eno/"l6a,17-b_>7/~l,4_7dioksin-3,20-dion, 21-acetat (fremstilt som angitt i Eksempel 5) i 75 ml metanol av-kjøles til 0°C og tilsettes 7 ml av 10% kaliumkarbonatløsning. Etter 15 minutter tilsettes 20 ml av 20% vandig eddiksyre og det resulterende faste stoffet filtreres og tørkes i vakuum, og man får 31° mg 9-fluor-2',3'-dihydro-lip,21-dihydroksypregn-4-eno/~l6a,17-b_7/"li4.7dioksin-3,20-dion, smeltepunkt 255-258°C, spaltning.
Eksempel 7 21- klor- 9- fluor- 2«. V - dihvdro- llB- hvdroksv- 5 * - metvlpregna- 1. 4- dieno/" l6a. 17- b_ 7Z" l. 4_. 7dioksin- 3.20-dion
A. 21- klor- Q- f luor- llB. 16a. 17- trihydroksypregna- l . 4--dien- 3. 20- dion. l6T17- cykloborat
En løsning av 15,0 g 21-klor-9-fluor-lip ,16a,17-trihydroksypregna-l, 4-dien-3,20-dion og 60 g boroksyd i 750 ml metanol kjøres under tilbakeløp i 1 time, avkjøles til 30°C og fortynnes med 1,5 liter vann. Det resulterende faste materiale filtreres og tørkes i vakuum, og man får 13,85 g 21-klor-9-fluor-lip,16a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3520-dion,.l6,17Tcyklo-borat.... '
B . 21- klor-- 9J- f luor- 110 . 17- dihydroksv- l6a-/~ ( 2- metvl- 2-propenyl) oksyT7pregna- l^ 4- dien- 3120- dion
En løsning av 2-metyl-3-diazo-l-propen i 150 ml eter
(fremstilt fra 0,1 mol N-(2-metyl-2-propenyl)etylkarbamat etter J. L. Brewbaker og H. Hart, J. Am. Chem., Soc, 91, 711 (1969)) fortynnes med 50 nil metanol og avkjøles til 0°C. Totalt 7 g
2l-klor-9-fluor-llp,16a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat tilsettes i porsjoner inntil nitrogen-utviklingen opphører. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på 80 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir tynnsjiktskromatografisk rent materiale som krystalliserer fra aceton-heksan, og man får 5»4g 21-klor-9-fluor-llp»17-dihydroksy-l6a-/~(2-metyl-2-propenyl)oksy_7-pregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 238-240°C. Analyse. Beregnet for Cg^H^ClFO^: C, 64,30; H, 6,91; Cl, 7,59;
F, 4,06.
"Funnet: c, 64,53; H, 7,04; Cl, 7,74;
F, 4,27.
Ci 21- klor- q- f luor- HB. ^- dihydroksy-^ ieoc-/" ( 2- metvl-oksiranyl) metoksy., 7pregna- l, 4- dienT3 * 20- dion
En løsning av 3,0 g 21-klor-9-fluor-llp,17-dihydroksy-. l6a-/"(2-metyl-2-propenyl)oksy_7pregna-l,4-dien-3,20-dion i 100 ml diklormetan omrøres med 1,4 g m-klorperbenzoesyre i.210 minutter. Løsningen vaskes med en blanding av 10% kaliumkarbo-natløsning og 10% natriumsulfittløsning, tørkes og fordampes i vakuum, og man får en olje som størkner ved henstand. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 1,94 g som en første porsjon og 820 mg som en annen porsjon. Rekrystallisasjon av 600 mg av porsjon 1 fra aceton-heksan gir 460 mg 21-klor-9-fluor-llp, ^-dihydroksy-^a-^^-metyloksiranylJmetoksy^-pregna-l^-dien^^O-dion, smeltepunkt 193-236°C.
Analyse. Beregnet for C^H^ClFOg: C, 62,16; H, 6,68;
Cl, 7,34; F, 3,93.
Funnet: C, 62,19; H, 6,67;
Cl, 7,52; F, 4,07.
(Det kjernemagnetiske resonnansspektrum av dette materiale indikerer at det inneholder en blanding på ca. 1:1 av epimerer ved det kvaternære oksirankarbonatom.)
D. 21- klor- q- f luor- HB. 17- dihydroksv- l6a-( 2- okso-propoksy) pregna- 1. 4- dien- 3 ^ 20- dion
En. løsning av 2,16 g 21-klor-9-fluor-llp , 17-dihydroksy-16a-/"(2-metyloksiranyl)metoksy_7pregna-l,4-dien-3,20-dion i 50 ral tetrahydrofuran omrøres med en løsning av 5 g perjodsyre i 10 ml vann i l80 minutter. /Løsningen fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformløsningen tørkes og fordampes i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 50 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform og oppsamling av 50 ml fraksjoner, gir l,8l g av tynnsjiktskromatografisk rent fast materiale i fraksjonene 9-17»Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 1,15 g av første porsjon og 0,50 g i porsjonene 2 og 3« Rekrystallisasjon fra aceton-heksan av 600 mg av første porsjon gir 49O mg 2l-klor^9-fluor-llp,17-dihydroksy-l6a-(2-oksopropoksy)pregna-l,4-dien-3»20-dion, smeltepunkt 226-227°C.
Analyse. Beregnet for C^H^øClFOg: C, 61,51; H, 6,45;
Cl, 7,56; F, 4,05.
Funnet: C, 61*69; H, 6,35£
ci, 7*53; f, 3,94.
E. 21- klor- q- fluor- 2*. 3'- dihvdro- llp- hvdroksv- S'- metvl-pregna-l^-dieno^^a, r7-b_7/~l,4._7dioksin-3,20-dion En suspensjon av 100 mg p-toluensulfonsyre i 250 ml. benzen kjøres under tilbakeløp med en Dean-Stark-felle. De første 50 tøl av den azeotrope blanding av benzen-vann kastes og molsiler av typen Linde 4A tilsettes til fellen. Etter til-bakeløp i 30 minutter, avkjøles løsningen og tilsettes 98O mg 21-klor-9-fluor-llp,17-dihydroksy-16a-(2-oksopropoksy)pregna-l,4-dien-3»20-dion. Den resulterende suspensjon kjøres under tilbakeløp i 25 timer under nitrogen, avkjøles og filtreres, og man får 720 mg fast stoff. Filtratet fortynnes med kloroform, vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning, vann, tørkes og fordampes, og man får 210 mg materiale som ved tynnsjiktskromatografi er identisk med 720 mg av det faste materiale. Disse materialer kombineres, suspenderes med 50 tøl mineralolje, fortynnes med kloroform og kromatograferes på en 100 g silika-'gelkolonne. Eluering med kloroform gir 850 mg materiale som rekrystalliseres fra aceton, og man får 487 tøg 21-klor-9-fluor-2', 3' -dihydro-lip-hydroksy-5' -metylpregna-1,4-dieno^~l6oc, VJ- bJ/^"l,4_/dioksin-3,20-dion, smeltepunkt 259-260°C.
Analyse. Beregnet for Cg^HggO^FCl: C, 63,92; H, 6,26;
Gl, 7,86; F, 4,19.
Funnet: C, 63,80; H, 6,49; Cl, 8,07; F, 4,13.
Eksempel 8
5f|- etoksy- 9- fluor- 116. 21- dihvdroksypregn- 4- eno-A6ct. l7- b_ 7/" 1. 4 7dioksan- 3. 20- dion
A. I6a-( 2. 2- dietoksvetoksv)- Q- fluor- 116. 17. 21- trihydroksvpregn- 4- en- 3. 20- dion En løsning av 2,2-dietoksy-l-diazoetan fremstilt fra 0,0935 mol N-2,2-dietoksyetyl-urea etter W. Kirmse og M. Buschhoff, Chem. Ber. 100, I49I (I967)) i 300 ml av 3:2 eter-pentan fortynnes med 100 ml metanol og avkjøles til 0°C. Totalt 5,5 g
9-fluor-llp,lfa,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat tilsettes i porsjoner inntil nitrogenutviklingen opp-hører. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten rekrystalliseres fra metanol, og man får 3,4 g av svakt forurenset materiale. Dette oppløses i kloroform og kromatograferes på en 80 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 2,95 g materiale som rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 2,6 g 16a-(2,2-dietoksyetoksy)-9-fluor-llp,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 208-210°C.
Analyse. Beregnet for CgyH^FOg: C, 63,26; H, 8,07; F»3»71«
Funnet: C, 63,03; H, 7,86; F, 3,79.
B. 5 ' g- etoksv- q- f luor- 113. 21- dihydroksvpregn- 4- eno-r l6ct. 17- b_ 7/ l. 4_ 7dioksan- 3. 20- dion
En suspensjon av 100 mg p-toluensulfonsyre i 250 ml benzen kjøres under tilbakeløp med en Dean-Stark-felle. De første 50 ml av den azeotrope blanding benzen-vann kastes og fellen tilsettes molsiler av typen Linde 4A«Etter tilbakeløp 1 3° minutter, avkjøles løsningen og tilsettes 2 g l6a-(2,2-dietoksyetoksy)-9-fluor-118,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion. Den resulterende suspensjon kjøres under tilbakeløp i 2 timer under nitrogen, avkjøles, fortynnes med kloroform, vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning, vann, tørkes og fordampes.. Den urensede resten (2,25 g) oppløses i kloroform og kromatograferes på en 100 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform og 4-1 kloroform-etylacetat gir totalt 1,33 g av tynnsjiktskromatografisk rent materiale. To rekrystallisasjoner fra aceton-heksan (det siste med trekull) gir 570 rag 5'f-etoksy-9-fluor-llp,21-dihydroksypregn-4-eno^~ l6oc, YJ- bJ/ l"! ,4_7dioksan-3,20-dion, smeltepunkt 248-250°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for Cg^H^FO^: C, 64,64;. H, 7,16; F, 4,10.
Funnet: C, 64,75; H, 7,02; F, 3,95.
Eksempel 9 ^ - metoksy- 9- fluor- 113. 21- dihydroksypregn- 4- eno-r l6a. 17- b It 1. 4_, 7dioksan- 3. 20- dion
A. 16a-( 2. 2- dimetoksvetoksv)- q- fluor- 113. 17. 21- tri-hydroksypregn- 4- en- 3. 20- dion En løsning av 2,2-dimetoksy-l-diazoetan i 100 ml 6:4 pentan-eter (fremstilt etter W. Kirmse og M. Buschhoff, Chem. Ber., 100, I49I (1967) som anvendes for dietoksyanalogen) fortynnes med 50 ml metanol og avkjøles til 0°C. Totalt tilsettes 2 g 9-fluor-118,l6a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat. Etterat nitrogenutviklingen er opphørt fjernes løsningsmidlet i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en aluminiumoksydkolonne (nøytral, aktivitet III). Eluering med kloroform gir 4$5 mg svakt forurenset materiale og deretter 1,27 g tynnsjiktskromatografisk ren forbindelse. Rekrystallisasjon av 4$5 rag fra aceton-heksan gir I75 mg tynnsjiktskromatografisk homogent fast materiale som slås sammen med 1,27 g og rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 1,09 g 16a-(2,2-dimetoksyetoksy)-9-fluor-llp,17,21-trihydroksypregn-4-
en-3,20-dion, smeltepunkt 192-194°C.
Analyse. Beregnet for C^H^FOg: C, 61,96; H, 7,70; F, 3,94»
Funnet: C, 62,21; H, 7,79; F, 3,85.
B. 5tg- metoksv- Q- fluor- 116. 21- dihvdroksypregn- 4- eno-[ l6a. 17- b It 1. 4_ 7dioksan- 3. 20- dion
Ved å gå frem som angitt i Eksempel 8B, men ved å erstatte l6a-(2,2-dimetoksyetoksy)-9-fluor-llp,17,21-trihydrok-sypregn-4-en-3,20-dion med 2,2<5-dietoksyetoksy-steroid får man sluttproduktet.
Eksempel 10 21- klor- 5>g- etoksy- 9- fluor- liP- hydroksvpregn- 4-eno/" 16a, V\- bJ£ 1,4_/dioksan-3,20-dion
A. yl- etoksv- 9- fluor- llg. 21- dihydroksypregn- 4- eno-116a,17-b.//- l,4_7dioksan-3,20-dion, 21-mesylat En løsning av 950 mg 5'?-etoksy-9-fluor-lip,21-dihydroksypregn-4-eno^*l6a,17-b_7/" l,4„7dioksan-3,20-dion (fremstilt som angitt i Eksempel 8) i 10 ml pyridin omrøres ved Q#C med 3 ml metansulfonylklorid i 150 minutter. Det tilsettes is og
blandingen helles ned på kald, fortynnet saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformløsningen tørkes og fordampes i vakuum, og man får 1,0 g urenset mesylat.
B. 21- klor- 5tE- etoksy- 9- fluor- 113- hydroksyprejgn- 4-& no[ l6a,17-b_7Z" l,4_7dioksan-3,20-dion En løsning av 1 g 5<f>g-etoksy-9-fluor-llp,21-dihydroksypregn-4-eno^" 16a,17-b_7/" l»4_7dioksan-3,20-dion, 21-mesylat i 100 ml dimetylformamid kjøres under tilbakeløp med 4 g litiumklorid i 3° minutter, avkjøles og helles ned på isvann. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes godt med vann og tørkes i vakuum, og man får 7^2 mg av produktet. Dette materiale oppløses i kloroform og kromatograferes på en 20 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 715 rag tynnsjiktskromatografisk rent fast stoff. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 600 mg 2i-klor-5'^-etoksy-9-fluor-llp,hydroksypregn-4-eno-£ l6a,17-b_7Z" l,4-7dioksan-3,20-dion, smeltepunkt 235-237°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for C^H^ClFOg: C, 61,91; H, 7,07;
Cl, 7,31i F, 3,92.
Funnet: C, 61,75; H, 7,27;
Cl,7,24; F, 3,85.
Eksempel 11 9-fluor-5'^,llp,21-trihydroksypregn-4-eno/"l6a,17-b_7-
1,4_7dioksan-3,20-dion
i
En løsning av 1,6 g 16a-(2,2-dietoksyetoksy)-9-fluor-116 ,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion (fremstilt som angitt i Eksempel 8A) i 200 ml tetrahydrofuran oppvarmes under tilbake-løp med 20 ml IN saltsyre i 3 timer. Løsningen avkjøles, fordampes i vakuum til en tredjedel av opprinnelig volum og fortynnes med vann. Det resulterende faste stoff filtreres fra og tørkes i vakuum, og man får 800 mg produkt. Rekrystallisasjon fra metanol gir 350 rag 9-fluor-5'4»liP»21-trihydroksypregn-4-eno-/<*>16a,17-b_7/l,4_7dioksan-3,20-dion, smeltepunkt 260-262°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for C^H^FO^: C, 63,00; H, 7,13; F, 4,33.
Funnet: C, 62,96; H, 7,07; F, 4,48.
Eksempel 12
9-f luor-5 , 116,21-trihydroksypregn-4-eno/" l6oc, 17-b_7-^"l,4_7dioksan-3,20-dion, 5<f>,21-diacetat Til en løsning av 1,3 g 9-fluor-5,^,ll<p>,21-trihydroksy-pregn-4-eno/"l6a,17-b_7/~l,4_7dioksan-3,20-dion (fremstilt som angitt i Eksempel 11) i 10 ml pyridin tilsettes 5 nil eddiksyre. Løsningen holdes ved værelsestemperatur i 4 timer. Løsningsmid-let fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform, vaskes med fortynnet saltsyre og tørkes. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en silikagel-kolonne. Eluering med kloroform gir 730 mg urenset forbindelse og 506 mg tynnsjiktskromatografisk rent materiale. 730 mg urent materiale oppløses i kloroform og plate-kromatograferes på to 20 x 20 cm - 2 mm silikagelplater. Etter tre fremkallinger
med 1:1 kloroform-etylacetat det UV-virksomme bånd med laveste R^fjernes i vakuum og resten blandes med 506 mg rent materiale
og rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 530 mg 9-fluor-5 %,lip,21-trihydroksypregn-4-eno/<a>l6a,17-b<_>7Z~l»4-7-. dioksan-3,20-dion, 5',21-diacetat, smeltepunkt 195-197°C. Analyse. Beregnet for Cg^H^FO^: C, 62,42; H, 6,21; F, 3,66.
Funnet: C, 62,37; H, 6,44; F, 3»6l.
Eksempel 13 9-fluor-5'I,lip,21-trihydroksypregn-4-eno/"l6a,17-b_7-/"l,4_7dioksan-3,20-dion, 5f<->valerat, 21-acetat En løsning av 9-f luor-5'l-,lip ,21-trihydroksypregn-4-eno/* l6a,17-b_7Zb"l,4_7dioksan-3,20-dion, 21-acetat (fremstilt som angitt i Eksempel l) i pyridin omrøres med overskudd av val-eriananhydrid i 2 timer. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform. Kloroformløsningen vaskes med 5% saltsyre, vann, 5$ natriumbikarbonat og tørkes. Fjernelse av
løsningsmidlet gir 9-fluor-5,J| ,lip ,21-trihydroksypregn-4-eno-/""l6a,17-b_7/""l,4_7dioksan-3,20-dion, 5'-valerat, 21-acetat.
Eksempel 14
. 21- klor- 9- f luor- 5.% . 116;rdihYdroksypregna- 1. 4-dieno/" l6a, lf - b _ 7£ 1, 4_ 7dioksan- 3, 20- dion
A. 21- klor- l6oc-( 2. 2- dietoksvetoksv)- q- f luor- 116. 17-dihydroksypregna- ln4- dien- 3120- dion
En løsning av 2,2-dietoksy-l-diazoetan (fremstilt fra 0,0935 mol N-2,2-dietoksyetyl-urea etter W. Kirmse og M. Buschhoff, Chem. Ber., 100, I49I (1967)) i 300 ml 3:2 eter-pentan fortynnes med 100 ml metanol og avkjøles til 0°C. Totalt 2,5 g 21-klor-9£fluor-llp,16a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat tilsettes i porsjoner inntil nitrogenutviklingen opphører. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 80 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 2,16 g av tynnsjiktskromatografisk rent materiale, som rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 1,75 g 21-klor-l6a-(2,2-dietoksyetoksy)-9-fluor-llp,17-dihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 200-202°C. Analyse. Beregnet for Cg^H^gClFO^: C, 61,30; H, 7,24;
Cl, 6,70; F, 3,59-Funnet: C, 61,55; H, 7,24; Cl, 6,68; F, 3,47.
B. 21- klor- q- f luor- 5' g, . 118- dihydroksvpregna- l. 4-dieno/" 16a, 17- b_ 7Z" 1, 4_ 7dioksan- 3, 20- dion En løsning av 1,6 g 21-klor-l6a-(2,2-dietoksyetoksy)-9-fluor-llB,17-dihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion i 200 ml tetrahydrofuran oppvarmes under tilbakeløp med 20 ml IN saltsyre i 5*l/2 time. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten fortynnes med vann, ekstraheres med kloroform, og kloroform-løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning, vann, tørkes og fordampes. Resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 60 g silikagelkolonne. Eluering med en blanding av 3:2 kloroform:etylacetat gir 1,29 g av rent materiale som rekrystalliseres fra acetonitril, og man får 940 mg 21-klor-9~fluor-5'%, 118-dihydroksypr egna-1,4-dieno^" 16a, VJ- hJff 1,4_7dioksan-3,20-dion, smeltepunkt 242-245°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for C^HggOgClF: C, 60,72; H, 6,20;
Cl, 7,79; F, 4,i8.
Funnet: C, 60,52; H, 5,97; Cl, 7,86; F, 4,03.
Eksempel 15
21- klor- 9- fluor- 5* g. 118. dihydroksypregna- 1f4- dieno-[ l6pc, ll -\ s j£ 1, 4_ 7dioksan- 3, 20- dion, 5' - acetat
Til en løsning av 887 mg 21-klor-9-fluor-5'f,116-dihydroksypregna-l,4-dieno/"l6a,17-b_7/T l,4_7dioksan-3,20-dion (fremstilt som angitt i Eksempel 14) i 5 ml pyridin tilsettes 2 ml eddiksyreanhydrid. Løsningen holdes ved omgivelsestempera-tur i 4 timer. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten opp-løses i kloroform, vaskes med fortynnet saltsyre og tørkes. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 748 mg materiale. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 505 rag av svakt forurenset materiale. En annen rekrystallisasjon fra metanol gir 420 mg av tynnsjiktskromatografisk rent 2l-klor-9-f luor-5lip-dihydroksypregna-1,4-dieno/" l6a, 17-b7-/"l,4_7dioksan-3,20-dion, 5'-acetat, smeltepunkt 242-244°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for C^H^qO^FCI: C, 58,41; H, 6,39;
Cl, 7,50; F, 4,02.
Funnet: C, 58,23; H, 6,23; Cl, 7,40; F, 4,08.
Eksempel 16
21- klor- q- fluor- 2f. 3'- dihvdro- llB- hydroksypregha-1, 4- dienor16a, VJ - bJf 1, 4_ 7dioksin- 3, 20^ dion En suspensjon av JOO mg p-toluensulfonsyre i 1,1
liter benzen oppvarmes under tilbakeløp med en Dean-Stark-felle. De første 100 ml av destillatet kastes, tilsetter til fellen molsiler av typen Linde l[k og løsningen oppvarmes under tilbake-løp i 30 minutter. Løsningen avkjøles, tilsettes 2,0 g 21-klor-q-fluor-5'f ,llp-dihydroksypregna-l,4-dieno/~l6a,17-b_7^" 1,4„7-dioksan-3,20-dion (fremstilt som angitt i Eksempel 14)»og den resulterende suspensjon oppvarmes under tilbakeløp i 36 timer under nitrogen. Suspensjonen avkjøles og benzen fjernes i vakuum. Resten oppløses i kloroform og kloroformløsningen vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning, vann, tørkes og fordampes i vakuum. Resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 50 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 985 mg fast materiale som rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 528 mg 21-klor-9-fluor-2',3'-dihydro-lip?hydroksypregna-1,4-dieno/" l6a,17-b_7/~l,4_7dioksin-3,20-dion, smeltepunkt 248-250°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for C^<H>ggClFO^: C, 63,23; H, 6,00;'
Cl, 8,12; F, 4,35-Funnet: C, 62,95; H, 5,88; Cl, 8,24; F, 4,22.
Eksempel 17
9- fluor- llp, 2l- dihydroksypregn- 4- eno/" 16a, r7- b„ 7-^" l>4_ 7- dioksan- 3, 5t, 20- trion, 21- acetat
En løsning av 1,2 g 9-fluor-5<r>|,lip,21-trihydroksy-pregn-4-eno^16a,17-b_7^"l,4_7dioksan-3,20-dion, 21-acetat (fremstilt som angitt i Eksempel 1) i 250 ml toluen suspenderes med 22 g Feti<:>zon's reagens (V*Balogh, M, Fetizon og M, Golfier, Angéw. Chem. Internat. Edit., 8,. 444 (1969)) og destilleres til et volum på 200 ml. Den resulterende suspensjon oppvarmes under-ti lbake løp under nitrogen i32il/2 timer, avkjøles, filtreres og det resulterende faste stoff vaskes godt med kloroform. Filtratet og vaskevæskene slås sammen, fordampes i vakuum og resten kromatograferes på en 40 g silikagelkolonne* Eluering med kloroform gir 270 mg olje som krystalliseres fra aceton-heksan, og man får l8l mg tynnsjiktskromatografisk rent fast stoff. Dette slås sammen med 151 mg av identisk materiale, oppnådd ved å gjenta reaksjonen i en 1 g størrelsesorden, og rekrystalliserer fra aceton-heksan, og man får 275 mg 9-fluor-llp,21-dihydroksypregn-4-eno/"l6a,17-b_7/~<l>|4_7dioksan-3,5, , 20£fcrion, 21-acetat, smeltepunkt 217,5-220°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for Cg^H^FOg: C, 62,75; H, 6,53; F, 3»97«
Funnet: C, 62,6l; H, 6,53; F, 3i73»
Eksempel 18
9- f luor- llp , 21- dihydroksypregn- 4- eno/'" l6a, 17- b 7-£ 1, 4_ 7dioksan- 3, 20- dion? 2l- acetat
A. 9- fluor- llp, 17, 21- t^ ihydroksy- l6a-/" 2-( tetrahydropyran- 2- yloksy) etoksy 7pregn- 4- en- 3, 20- dion
a) T etrahydropyran- 2- yloksy- a c etonitri 1
Dette materiale fremstilles etter J. Davoll og D. H.
Laney, J. Chem. Soc. 2129 (I956) og har et kokepunkt på 78-79°C ved 2 mm.
b) 2-( TetrahYdropyran- 2- yloksv) etylamin
En løsning av 35 g tetrahydropyran-2-yloksy-acetonitril i 100 ml eter tilsettes dråpevis til en suspensjon av 10 g litiumaluminiumhydrid i JQO ml eter og 100 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen oppvarmes under tilbakeløp .i 210 minutter, avkjøles og tilsettes 25 ml av mettet kåliumkarbonatløsnihg med en slik hastighet at man holder et passende tilbakeløp. Etter 90 minutter filtreres suspensjonen og det faste stoffet vaskes med eter. Filtratet fordampes i vakuum og destilleres, og man får 33,6 g 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etylamin, kokepunkt 41»5-46°C ved 0,5-0,8 mm.
c) N-/~2- ( Tetrahydropyran- 2- yloksy) etyl_ i7urea
En blanding av 33»2 g 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etylamin,. 50 g is, og en løsning av 35 g kaliumisocyanat i 80 ml vann omrøres godt idet 45>6 ml.5N saltsyre (avkjølt til -40°C) tilsettes i en porsjon. Den resulterende løsningen oppvarmes under tilbakeløp i 90 minutter, avkjøles og ekstraheres med fire porsjoner på hver 150 ml kloroform. Kloroform-ekstraktet tørkes og fordampes i vakuum, og man får 39»6.g olje.
d) N-Nitroso-N-^"2-(tetrahydropyran-2-yloksy)« etyl/urea
En løsning av 39, 6 g N-/"2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-urea i 400 ml eter og 100 ml metylenklorid suspenderes med 50 g natriumacetat og avkjøles til -10°C under mekanisk røring. Det
tilsettes 3° g nitrogendioksyd i 100 ml éter i løpet av 3° minutter, suspensjonen.omrøres ved -10°C i 20 minutter og filtreres deretter. Filtratet vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og fordampes, og man får 41»8 g av en gul'olje.
e) 2-( Tetrahydropyran- 2- yloksv)- l- diazoetan
En løsning av 41»8 g N-nitroso-N-^" 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl_7urea i 200 ml eter og 100 ml pentan tilsettes til 450 ml IN natriumhydroksydløsning ved 1°-4°C i løpet av 25 minutter. Løsningen omrøres i ytterligere 30 minutter og sjiktene atskilles. Det organiske sjikt tørkes over natriumhydroksyd-tabletter ved 0°C i 5 minutter og filtreres deretter.
f) 9- Fluor- llB, 17, 2 l- trihydroksy- l6ct-^ 2- f t etrahydropyran- 2- yloksy) etoksy_| 7pregn- 4- en- 3»20- dion
En løsning av 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-l-diazoetan (fremstilt fra 0,21 mol av utgangsmaterialet) i 4°0 ml 3:1 eter-pentan fortynnet med 100 ml kald metanol og omrørt godt idet det porsjonsvis tilsettes 5,0 g 9-fluor-lip,l6a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat. Når nitrogenutviklingen opphører, filtreres suspensjonen, og man får 0,4 g gjenvunnet borat. Filtratet fordampes i vakuum, og man får en olje som oppløses i kloroform og kromatograferes på en 150 g silikagelkolonne. Eluering med 1:1 kloroform-etylacetat gir 4,0 g tynnsjiktskromatografisk rent produkt. En liten prøve av lignende materiale rekrystalliseres fra aceton-heksan, og man får 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6a-/"2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etoksy_7pregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 196-200°C.
B. 9- Fluor- llp, 17, 21- trihydroksy- l6g-/ b" 2-( tetrahydropyran- 2- yloksy) etoksy_ 7pregn- 4- en- 3, 20- dion, 21-acetat
En løsning av 4,0 g 9-fluor-lip,17,21-trihydroksy-l6a-^"2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etoksy_7pregn-4-en-3,20-dion i 50 ml pyridin får stå med 5 ml eddiksyreanhydrid i 3 timer. Løs- ningsmidlene fjernes i vakuum og resten oppløses 1 kloroform og vaskes med 5% saltsyre, vann og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørking og fjernelse av løsningsmidlet gir 4,4 g urenset produkt. Krystallisering av en lignende prøve fra aceton-heksan gir 9-fluor-llp,17,2l-trihydroksy-l6a-/~2-(t etrahydropyran-2-yloksy)-etoksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 150-152°C.
C. q- Fluor- HB. 17. 21- trihydroksv- l6a-( 2- hydroksvetoksv)-preffn- 4- en- 3, . 20- dion, 21- acetat
Metode A
En løsning av 4,4 g 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6a-l~ 2- (tetrahydropyran-2-yloksy) etoksy_7pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 60 ml hver av eddiksyre og vann omrøres i 4 timer og størsteparten av løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten oppløs-es i kloroform og vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk-ing og fjernelse av løsningsmidlet gir en olje som krystalliseres fra aceton-heksan, og man får 2,4 g 9-fluor-lip,17,21-trihydroksy-16a-(2-hydroksyetoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat,
smeltepunkt l62-l65°C. Q
Metode B
En løsning av 1,98 g 9-fluor-5'§,lip,21-trihydroksy-pregn-4-eno-^~l6oc, 17-b_7^"l, 4_7dioksan-3,20-dion, 2l-acetat (fremstilt som angitt i Eksempel 1) i 100 ml metanol avkjøles til 0°C og tilsettes 148 mg natriumborhydrid. Etter 9 minutter helles løsningen ned i en blanding av is og 5% saltsyre og ekstraheres med kloroform, og man får 1,78 g av en olje. Dette materiale kromatograferes på en 50 g silikagelkolonne. Eluering med 19:1 kloroform-etylacetat gir 0,45 g rent 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6ct-(2-hydroksyetoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat og totalt 0,35 g urent materiale.
D. 9- Fluor- l6a-( 2- mesvloksvetoksy)- 118. 17. 21- trir. hydroksypregn- 4- en- 3. 20- dion. 21- acetat En løsning av 0,80 g 9-fluor-l6oc-(2-hydroksyetoksy)-lip,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20édion, 21-acetat i 10 ml pyridin.omrøres med 0,5 ml metansulfonylklorid i 90 minutter ved 0 C under nitrogen. Løsningen helles ned på kald 5% saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørkes og fordampes, og man får en olje som kromatograferes på en 20 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 521 mg av tynnsjiktskromatografisk rent 9-fluor-l6<x-(2-mesyloksyetoksy)-116, 17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat.
E. 9- Fluor- llB, 21- dihydroksypregn- 4- eno/" l6a, 17°b- 7-£ ~ 1 , 4^ 7dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
En løsning av 521 mg 9-fluor-16a-(2-mesyloksyetoksy)-118,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 4° ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 110°C under nitrogen i 2 timer med 600 mg natriumbikarbonat (tørket ved 110°C i vakuum). Løsningen avkjøles, helles ned i 5% saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes to ganger med 2% saltsyre, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 421 mg av en olje. Dette materiale kromatograferes på en 20 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 331 mg tynnsjiktskromatografisk rent materiale som størkner. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 215 mg 9-fluor-118,21-dihydroksypregn-4-eno^" l6a, VJ- bJ//"!,4„7dioksan-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 275-280°C, spaltning. Analyse. Beregnet for Cg^H^FO^: C, 64,64; H, 7,16; F, 4,09.
Funnet: C, 64,59; H, 7,21; F, 3,98.
Eksempel 19
21- klqr- 9- fluor- 5' £. llB- dihvdroksvpregn- 4- eno-
t l6oc, VJ - bJt 1, 4_ 7dioksan- 3, 20- dion
A. l6a- Allyloksv- q- fluor- 118. 17. 21- trihvdroksvpregn-4- en- 3. 20- dion. 21- metansulfonat En løsning av 1,0 g l6a-allyloksy-9-fluor-118,17,21-trihydroksyprégn-4"!-en-3,20-dion (fremstilt som angitt i Eksempel IA) i 15 ml pyridin omrøres ved 0°C under nitrogen i 150 minutter med 0,35 ml metansulfonylklorid. Den resulterende løsning helles ned på avkjølt 5$ saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformløsningen vaskes med vann, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 1,05 g rest.
■B. l6a- Allyloksv- 21- klor- q- fluor- 118. 17- dihydroksvpregn- 4- en- 3, 20- dion
En løsning av 1,05 l6a-allyloksy-9-fluor-118,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-metansulfonat i 65 ml dimetylformamid oppvarmes under tilbakeløp i 1 time under nitrogen med 1,05 g litiumklorid. Løsningen avkjøles, fortynnes med 400 ml vann og filtreres. Det faste stoff oppløses i kloroform, vaskes med 5% saltsyre, vann, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 800 mg rest. Dette materiale oppløses i kloroform og kromatograferes på en 18 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 600 mg tynnsjiktskromatografisk rent materiale.
To rekrystallisasjoner fra aceton-heksan gir 500 mg l6a-allyl-oksy-21-klor-9-fluor-116,17-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 224-225°C.
Analyse. Beregnet for C^H^CIFO^: C, 63,36; H, 7,09;
01, 7,79; F, 4,18.
Funnet: c, 63,53; H, 6,97; 01, 7,50; F, 4,14.
C. 21- Klor- q- f luor- llB . 17- dihvdroksv- l6oc- ( oksiranvl-metoksv) pregn- 4- en- 3. 20- dion
Ved å gå frem som angitt i Eksempel 1C, men ved å anvende l6a-allyloksy-21-klor-9-fluor-HB,17-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion istedenfor 9-fluor-l6a-allyloksy-116,17,2l-trihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat får man sluttproduktet.
D. 21- Klor-$- fluor- 5* g fllB- dihydroksvpregn- 4- eno-£ 16a, 17- b- 7/" 1, 4- 7dioksan- 3, 20- dion
Ved å gå frem som angitt i Eksempel ID, men ved å anvende 21-Klor-9-fluor-llB,17-dihydroksy-l6a-(oksiranylmetoksy)-pregn-4-en-3,20-dion istedenfor 9-fIu0r-11B,17,21-trihydroksy-l6a-(oksiranyl-metoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat, får man sluttproduktet.
Eksempel 20 21- Klor- q- fluor- 2 W - dihydro- llB- hvdroksv- 5'-f enylpregna- 1, 4- dieno/" l6a, VJ - hJ?£ 1, 4. 7dioksin-3. 20- dion A. 21^ Klor- 9- fluor- HB, 17- dihydroksy- l6a- r ( 2- fenyl-2- propenyl) oksy„ 7pregna- l14~ di. en- 3r20- dion
En løsning av 2-fenyl-3-diazo-l-propen (fremstilt fra 28,5 g N-(2-fenyl-2-propenyl)etylkarbamat, fremstilt som angitt i Eksempel 4) i 700 ml eter og 50 ml pentan fortynnes méd 150 ml metanol¥ed 0°C og tilsettes porsjonsvis 10 g 21-klor-9-fluor-11B,16a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dionj16,17-cykloborat.. Etter nitrogenutviklingen er opphørt fjernes løsnings-midlet i vakuum og resten rekrystalliseres fra metanol, og man får 6,1 g 21-klor-9-fluor-lip,17-dihydroksy-16o-/" (2-feny1-2-pr6penyl)oksyii./-pregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 212-214°C. Analyse. Beregnet for C^qH^CIFO^: C, 68,11; H, 6,48;
Cl, 6,70; F, 3,59-Funnet: C, 68,37; 6,75; Cl, 6,92; F, 3,49-
B. 21- Klor- q- fluor- 116. 17- dihydroksy- l6a-/' ( 2- feny1-oksiranyl) metoksy_ 7pregna- lé4- dien- 3, 20- dion En løsning av 4,0 g 21-kior-9-fluor-llp,17-dihydroksy-l6a-/"(2-fenyl-2-propenyl)oksy.7pregna-l,4-dien-3,20-dion i
100 ml diklormetan omrøres med 1,6 g m-klorperbenzoesyre i 1 time ved værelsestemperatur. Den resulterende løsning vaskes med en blanding av 100 ml av hver av 5% natriumsulfittløsning og 5% natriumbikarbonatløsning, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 4,8 g urenset 21-klor-9-fluor-llp,17-dihydroksy-l6a-C(2-fenyloksiranyl)metoksy_7pregna-l,4-dien-3,20-dion.
C 21- Klor- q- fluor- 118. 17- dihvdroksv- l6a-( 2- okso- 2-f enyletoksv) pregna- 1. 4- dien- 3. 20- dion Enlløsning av 4,8 g 21-klor-9-fluor-llp,17-dihydroksy-l6aT/~(2-fenyloksiranyl)metoksy_7pregna-l,4-dien-3,20-dion i 150 ml tetrahydrofuran omrøres med en løsning av 10 g perjodsyre i 40 ml vann i 4 timer. Den resulterende suspensjon fortynnes med 1 liter vann og filtreres. Det faste stoffet tørkes i vakuum og rekrystalliseres fra metanol-kloroform, og man får 2,4 g 21-klor-9-fluor-lip,17-dihydroksy-l6a-(2-okso-2-fenyletoksy)-pregna-l,4=dien-3,20-dion, smeltepunkt 266-268°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for C^H^ClFOg: C, 65,59; H, 6,08; Cl, 6,68;.
F, 3,58.
Funnet: C, 65,28; H, 6,38; Cl, 6,62; F, 3,47.
D. 21- Klor- q- fluor- 2 1 . 3T- dihvdro- 116- hvdroksv- 5'-fehylpregna- 1. 4- dieno^ l6a. l7- b 7 /~ l . å 7- dioksin-3. 20- dion
En suspensjon av 150 mg p-toluensulfonsyre i 750 ,ml benzen oppvarmes under tilbakeløp med en Dean-Stark-felle. De første 150 ml av den azeotrope blanding av benzen-vann kastes og det tilsettes til fellen molsiler av typen Linde 4A. Etter 30 minutters tilbakeløp, avkjøles løsningen og tilsettes 1,0 g 21-klor-9-fluor-lip, 17-dihydroksy-l6a-(2-okso-2-fenyletoksy)-
pregna-l,4-dien-3,20-dion. Den resulterende suspensjon oppvar-
mes under tilbakeløp i .6 timer under nitrogen, avkjøles, vaskes med 5% natriumbikarbonatløsning, vann, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 955 mg urenset produkt. Dette materiale opp-løses i kloroform og kromatograferes på en 40 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir tynnsjiktskromatografisk rent materiale som ikke vil krystallisere og som rekromatograferes på en 20 g silikagelkolonne. Eluering med 3:^ kloroform-heksan gir
525 mg fast stoff. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan gir 443 mg 21-klor-9-fluor-2'^'-dihydro-llp-hydroksy^-fenylpregna-l^-dieno/* l6a,17-b_7Z"l,4_7dioksin-3,20-dion, smeltepunkt 195-197°C.
Analyse. Beregnet for C2gH^0ClF0^: C, 67,89; H, 5,90; Cl, 6,91;
F, 3,71.
Funnet: C, 68,02; H, 5,84; Cl, 6,70; F, 3,59.
Eksempel 21 2l- klqr- 9- fluor- 118- hydroksypr egna- 1, 4- di eno-ri6a. l7- b 7ti. Il 7dioksan- 3. 20- dion
A. 2l- klor- 9- fluor- 118, 17- dihydroksy- l6a-/" 2-( tetrahydropyran- 2- yloksy) etoksy_ 7pregna- l, 4- dien- 3, 20- dion En løsning av 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-l-diazo-
etan (fremstilt fra 0,21 mol N-/~2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etyl_7urea som angitt i Eksempel 18) i 400 ml 3-1 eter-pentan fortynnes med 100 ml av hver av eter og metanol ved 0°C og om-røres kraftig mens det tilsettes 5,0 g 21-klor-9-fluor-116,l6a, 17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat. Etterat nitrogenutviklingen opphører fjernes løsningsmidlene i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 100 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 3»6 g fast stoff. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 3.26 g 21-klor-9-fluor- . lip,17-dihydroksy-l6a-/~2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etoksy_7-pregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt l68-170°C.
B. 21- klor- 9- fluor- 116. 17- dihydroksv- l6a-( 2- hvdroksv-etoksv) pregna- 1. 4- dien- 3. 20- dion
En løsning av 4,2 g 2l-klor-9-fluor-llp,17-dihydroksy-l6a-^2-tetrahydropyran-2-yloksy)etoksy_7pregna-l,4-dien-3,20-dion i 150 ml eddiksyre og 75 ml vann omrøres ved værelsestemp eratur i 6 timer; fortynnes med 1,5 liter kaldt vann, og det resulterende faste stoff filtreres og tørkes åevakuum, og man får 2,63 g» Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 2,03 g 2 l-klor-9-f luor-118,17-dihydroksy-l6a- (2-hydroksy-et oksy) pr egna-:
l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 226-228°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for Cg^H^gClFOg:
C, 60,46; H, 6,62; Cl, 7,76; F, 4,16.
Funnet: C, 60,26; H, 6,49; Cl, 7,88; F, 4,26.
C. 21- klor- q- fluor- 118. 17- dihydroksv- l6a-( 2- mesvloksv-etoksv) pregna- 1, 4- dien~ 3. 20- dion
En løsning av 1,5 g 21-klor-9-fluor-llp,17-dihydroksy-l6a-(2-hydroksyetoksy)pregna-l,4-dien-3,20-dion i 25 ml pyridin avkjøles til 0°C og tilsettes 0,6 ml metansulfonylklorid. Etter 2 timer helles blandingen ned på kald fortynnet saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformløsningen tørkes og for- . dampes i vakuum til 2,0 g urenset mesylat.
D. 21- klor- q- fluor- 113- hydroksypregna- l. 4- dieno-£ 16a, 17 - bJf 1, 4_/ dioksan- 3, 20- dion
En løsning av 2,0 g 21-klor-9-fluor-llp,17-dihydroksy-l6a-(2-mesyloksyetoksy)pregna-l,4-dien-3,20-dion i 100 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 110°C under nitrogen med 2,0 g natriumbikarbonat (tørket ved 110°C i vakuum). Etter 1 time avkjøles suspensjonen, helles ned på 2 liter 2,5% saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformløsningen vaskes to ganger med fortynnet saltsyre, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 1,4 g urenset produkt. Dette materiale oppløses i kloroform og krom-atograf eres på en 100 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform gir 88O mg materiale som krystalliserer fra metanol-kloro-fontijog man får 4^5 mg 21-klor-9-fluor-llp-hydroksypregna-1,4-dieno/"l6a,17-b_7/~l»4_7dioksan-3,20-dion, smeltepunkt 320-321°C, spaltning.
Analyse. Beregnet for<Cg>^HggClFO^:
c, 62,94; H, 6,43; Cl, 8,08; F, 4,33-Funnet: C, 62,73; H, 6*20; Cl, 8,27; F, 4,27.
Eksempel 22 lip, 21- Dihydroksypregna- l, 4- dieno/" l6oc, 17-b_//"l, 4_ 7-dioksan- 3^ 20- dion. 21- acetat
A. 16ol - £ 2-( Tetrahydropyran- 2- yloksy) etoksy_/- llp , 17, 21-trihydroksypregna- 1. 4~ dien- 3. 20- dion
En løsning av 2-(tetrahydropyran-2-yl)oksy-l-diazoetan (fremstilt fra 69,1 g N-/"~2-ftetrahydropyran-2-yl-oksy)etyl7-urea etter fremgangsmåten som er angitt i Eksempel 18) i 600 ml 3:1 eter-pentan omrøres med 200 ml av hver av eter og metanol ved 0°C. Det tilsettes i porsjoner 14 g HP , l6oc, 17,2l-tetrahydroksy-? pregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat. Etterat nitrogen-utviklingen er opphørt fjernes løsningsmidlene i vakuum og resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 150 g silikagel-kolonne. Eluering med kloroform og deretter 1:1 kloroform-etylacetat gir 4,0 g tynnsjiktskromatografisk rent 16a-/"2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etoksy_7-Hp,17,21-trihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion....
B. l6a-/" 2-( Tetrahydropyran- 2- yloksy) etoksy_ 7- lip, 17, 21-trihvdroksvpregna- 1. 4- dien- 3. 20g»dion. 21gacetat En løsning av 3,75 g l6a-/~2-tetrahydropyran-2-yloksy)-etoksy_7-lip,17,21-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion i 15 ml pyridin og 5 nil eddiksyreanhydrid holdes ved værelsestemperatur i 4 timer og deretter fordampes løsningsmidlene i vakuum. Resten oppløses i kloroform og vaskes med fortynnet saltsyre, vann, fortynnet natriumbikarbonatløsning.og tørkes. Fjernelse av løs-ningsmidlet gir 4,9 g urenset l6a-/~2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etoksy_7-llp,17,21-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 21-acetat.
C. l6a-( 2- Hvdroksvetoksy)- 118. 17. 21- trihvdroksypregna-1. 4- dien- 3. 20- dion. 21- acetat
En.'løsning av 4,9 g urenset1, l6a-/~2-(tetrahydropyran-2-yloksy)et oksy_7-llp,17,2l-trihydroksypregna-1,4£dien-3,20-dion, 21-acetat i 60 ml av hver av eddiksyre og vann omrøres i 6 timer ved værelsestemperatur. Løsningsmidlene fjernes i
vakuum og resten oppløses i kloroform og vaskes med 5% natrium-bikarbonatløsning og tørkes. Fjernelse av løsningsmidlet gir
3»9g produkt som slås sammen med 75° mg produkt fra en annen sats og kromatograferes på en 90 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform og deretter med 1:1 kloroform-etylacetat gir 3,7 g materiale som krystalliseressfra aceton-heksan, og man får 3,17 g l6a-(2-hydroksyetoksy)-ll|3,17,21-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 21-acetat, snreltepunkt 138-140°C.
D." l6a-( 2- Mesvloksvetoksv)- 113, 17. 21- trihvdroksvpregna-1. 4- dien- 3. 20- dion. 21- scetat
En løsning av 3,0 g l6ct-(2-hydroksyetoksy)-116,17,21-trihydroksypregna-l,4-dien-3»20-dion, 21-acetat i 15 ml pyridin omrøres med 0,75 ml metansulfonylklorid ved 0°C i 150 minutter. Blandingen helles ned på 1,5 liter kald IN saltsyre, omrøres kort tid og filtreres. Det resulterende faste stoff oppløses i kloroform, vaskes med vann, tørkes og fordampes i vakuum, og man får 4,0 g urenset 16a-(2-mesyloksyetoksy)-116,15,21-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 21-acetat.
E. 116, 21- Dihydroksypregna- l, A- dieno/" l6a, 1 * 1 - b J - f 1, 4_ 7-dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
En løsning av 4»0 g urenset l6a-(2-mesyloksyetoksy)-113,17,21-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 21-acetat i 200 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 110°C under nitrogen med 4,0 g natriumbikarbonat i 2 timer. Suspensjonen avkjøles, helles ned i 2 liter kald 2,5% saltsyre, og ekstraheres med kloroform (tre porsjoner på 250 ml). Kloroformløsningen vaskes med to 1 liters porsjoner av 2</>,5% saltsyre, tørkes og fordampes i vakuum. Resten oppløses i kloroform og kromatograferes på en 66 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform, gir 2,4 g materiale som krystalliserer fra aceton-heksan, og man får 1,55 g 116,21-dihydroksypr egna-1,4-dieno/" 16a, YJ- bJf 1»4_7dioksan-3,20-dion, 21-acetat, smeltepunkt 280-282°Ci
Eksemplene 23- 25
Ved'a gå frem som angitt i Eksempel 1, men ved å anvende steroidet som er angitt i kolonne I i stedet for. 9-fluor-118,16a,17,21-tetrahydroksypregn-4-en-3,20-dion, 16,17-cykloborat får man steroidet som er angitt i kolonne II.
Eksemplene 26- 28
Ved å gå frem som angitt i Eksempel 15, men ved å anvende syreanhydridet som er angitt i kolonne I i stedet for eddiksyreanhydrid, får man steroidet som er angitt i kolonne II.
Eksemplene 29- 32
Ved å gå frem som angitt i Eksempel 20, men ved å anvende steroidet som er angitt i kolonne I i stedet for 21-klor-9-fluor-116,l6a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat får man steroidet som er angitt i kolonne II.
Eksemplene 33- 35
Véd å gå frem som angitt i Eksempel 22, men ved å anvende syreanhydridet som er angitt i kolonne I i stedet for eddiksyreanhydrid, får man steroidet som er angitt i kolonne II.
Eksempel 36
21- klor- 5' -( 4- klorfenvl)- q- fluor- 2'. 3'- dihvdro-d ihvdro- liP- hydroksypregna- 1. 4- dieno/" l6aB17- b 7-£ 1, 4„ 7dioksin- 3, 20- dion
Ved å gå frem som angitt i Eksempel 20, men ved å anvende 2-(4-^iorfenyl)-3-diazo-l-propen i stedet for 2-fenyl-3-diazo-l-propen, får man 21-klor-5'-(4-klorfenyl)-9-fluor-2', 3' -dihydro-118-hydroksypregna-l,4-dieno/* l6a, YJ- bJ£ 1,4_7dioksin-3,20-dion, smeltepunkt 212-214°C, spaltning, mykning ved 200°C.
Eksempel 37
21- Klor- 5'-( 1. 1- dimetvletvl)- q- fluor- 2'. 3'-dihydro- llB- hydroksypregna- l, 4- dieno/" l6a, 17°bm7° £1,4„7dioksin-3,20-d ion .Ved å gå frem som angitt i Eksempel 7»men ved å anvende 2-(l,l-dimetyletyl)-3-diazo-l-propen i stedet for metyl-3-diazo-l-propen, får^man 21-klor-5'-(l,l-dimetyletyl)-9-fluor-2',3»-dihydro-llp-h<y>droks<y>pre<g>na-1,4-di eno/"l6a,17-b_7-t194„7dioksin-3,20-dion, smeltepunkt 240-2j£2°C, spaltning..
Eksempel 38
q- Fluor- 118. 21- dihvdroksy-' 5t5°metYlpregn- 4- eno-/" 16a, 17- b_ 7^ 1, 4, 7dioksan- 3, 20- dion, 2l- acetat
A. q- Fluor- llB. 17. 21- trihvdroksv- l6g-( 2£- hydroksvpro-pbksy) pregn- 4- en- 3. 20- dion, 2l- acetat En løsning av l,o g 9-fluor-llp,17,2l-trihydroksy-16a-(2-oksopropoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat (fremstilt som angitt i Eksempel 2D) i 80 ml metanol avkjøles til 0°C og tilsettes 80 mg\natriumborhydrid. Etter 10 minutter helles
løsningen ned i kloroform og ekstraheres med fortynnet saltsyre. Kloroformløsningen tørkes og fordampes i vakuum, og man får urenset produkt. Kromatografering på en 30 g silikagelkolonne, eluering med 9:1 kloroform-etylacetat gir 73° mg av sluttproduktet.
B. q- Fluor- HB. 17. 21- trihydroksv- l6a-( 2^- mesvloksv-propoksy) pregn- 4- en- 3. 20- dion. 21- acetat
En løsning av 700 rag 9-fluor-116,17,21-trihydroksy-16a-(2|-hydroksypropoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 10 ml pyridin avkjøles til 0°C og tilsettes 0,4 ml metansulfonylklorid. Efter 4 timer ekstra heres blandingen, tørkes og fordampes, og man får sluttproduktet.
C. 9- Fluor- ll6. 21- dihydroksv-' 5tf-- metylpregn- 4- eno-/" l6a, 17 - b _ 7l ~ 1, 4_ 7dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
En løsning av 750 mg 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-16a-(2|-mesyloksypropoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i 50 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 110°C under nitrogen med 1,0 g natriumbikarbonat. Etter 2 timer ekstraheres reaksjonsbland-ingen, tørkes og fordampes, og man får sluttproduktet.
Eksempel 39
9- Fluor- llp. 21- dihydroksy- 5,| - fenylpregn- 4- eno-/" l6a, 17- b, 7 [ l, 4^ 7dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
A. 9- Fluor- ll6. 17. 21- trihydroksy- l6a-( 2- fenyl- 2-hydroksyetoksv) pregn- 4- en- 3. 20- dion, 21- acetat En løsning av 1,0 g 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-l6a-(2-fenyl-2-oksoetoksy)pregn-4-en-3,20«dion, 21-acetat (fremstilt som angitt i Eksempel 4D) i 80 ml metanol avkjøles til 0°C og tilsettes 80 mg natriumborhydrid. Etter 10 minutter helles løsningen ned i kloroform og ekstraheres med fortynnet saltsyre. Kloroformløsningen tørkes og fordampes i vakuum, og man får sluttproduktet.
B. 9~ Fluor- 116. 17. 21- trihvdroksv- l6a-( 2- mesyloksy- 2-fenyletoksv) pregn- 4- en- 3. 20- dion. 21- acetat
En løsning av 700 mg 9-fluor-lip,17,21-trihydroksy-16a-(2-feny1^2-hydroksyetoksy)pregn-4-en-3,20-dion,. 21-acetat i 10 ml pyridin avkjøles til 0°C og tilsettes 0,4 ml metansulfonylklorid. Etter 4 timer ekstraheres blandingen, tørkes og fordampes, og man får sluttproduktet.
C. 9- Fluor- 116. 21- dihydroksv- 5' g- fenvlpregn- 4- en-/" I6a. l7- b 7/" l. d 7dioksan- 3. 20- dion. 21- acetat
En løsning av 750 mg 9-fluor-llp,17,21-trihydroksy-16a-(2-mesyloksy-2-fenyletoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat i
50 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 110°C under nitrogen med
1,0 g natriumbikarbonat. Etter 2 timer ekstraheres reaksjons-blandingen, tørkes og fordampes, og man får sluttproduktet.
Eksempel 4- 0
2l- Klor- Q- f luor- 118- hvdroksv- 5' - met vl- 4' ^ fenvl-pregna- 1, 4- dieno/" 16a, VJ - bJC 1, 4_ 7dioksln- 3, 20- dion
A. 21- Klor- 9- fluor- llp, 17- dihydroksy- l6a-/"( 3- okso- 3-f enylprop- 2- yl) oksy_ 7pregna- l, 4- ?- dien- 3, 20- dion a. N-/' 2-( 3-okso-3-feny lpropyl)_ 7ftalimid En løsning av 58 g a-brompropiofenon og 50 g kalium^-ftalimid i 200 ml dimetylformamid oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer under nitrogen, avkjøles og helles ned på 500 ml vann.
Den resulterende blanding ekstraheres med eter, eterløsningen tørkes og fordampes i vakuum. En løsning av resten i 200 ml eter gir sluttproduktet som et fast stoff.
b. 2-/"l-(N-ftalimidoetyl)_7-2-fenyldioksolan En løsning av 49,9 g N-/"2-(3-okso-3-fenylpropyl)„7-ftalimid i 500 ml toluen oppvarmes under tilbakeløp i 13 dager med 5 g p-toluensulfonsyre og 150 ml etylenglykol. Løsningen avkjøles, fortynnes med kloroform og vaskes med fortynnet natri-umbikarbonatløsning. Kloroformløsningen tørkes og fordampes, og man får, ved triturering med eter, 51,5 g av sluttproduktet, smeltepunkt 127-130°C.
c. 2-( 1- Aminoetvl)- 2- fenvldioksolan
En løsning av 51,5 g 2-/"l-(N-ftalimidoetyl)_7-2-fenyldioksolan i 500 ml metanol oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer med 5,7^ g hydrazin. Suspensjonen avkjøles, filtreres og det faste stoff vaskes godt med metanol. Filtratet fordampes i vakuum, og resten tritureres med diklormetan og filtreres. Filtratet destilleres i vakuum, og man får 28,25 g av sluttproduktet, kokepunkt 97-100°C ved 1,1 mm Hg.
d. 2- Fenvl- 2-( l- etoksvkarbo nylaminoetyl) dioksolan
En løsning av 2-(l-aminoetyl)-2-fenyldioksolan (20 mmol), triétylamin (24 mmol) og etylklorformat (22 mmol) i 100 ml
diklormetan omrtøres ved 0°C i 2 timer, vaskes med vann, tørkes og fordampes, og man får sluttproduktet.
e. 2- Fenvl- 2-( 2- diazoetvl) dioksolan
Ved å gå frem som i Eksempel 4A (del c og d); men ved å anvende 2-fenyl-2-(l-etoksykarbonylaminoetyl)dioksolan i stedet for N-(2-fenyl-2-propenyl)etylkarbamat får man sluttproduktet.....
f. 21- Klor- q- fluor- llp, 17- dihydroksy- l6tt-/"( 3-okso- 3- fenylprop- 2- yl) oksy_ 7pregna- l, 4- dien-3. 20- dion
En løsning av 2-fenyl-2-(l-diazoetyl)dioksolan i
312 eter-pentan fortynnes med metanol og avkjøles til 0°C. 21-Klor-9-fluor-llp,l6a,17-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-cykloborat tilsettes i porsjoner inntil nitrogenutviklingen opphører. Løsningsmidlet fjernes i vakuum.
Resten renses og oppløses i tetrahydrofuran. Løs-ningen oppvarmes under tilbakeløp med saltsyre. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten fortynnes med vann, ekstraheres med kloroform, og kloroformløsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat-løsning, vann, tørkes, og fordampes, og man får sluttproduktet.
B. 21- Klor- q^- f luor- llB- hvdroksy- 5' - metvl- 4' - f enylpr egna-l,4-dieno/"l6cc,17-b_7/~l»4 7dioksin-3,20-dion
En suspensjon av 150 mg p-toluensulfonsyre i 750 ml benzen oppvammes med en Déan-Stark-felle. De første 150 ml av den azeotrope blanding benzen-vann kastes og det tilsettes til fellen molsiler av typen Linde 4A«Etter 30 minutters tilbake-løp, avkjøles løsningen og det tilsettes 1,0 g 21-klor-9-fluor-llp *17-dihydroksy-l6a-/" (3-okso-3-fenyl-prop-2-yl)oksy_7pregna-l,4-dien-3,20-diOh. Blandingen oppvarmes, under tilbakeløp i 6 timer under nitrogen, avkjøles, vaskes med 5% natriumbikarbonat-løsning, vann, tørkes og fordampes i vakuum, og man får sluttproduktet. -
Claims (1)
1. Steroid av den generelle formel
og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z betyr hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y betyr hydrogen og Y <T> betyr hydroksyl, eller T og I' sammen betyr =0; X betyr hydrogen eller halogen; P betyr hydrogen, metyl eller klor; Q
betyr hydrogen, metyl eller fluor; og Ag betyr
<R>l-0=CH2
; betyr hydrogen, alkyl eller aryl; Rg betyr alkyl eller aryl| Ry betyr alkyl eller arylalkyl.
2. Steroid av formelen
og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z betyr
hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y betyr hydrogen og Y <»> betyr hydroksyl, eller Y og Y <1> sammen betyr =0; X betyr hydrogen eller halogen; P betyr hydrogen, metyl eller klor;
Q betyr hydrogen, metyl eller fluor; betyr R4
•- ' 0 * ■ -Cfo-alkyl),, eller -C-R^; og R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr alkyl eller aryl.
3. Fremgangsmåte for fremstillingen av 3» 20 - diketo» pregnen som inneholder en HB-hydroksy- eller en 11-keto-gruppe og som i l6- og 17-stillingene er kondensert med en 1,4 - dioksan- eller 1,4 - dioksin-ring, karakterisert ved at man cykliserer det tilsvarende steroid som inneholder en hydroksy-gruppe i 17-stillingen og 16-alkoksy-gruppe som har en okso-, acetal- eller metansulfonylgruppe på beta-karbonatomet.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3» karakteri
sert ved at et steroid av formelen
og 1,2-dehydro- pg 6,7-dehydro-derivater derav, hvor Z betyr hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y betyr hydrogen og Y' betyr hydroksyl, eller I og Y' sammen betyr =0; X betyr hydrogen eller halogen; P betyr hydrogen, metyl eller klor; Q betyr hydrogen, metyl eller fluor;
og B-a og ©r like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl eller aryl, behandles med en syrekatalysator for fremstillingen av et produkt av formelen
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3»karakterisert ved at et steroid av formelen
og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z betyr hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y betyr hydrogen og Y <*> betyr hydroksyl eller Y og Y <*> sammen betyrf =0; X betyr hydrogen eller halogen; P betyr hydrogen, metyl eller klor; Z
betyr hydrogen, metyl eller fluor; og fU betyr alkyl eller aralkyl, behandles med en syre for fremstillingen av et produkt av formelen hvor R| betyr hydrogen, alkyl eller åralkyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4» karakterisert ved at produktet dehydratiseres for fremstillingen
av et produkt av formelen
7» Fremgangsmåte som angitt i krav 5 og/eller 6, karakterisert ved at R'y er hydrogen.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 3»karakterisert ved at et steroid av formelen
Og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydro-derivater derav, hvor Z betyr hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y betyr hydrogen og Y <*> betyr hydroksyl eller Y og Y <»> sammen betyr a0; X betyr hydrogen eller halogen; P betyr hydrogen, metyl eller klor; Z betyr hydrogen, metyl eller fluor; og R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr alkyl eller aryl, underkastes syrebehand-ling for fremstilling av et produkt med formelen 9» Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at utgangsmatarialet underkastes påfølgende behandlinger med en mineralsyre og en organisk syre.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 3 for fremstilling av et steroid av formelen
og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z er hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y^ er hydrogen og Y <*> er hydroksyl eller Y og Y' sammen betyr =0; X er hydrogen eller halogen; P er hydrogen, metyl eller klor; Q er hydrogen, metyl eller fluor; og er hydrogen, alkyl eller aryl, karakterisert ved at man behandler et steroid av formelen med natriumbikarbonat i et dipolart aprotisk løsningsmiddel.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid av formelen
og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z er hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y er hydrogen og Y <*> er hydroksyl eller Y og Yf sammen betyr =0; X er hydrogen ellerbhalo-gen; P er hydrogen, metyl, eller klor; Q er hydrogen, metyl eller fluor; karakterisert ved at man oksyderer et steroid av formelen
med Feti2 on's reagens.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid av formelen
og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z er hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y er hydrogen og Y' er hydroksyl eller Y og Y <*> sammen betyr =0; X er hydrogen eller halogen; P er hydrogen, metyl eller klor; Q er hydrogen, metyl eller fluor; og er alkyl, cykloalkyl eller aryl, karakterisert ved at man acylerer et steroid av formelen
med en
- acylgruppe.
13. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3" til 12, karakterisert ved at X betyr fluor.-14* Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at Z.betyr hydroksyl.
15. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 "til 12, karakterisert ved at Z er lik acyloksy.
l6* Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12,
karakterisert ved at Z er halogen.■ 17. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at Z er klor.
18. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12»karakterisert ved at produktet er 9-f luor-5'i|,116, 21-trihydroksypregn-4-eno-/"l6a,17-b_7/"l,4.7 dioksan-3,20-dion, 21-acetat.
19. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3, "til 12, karakterisert ved at produktet er 9-fluor-2',3'-dihydro-116 ,2 1-dih <y>d roks <y->5 '-met <y>l - <p> re <g> n-4 -eno/~ <l6> a,1 7- bJ/ <f> 1,4.7-dioksin-3p20-dion, 21-acetat.
20. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 9-fluor-2',3'-dihydro-llp,21-dihydroksypregn-4-eno/"l6a,17-b_7Z""l,4„7dioksin-
3,20-dion.
21. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 21-klor-9-fluor-2',3'-dihydro-llB-hydroksy-5'-metylpregna-1,4-dieno/"l6a,17-b„7-C1 * 4-7dioksin-3,20-dion.
22. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 5'5-etoksy-9-fluor-118, 21-dihydroksypregn-4-eno-/"l6a, IJ- bJf 1,4_7dioksan-3,20-dion.
23. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 21-klor-5, |-ét oksy-9-fluor-116-hydroksypregn-4-eno-/"16a,17-D.7Z" 1,4_7dioksan-3,20-dion.
24. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 9-fluor-5'|» 116, 21-trihydroksypregn-4-eno-/~16a,17-b»7Z "1,4_7dioksan~3» 20-dion.
25. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 9-fluor-5 <f> g„116, 21-rtrihydroksypregn-4-eno-/" 16a, Vl- bjf 1,4_7dioksan-3,20-dion, 5',21-diacetat.
26* Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakt er'i sert ved at produktet er 21-klor-9-fluor-5'5 ill67dihydroksypregna-l,4-dieno-/"l6a,17-b_7/"l»4„7dioksan-3,20-dion.
27* Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er.21-klor-9-fluor-5 <*>fi llB-dihjdroksypregna-l,4-dieno-/'"l6a,17-b_7/"l,4-7 dioksan-3,20-dion,5'-acetat.
28. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 21-klor-9-fluor-2 *,3*-dihydro-llp-hydroksy-pregna-l, 4-disno/
9
2'^'-dihydro-lie-hydroksy-pregna-l, 4-dieno/"l$a,17-b„.7Z"l» 4.»7-dioksin-3,20-dion.
29» Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 9-fluor-116,21-dihydroksypregn-4-eno/"l6a, VJ- bJ <f> fl ,4 _7diok san-3,5'» 20-trion, 21-acetat.
30. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 21-klor-9-fluor-2', 3-dihydro-llB-hydroksy-5' -f enyl-pregna-1,4-dieno/"" 16a, 17-b7* f 1,4_7dioksin-3,20-dion.
31. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 21-klor-9~ fluor-116-hydroksypregna-l,4-dieno-/~l6a,17-b_7/"l»4 _7dioksan-3,20-dion.
32. Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet er 116,21-dihydroksypregna-1,4-dieno/~l6a, VJ- bJf 1,4_7dioksan-3,2 O-dion, 21-acetat.
33» Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakt eVr i s e r t ved at produktet er 21-klor-5'-(4-klorfenyl)-9-fluor-2',3'-dihydro-llB-hydroksypregna-1,4-dieno-l" l6a, 17-b_7Z"l, 4-7<iioksin-3,20-dion.
34« Fremgangsmåte som angitt i kravene 3 til 12, karakterisert ved at produktet, er 21-klor-5'-(l,l-dimetyletyl-9-fluor-2',3'-dihydro-118-hydroksypregna-l,4-dieno/~l6ct, If- bjfl, 4_7dioksin-3,20-dion.
35» Fremgangsmåte for framstilling av et steroid av formelen
og 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z er hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y er hydrogen og Yf er hydroksyl eller Y og Y <»> sammen betyr =0; X er hydrogen eller halogen; P er hydrogen, metyl eller klor; Q er hydrogen, metyl 10
eller fluor; og er hydrogen, alkyl eller aryl, karakterisert ved at man omsetter et steroid av formelen
med et diazoalken av formelen
36. Fremgangsmåte som angitt i krav 35, karakterisert ved at produktet omsettes med sn persyre for fremstilling av et produkt av formelen
37° Fremgangsmåte som angitt i krav J0t ka rakte. -' r i s e r t ved at persyren er m-klorperbenzoesyre* 38. Fremgangsmåte som angitt i kravene 36 og 37»karakterisert ved at produktet behandles med et sterkt oksydasjonsmiddel for fremstilling av et produkt av formelen
39* Fremgangsmåte som angitt i krav 38, karakt,e° r i s e r t ved at oksydasjonsmidlet er perjodsyre.
4-Oi Fremgangsmåte for framstilling av et steroid av formelen
^g 1,2-dehydro- og 6,7-dehydroderivater derav, hvor Z er hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y er hydrogen og Y' er hydroksyl„ eller Y og Y <*> sammen betyr =0; X er hydrogen eller halogen; P er hydrogen, metyl eller klor; Q er hydrogen, metyl eller fluor; og R]_, er hydrogen, alkyl eller aryl, karakterisert ved at man underkaster et steroid av formelen
en borhydridreduksjon.
41» Fremgangsmåte som angitt i krav ^(.karakterisert ved at borhydridet er natriumborhydrid* 42. Fremgangsmåte som angitt i krav 40 og 41» k a r a k -
t e ri s er t ved at produktet omsettes med et metansulfonyl-
halogenid for fremstilling av et produkt av formelen
43» Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid av formelen
og lp2-dehydro- og 6,7-dehydrodérivater derav, hvor Z er hydrogen, hydroksyl, acyloksy eller halogen; Y er hydrogen og Y1 er
hydroksyl, eller Y og Y» sammen betyr =0; X er hydrogen eller halogen; P er hydrogen, metyl eller klor; 0 er hydrogen, metyl eller fluor; R^ er hydrogen, alkyl eller aryl; og Ry er alkyl»? eller aralkyl, karakterisert ved at man omsetter
et steroid av formelen
med en diazoeter av formelen
44» Fremgangsmåte som angitt i krav 43» karakterisert ved at PL er hydrogen.
45» Fremgangsmåte som angitt i krav 43»karakterisert ved at Ry er alkyl og R^ er alkyl eller aryl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43397474A | 1974-01-16 | 1974-01-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO750119L true NO750119L (no) | 1975-07-17 |
Family
ID=23722311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO750119A NO750119L (no) | 1974-01-16 | 1975-01-15 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50101358A (no) |
AR (1) | AR209758A1 (no) |
BE (1) | BE824405A (no) |
CA (1) | CA1050966A (no) |
CH (1) | CH606116A5 (no) |
CS (1) | CS182829B2 (no) |
DD (1) | DD117449A5 (no) |
DE (1) | DE2501041A1 (no) |
DK (1) | DK9075A (no) |
ES (1) | ES433814A1 (no) |
FI (1) | FI750090A (no) |
FR (2) | FR2257299B1 (no) |
GB (1) | GB1498132A (no) |
IE (1) | IE42427B1 (no) |
IL (1) | IL46436A (no) |
NL (1) | NL7500458A (no) |
NO (1) | NO750119L (no) |
SE (1) | SE7500430L (no) |
SU (1) | SU581874A3 (no) |
ZA (1) | ZA75298B (no) |
-
1975
- 1975-01-13 DE DE19752501041 patent/DE2501041A1/de not_active Withdrawn
- 1975-01-15 ES ES433814A patent/ES433814A1/es not_active Expired
- 1975-01-15 CA CA217,981A patent/CA1050966A/en not_active Expired
- 1975-01-15 AR AR257302A patent/AR209758A1/es active
- 1975-01-15 CH CH42775A patent/CH606116A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-15 JP JP50006984A patent/JPS50101358A/ja active Pending
- 1975-01-15 FI FI750090A patent/FI750090A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-01-15 DD DD183650A patent/DD117449A5/xx unknown
- 1975-01-15 ZA ZA00750298A patent/ZA75298B/xx unknown
- 1975-01-15 BE BE152397A patent/BE824405A/xx unknown
- 1975-01-15 GB GB1776/75A patent/GB1498132A/en not_active Expired
- 1975-01-15 SE SE7500430A patent/SE7500430L/xx unknown
- 1975-01-15 DK DK9075*BA patent/DK9075A/da unknown
- 1975-01-15 IL IL46436A patent/IL46436A/xx unknown
- 1975-01-15 FR FR7501118A patent/FR2257299B1/fr not_active Expired
- 1975-01-15 NL NL7500458A patent/NL7500458A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-01-15 IE IE78/75A patent/IE42427B1/en unknown
- 1975-01-15 NO NO750119A patent/NO750119L/no unknown
- 1975-01-15 CS CS7500000281A patent/CS182829B2/cs unknown
- 1975-01-16 SU SU7502099683A patent/SU581874A3/ru active
- 1975-09-15 FR FR7528266A patent/FR2279760A1/fr active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI750090A (no) | 1975-07-17 |
FR2257299B1 (no) | 1978-08-04 |
CH606116A5 (no) | 1978-10-13 |
DK9075A (no) | 1975-09-15 |
SE7500430L (no) | 1975-07-17 |
AU7731075A (en) | 1976-07-15 |
ZA75298B (en) | 1976-01-28 |
IL46436A0 (en) | 1975-06-25 |
IL46436A (en) | 1979-05-31 |
SU581874A3 (ru) | 1977-11-25 |
DE2501041A1 (de) | 1975-07-17 |
ES433814A1 (es) | 1977-02-16 |
JPS50101358A (no) | 1975-08-11 |
GB1498132A (en) | 1978-01-18 |
AR209758A1 (es) | 1977-05-31 |
NL7500458A (nl) | 1975-07-18 |
FR2257299A1 (no) | 1975-08-08 |
BE824405A (fr) | 1975-07-15 |
IE42427B1 (en) | 1980-08-13 |
CS182829B2 (en) | 1978-05-31 |
IE42427L (en) | 1975-07-16 |
FR2279760B1 (no) | 1978-09-22 |
CA1050966A (en) | 1979-03-20 |
DD117449A5 (no) | 1976-01-12 |
FR2279760A1 (fr) | 1976-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1099254A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7 .alpha.-HALOGENO-3-OXO-4- DEHYDRO STEROIDS AND NOVEL 7.alpha.-HALOGENO DERIVATIVES PRODUCED THEREBY | |
KR100290225B1 (ko) | △ 9,11 스테로이드의 레지오 선택적 제조방법 | |
US20060247434A1 (en) | Method for the preparation of 6-alpha fluoro corticosteroids | |
US4578221A (en) | Androstane carbothioic acids | |
US4188322A (en) | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes | |
US4404141A (en) | Δ9(11) - And Δ16 -21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and D-homopregnane series, their preparation and use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
EP0875516B1 (en) | Process for the preparation of 16,17 acetals of pregnane derivatives with control of the epimeric distribution at the C-22 position | |
US4525303A (en) | Process for preparation of steroids | |
US3944584A (en) | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes | |
US4018774A (en) | Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines | |
US4990612A (en) | 16α-methylation process | |
CA1055483A (en) | STEROIDAL 9,11.beta.-DIHALO (16.alpha.,17-B) 1,4-DIOXANES | |
NO750119L (no) | ||
US4207235A (en) | Selective epoxidation of steroidal bromohydrins | |
US3684674A (en) | Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds | |
Batist et al. | The chemistry of 9α-hydroxysteroids. 3. Methods for selective formation and dehydrations of 17β-cyano-9α, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one | |
EP0003341A2 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
HU187551B (en) | Process for preparing androstene-17-thiones and -dithioketals | |
US3945997A (en) | Steroidal bicyclic dioxanes | |
US4442035A (en) | Acyclic amine epoxide process | |
KR820001643B1 (ko) | 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법 | |
US4272446A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
IE44347B1 (en) | Steroid (16,17- ) dioxanes | |
JP2004538294A (ja) | 6α−フルオロプレグナンの立体選択的製造方法および中間体 | |
US3814751A (en) | Process for preparing 6,6-difluoro-17alpha,21-dihydroxy 16alpha-methyl-4-pregnene-3,20-dione |