NO741113L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO741113L NO741113L NO741113A NO741113A NO741113L NO 741113 L NO741113 L NO 741113L NO 741113 A NO741113 A NO 741113A NO 741113 A NO741113 A NO 741113A NO 741113 L NO741113 L NO 741113L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- group
- derivative
- cephalosporin
- radical
- Prior art date
Links
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 57
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 56
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- -1 pentanyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M potassium;benzenethiolate Chemical compound [K+].[S-]C1=CC=CC=C1 OALPPYUMFWGHEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N triphenyltin Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSPWVJAKNXJHEP-UHFFFAOYSA-N tripropyltin Chemical compound CCC[Sn](CCC)CCC NSPWVJAKNXJHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- QWLQTDXXEZQUBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(propan-2-yl)hydrazine Chemical compound CC(C)NNC(C)C QWLQTDXXEZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008772 Cistus ladanifer Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001902 dimevamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M potassium;2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av semi-syntetiske cefalosporin-derivater samt nye mellomprodukter som kan brukes for deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny -fremgangsmåte for fremstilling av semi-syntetiske cefalosporin-derivater eller salter med følgende formel:
hvor R* er et organisk radikal forskjellig fra n-butyl 4~amino-4-karboksylsyre, og som kan inneholde alkyl, aryl» aralkyl eller
heterosykliske grupper og som videre kan inneholde en eller flere substituenter såsom alkoksyd, hydroksyd eller aminfunksjoner, halogenatomer eller andre; og hvor X representerer et hydrogenatom eller et organisk radikal som kan være hydroksyd, acyloksy, heterosyklooksyd eller et aminresiduum og hvor A kan være hydrogen, eller et alkali eller alkalijordmetall, eller en ammoniumgruppé eventuelt substituert med organiske radikaler.
Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye c-efalo-sporinmell<q>mprodukter som kan brukes for fremstilling av nevnte semi-syntetiske cefalosporin-derivater såvel som fremstilling av andre nye mellomprodukter.
Semi-syntetiske cefalosporiner utgjør en viktig gruppe antibiotiske stoffer med meget verdifulle egenskaper noe som skyldes at de har et meget bredt spektrum med hensyn til anti-bakteriell virkning, videre har de penicillinaseresistens og i visse tilfelle-også god syreresistens noe som muliggjør en effektiv oral tilførsel.
Det er i både litteratur og i forskjellige patenter beskrevet mange fremgangsmåter for fremstilling av semi-syntetiske cefalosporiner. Alle disse fremgangsmåter er basert på at man danner en peptidbinding mellom den organiske syre_som utgjør side-.kjeden og et derivat av "cefalosporin-kjernen", d.v.s. en cefalo-sporahinsyre eller eventuelt en modifisert utgave av denne. Spesielt viktig i denne forbindelse er derivater av 7-amin.odesacet-oksycefalosporanirisyre og 7-aminocefalosporaninsyre. Det er meget vanskelig og kostbart å fremstille disse cefaiosporaninsyrer som. utgjør "cefalosporin-kjernen", og som er nødvendig i de klassiske fremgangsmåter for fremstilling av semi-syntetiske cefalosporiner.. 7-aminocefalosporaninsyren fremstilles vanligvis ved enzymatisk eller kjemisk deacylering av et cefalosporin som oppstår ved fermentering, vanligvis cefalosporin C, og alle kjente fremgangsmåter er vanskelig å gjennomføre og gir dårlige utbytter. 7-aminodesacet-oksycefalosporaninsyre fremstilles vanligvis på en annen måte ved at man går ut fra et penicillin eller et 6-aminopenicillansyre-derivat, dette omdannes til et sulfoksyd som ved en utvidelse av tiazolidinringen gir en di-hydrotiazinring, hvorved man har fått en forbindelse i desacetoksycefalosporinserien. Andre cefalo sporaninsyrer, nemlig de som er modifisert i 3-stillingen av kjernen (nomenklatur ifølge Morin, J. Am.Chem.Soc., 84: 3400 (1962)) oppnås vanligvis fra 7-aminocefalosporaninsyre på flere måter. I et hvert tilfelle er det nødvendig ved slutten av de omdannelser som er nevnt ovenfor, å isolere de respektive cefalosporaninsyrer.
En slik isolering innbefatter alltid en senkning av,.utbyttet. ' Det er videre vist seg umulig å fremstille en oefalosporaninsyre
som direkte er akseptabel som utgangsmateriale for semi-syntetiske
cefalosporiner. Man har alltid vært nøtt for å innbefatte et rensningstrinn idet man må fjerne urenheter som ellers kunne frembringe skadelige reaksjoner hos pasienter under behandling med cefalosporiner syntetisert fra slike semi-syntetiske cefalosporiner.
, ■ Foreliggende fremgangsmåte unngår nevnte ulemper etter som man nå kan fremstille semi-syntetiske cefalosporinderi-vater uten å bruke 7-aminocefalosporaninsyrer (heri inngår ikke bare den såkalte 7-aminocefalosporaninsyre men også 7-aminodes-acetoksycefalosporaninsyre og andre derivater modifisert i stil-ling 3). Ved å bruke foreliggende fremgangsmåte er det mulig å gå fra cefalosporiner oppnådd direkte ved fermentering eller ved omdannelse av penicilliner, til de forønskede semi-syntetiske cefalosporiner uten en isolering og rensning av de respektive cefalosporaninsyrer."
Foreliggende fremgangsmåte innbefatter således at man fremstiller som mellomprodukter diacylcefalosporin-derivater med følgende formel:
1 2
hvor R og X har samme betydning som angitt ovenfor, R er et organisk.radikal som oppstår fra utgangsmaterialet og som kan være Y>n-butyl 4-amino-4-karboksylsyre, fenoksymetyl, 2-pentenyl, pentanyl, heptanyl eller para-hydroksybenzyl, og E er hydrogen eller en beskyttende gruppe for karboksylsyrefunksjonen.
; Diacylcefalosporin-derivater jned formel (il) er nye forbindelser og som. er meget Verdifulle som mellomprodukter for
fremstilling av cefalosporiner. Fremgangsmåten for fremstilling av disse diacylcefalosporin-derivater med formel (il) såvel som fremgangsmåten for deres etterfølgende anvendelse er en del av foreliggende oppfinnelse.
Generelt kan et diacylcefalosporin-derivat med formel (il) fremstilles ved en fremgangsmåte som starter, ut fra et cefalosporin-deriyat med følgende formels
2
hvor R og X har samme betydning som angitt ovenfor.
Disse cefalosporin-derivater med formel (ill) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter. Disse fremgangsmåter er f.eks. beskrevet i E.P. Abraham og G.G.F. Newton, advances in Chemotherapy, 2:23, $ M.S. Mannas og A.K. Bose, Synthesis
of Penicillin, Cephalosporin C and Analoge, Marcel Dekker, Inc.,
New York (1969) og R.B.Morin og B.G. Jackson, Fortsehritte Chem. Org. Naturstoffe, 28:3^3 (l970).
Generelt kan det angis at hvis X er et organisk radikal, så kan cefalosporin-derivater med formel (ill) fremstilles ved fermentering, og et gunstig utgangsmateriale for den foreliggende fremgangsmåte er cefalosporin C, hvor R er et n-butyl 4-amino-4-karboksylsyreradikal med formelen:
og X er et acetoksydradikal. Videre kan X representere et organisk radikal ført inn i cefalosporinmolekylet på kjent måte ved erstat-ning av acetoksyradikalet. Eksempler på slike radikaler er hydroksyd og pyridylgruppen. Hvis X på den annen side er et hydrogenatom så kan cefalosporinet med formel (ill) fremstilles ved kjemisk eller enzymatisk omdannelse av naturlige cefalosporiner eller ved kjente fremgangsmåter som innbefatter at man utvider tiazolidin-
ringen i det tilsvarende penicillin. Det viktigste eksempel på sistnevnte tilfelle er benzyldesacetoksycefalosporin med formel (ill) hvor R er et radikal med formelen: eller et fenoksymetyldesacetoksycefalosporin med formel (ill) hvor 2 R er et radikal med formelen:
begge disse cefalosporiner kan brukes som utgangsmateriale for den foreliggende fremgangsmåte.
I et aspekt av foreliggende fremgangsmåte blir cefato-sporin-derivater med formel (ill) omdannet til diacylcefalosporin-derivater med formel (il) ved en acylering på nitrogenatomet i 7-"'acylamidgruppen, Denne omdannelse kan utføres slik det er beskrevet av Cramer og Col. (se F. Cramer og K.O. MumnijBerichte, 48:379
(1915) og F. Cramer og K. Baer Berichte, 93:12.32 (1960). Fremgangsmåten har allerede vært anvendt på penicilliner (se I. Busko-Oszczapowicz og J. Cieslak, Roczniki Chemii, 45!lH (l97l)«Mer spesielt kan omdannelsen oppnås ved følgende sekvens av reaksjoner: 1) Beskyttelse av karboksylsyregruppen i et cefalosporin-derivat med formel (ill) med et middel som effektivt beskytter syrefunksjonen under de etterfølgende reaksjonstrinn, men som lett kan fjernes etter at man har utført alle reaksjonene uten å senke cefalosporinaktiviteten. 2) Man omsetter cefalosporin-derivatet med den beskyttede karboksylsyregruppen med et iminohalogenid-dannende middel hvorved man - får fremstilt en beskyttet 7-(acyl-halogenimid)cefalo-sporaninsyre med formelen:
hvor X, R 2og E har samme betydning som angitt ovenfor, og Y representerer et halogenatom.
Hvis utgangsmaterialet, d.v.s. cefalosporin-derivatet med formel (ill), i R 2radikalet inneholder reaktive grupper såsom amin eller, karboksylsyrefunksjoner, så må disse beskyttes før iminohalogenid-dannelsen.
3) Man omsetter en forbindelse med formel (Vil) med
et derivat av en organisk syre med formelen:
Ved denne reaksjon får man fremstilt et diacylcefalosporin-derivat (formel II) med en beskyttet syrefunksjon.
Hvis det er ønskelig kan man isolere diacylcefalosporin-derivat et som en fri syre, men det er vanlig at det brukes som et mellomprodukt for syntese av semi-syntetiske cefalosporin-derivatér mens man beholder den beskyttende gruppe på karboksyl-syrefunks jon en.
Videre innbefatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av semi-syntetiske céfalosporin-derivater ved åt mari går ut fra mellomprodukter med formel (il), og fremgangsmåter for disses fremstilling ér beskrevet ovenfor. Denne, omdannelse innbefatter følgende reaksjoner:
k) Eliminering av radikalet
ved hydrolyse med et selektivt middel som ikke hydrolys erer det innførte radikal og valget av midler vil være avhengig av radikalenes natur. 5) Hydrolyse av den beskyttende gruppe for karboksylsyrefunksjonen, og denne kan utføres ved slutten av foregående reaksjon, hvoretter man utfører en hydrolyse av de beskyttende grupper som måtte finnes på reaktive funksjoner i R^-radikalet hvis slike forefinnes.
Man oppnår på denne måten semi-syntetiske cefalosporin-derivater i form av frie syrer, og disse kan isoleres på kjent måte. Det er også mulig hvis dette er ønskelig, å isolere de semi-syntetiske cefalosporin-derivater som et salt ved en reaksjon med et egnet middel.
Beskyttelsen av karboksylsyrefunksjonen som ble nevnt i forbindelse med første reaksjon i nevnte sekvens, kan utføres ved en forestring eller at man danner et annet stabilt karboksylsyre-derivat såsom et blandet anhydrid eller hydrazin. Det er i alle tilfelle foretrukket å utføre dette med et middel slik at den til-førte beskyttende gruppe lett kan fjernes ved hydrolyse.Det er også mulig å bruke andre beskyttende grupper som lar seg fjerne under milde betingelser som f.eks. ved katalyse. Det er mest hensiktsmessig å bruke midler som ikke forårsaker en isomerisering av dobbeltbindingen i 3-stillingen til 2-stillingen i cefalosporin-kjernen.
En forbindelse med følgende formel:
oppnås i dette trinn hvor R 2 o•g X har samme betydning som angitt ovenfor, og E representerer den beskyttende gruppe på karboksylsyre-funks jonen.
Eksempler på beskyttende grupper for karboksylsyrefunksjonen som kan brukes i foreliggende fremgangsmåte og som ligger ;innenfor nevnte gruppe av estere, er f.eks. metyl, t-butyl, 2,2,2-trikloretyl, benzhydryl, trifenylmetyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitro-fenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, .3» 5-diraetoksybenzyl, 4,4-dimtætoksy- benzyl, fenacyl eller p-bromfenacylgrupper. Videre kan man bruke også andre beskyttende grupper som er kjent ved syntesen av peptider rent generelt og mer spesielt for syntese av. p<->laktamantibiotika.
Grupper som inneholder et silisiumatom bundet til organiske radikaler såsom trimetylsilyl eller dimetylsilyl og grupper med følgende generelle formel:
34,5
hvor R , R og R som kan være de samme eller forskjellige, og hyer representerer alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatpmer og hvor
3 4 5
R^ og R har samme betydning som angitt ovenfor, mens R representerer et cefalosporinresiduum med formel (ill), kan også brukes for å beskytte cefalosporinkarboksylsyrefunksjonen under reaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Innføringen av disse grupper oppnås ved å omsette cefalosporinet med et silisium-halogenderivat eller med et disilazah.
.Andre,beskyttende grupper som kan brukes i foreliggende fremgangsmåte kan dannes fra organo-tinnderivater, såsom tri-n-butyltinn, trifenyltinn, tri-n-propyltinn, og mer generelt grupper med følgende formel:
678
hvor R , R og R som kan være like eller forskjellige, hver representerer alkylgrupper med fra 1 til 5 karbonatomer eller aryl-grupper. • De således beskyttede cefalosporin-derivater som kan klassifiseres som estere, kan fremstilles ved å omsette céfalo-sporin-derivater med formel (ill) med et tri-substituert tinn-oksyd, et tri-sub.stituert tinn-hydroksyd eller et tri-substituert tinn-halogen-derivat.
Et eksempel på en karboksylsyrebeskyttende funksjon- grupper som danner et blandet anhydrid, er acetylgruppen. N,N<*>-di-isopropyl-hydrazingruppen er et eksempel på en beskyttende gruppe som danner et hydrazin. Nevnte beskyttende reaksjon er selvsagt ikke nødvendig når det angjeldende cefalosporin er fremstilt i en egnet beskyttet form, noe som kan opptre både ved cefalosporiner fremstilt ved fermentering, og i slike tilfeller vil det være ønskelig, for å lette ekstråksjonen fra mediet at man omdanner cefalosporinet til et forestret derivat, samt cefalosporiner fremstilt ved en utvidelse av penicillinringen. I dette tilfelle er det mulig å bibeholde den samme beskyttende gruppe som brukes for . omdannelsen,hvis den er stabil under de etterfølgende reaksjoner.
2
Hvis radikalet R i de cefalosporin-derivater*man bruker som utgangsmaterialer, inneholder amin eller karboksylsyrefunksjoner noe som f.eks. er tilfelle i cefalosporin C, så bør de beskyttes før de neste reaksjoner. Beskyttelsen av karboksylsyregruppen kan med fordel utføres samtidig som man beskytter karboksylsyregruppen som er bundet til karbonatomet i 4-stillingen i di-hydrotiazinringen og ved hjelp av samme middel. En beskyttelse , av amingruppen kan oppnås på kjent måte.slik det gjøres i peptid-synteser. Eksempler på egnede beskyttende grupper er trifenylmetyl, o-toluensulfonyl, behzylsulfonyl, o-nitro-benzyl-sulfonyl, t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, tri-fluoracetyl og formylgrupper foruten andre grupper.
Cefalosporin-derivater med formel (Xl) som oppnås i dette første trinn, kan omdannes til et iminohalogenid med formel (Vil). Denne omdannelse kan oppnås ved en reaksjon med et imin-dannende halogenmiddel såsom et fosforhalogenid, f.eks. fosfor-oksyklorid, fosforpentaklorid eller fosforpéntabromid. Denne omdannelse bør fortrinnsvis utføres i et vannfritt og inert.organisk oppløsningsmiddel, ettersom iminohalogenider generelt er ustabile i nærVær av vann. Passende oppløsningsmidler er f.eks. klorinerte oppløsningsmidler såsom diklormetan, trikloretylen, dikloretan, triklormetan, aromatiske oppløsningsmidler såsom benzen eller toluen, asykliske eller sykliske etere såsom etyleter, isopropyleter og tet rahydr o furan.
Reaksjonen for fremstilling av et iminohalogenid bør fortrinnsvis skje i nærvær av en protonakseptor. Som protonakseptor bør man vanligvis bruke en base som er oppløselig i reaksjons mediet. Som organiske baser kan man bruke tertiære aminer, dimetylanilin, kinolin og pyridin. Denne protonakseptor blir vanligvis tilsatt reaksjonsmediet før man tilsetter nevnte imino-dannende middel.
Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer fra +25 til -6o°C, og man oppnår høyere utbytter hvis reaksjonstempe-raturen ligger i området f ra-10 til -45°C.
Det dannede iminohalogenid blir vanibigvis ikke isolert fra reaksjonsmediet ettersom det er en ustabil forbindelse. Acyleringen blir derfor startet umiddelbart ved hjelp av et passende organisk syrederivat (formel Vill), og dette derivat bør fortrinnsvis være et salt med følgende formels
hvor M representerer et jon. Det er kjent at iminohalogenidacy-1eringsreaksjonen vanligvis skjer mer tilfredsstillende når Mr jonet i den organiske syre (Vill) derivatet (XIV) er et metalljon. Mer spesielt kan man bruke litium, kalium eller natrium, skjønt man også kan bruke ikke-alkaliske metallsalter.
Det organiske R^-radikal er definert ovenfor; Valg av radikal*er selvsagt avhengig av det forønskede produkt. Som eksempler på radikaler som kan brukes i foreliggénde fremgangsmåte kan nevnes a-aminobenzylradikalet hvor amingruppen er beskyttet med et egnet blokerende middel samt dets derivater substituert i benzenringen med en eller flere substituenter valgt fra.gruppen bestående av hydroksyd, alkoksyd, halogen, amin eller karboksylsyre, aminometylsykloheksylradikalet hvor amingruppen er beskyttet, aminometylsykloheksadienylradikalet hvor amingruppen er beskyttet, 2-tienylradikalét eller 2-tienyl-aminometylradikalet med en beskyttet amingruppe. Hvis der i radikalet er et asymmetrisk karbonatom så kan foreliggende fremgangsmåte anvendes på begge rasemiske og optisk aktive former.
Som aminbeskyttende gruppe kan man bruke følgendes trifenylmetyl, o-toluensulfonyl, benzylsulfonyl, o-nitro-benzyl-sulf onyl, t-butoksykarbonyl, 2,2,2-triklofetoksykarbonyl, trifluor-acetyl,. formyljl-metyl-2-benzoylvinyl, l-metyl-2-acetylvinyl, 1- metyl-2-etoksykarbonylvinyl og andre beskyttende grupper som er kjent i forbindelse med peptider, mer spesielt i forbindelse med syntese av B-laktamantibiotika. En fjerning av disse beskyttende grupper oppnås på kjent måte og kan vanligvis skje på hensiktsmessig måte nær slutten av de reaksjoner som er nevnt ovenfor, i visse tilfelle samtidig som man fjerner nevnte karboksylsyrebeskyttende gruppe.
Den acyleringsreaksjon som er nevnt ovenfor kan vanligvis skje i et inert organisk oppløsningsmiddel, i visse tilfelle av samme type som brukt i den foregående reaksjon. Hvis det er ønskelig kan man imidlertid forandre reaks jonsmediet, f. eks. ved konsentrasjon eller fortynning med andre oppløsningsmidler. Vanligvis skjer reaksjonen ved temperaturer fra +50 til -10°C, og den optimale temperatur i hvert enkelt tilfelle er avhengigav reaksjonshastigheten slik at man unngår en dekomponering av cefalo-sporinkjernen når temperaturen stiger. .Det produkt som oppnås fra acyleringen av cefalo-sporiniminohalogenidet er et diacylcefalosporin med formel (il).
Hvis det er ønskelig kan dette isoleres fra reaksjonsmediet og renses, men ét kan også opprettholdes i oppløsningen og brukes for fremstilling av;de forønskede semi-syntetiske cefalosporiner etter fjerning av ét eventuelt overskudd av reagenser samt biprodukter. 'Denne fjerning kan vanligvis oppnås ved enkel vasking med vann.eller med en fortynnet vandig oppløsning av en mineralsyre samt ved filtrering.
Fremgangsmåten for fremstilling av semi-syntetiske cefalosporin-derivater fra diacylcefalosporin-derivater med formel (il), består i ålt vesentlig at man elimerer radikalet (IX) ved hydrolyse med et selektivt middel. Valg av middel er avhengig av R og R - radikalene, slik at radikalet (IX) elimineres samtidig. som man. bibeholder radikalet (x). Vanligvis vil dette valg ikke 1 2
gi særlige vanskeligheter ettersom R og R -radikalene alltid er av forskjellig kjemisk natur. I de fleste tilfelle hvor R 2-radikalet er en benzyl, fenoksymetyl eller 4-amino-4-karboksylsyre-n-butylgruppe, kan fjerningen skje på flere måter som innbefatter oppvarming, reaksjon^med et reduksjonsmiddel, reaksjon med sekun-dære eller primære aminer eller diaminer samt en reaksjon med en tiofenol eller et fenolderivat. Blant egnede aminer og diaminer
kan nevnes flere aminer med rette kjeder såsom butylamin, pentylamin, heksylamin, heptylamin, oktylamin etc., flere dialkylamino-alkylenaminer såsom f.eks. dimetylaminoetylamin, dimetylamino-propylamin, dimetylaminobutylamin, sykliske aminer såsom syklo-heksy^lamin etc. Av spesiell interesse blant egnede tiofenoler eller fenolderivater er fenoksyder eller tiofenoksyder, eksempler erhatriumtiofenoksyd og kaliumtiofenoksyd.
Den ovennevnte elimeringsreaksjon vil i dei;fleste tilfeller skje tilfredsstillende i et reaksjonsmedium som dannes av et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. kan være det samme som ble brukt for fremstilling av diacylcefalosporinene. I denne reaksjon kan man bruke andre oppløsningsmidler også såsom dimetylformamid, aceton, metylisobutylketon og etylacetat.
De mest egnede temperaturer for denne eliminerings-reaksjon ligger i området fra -20 til +40°C, og i visse tilfelle bruker man romtemperatur eller svak avkjøling for å holde reaksjonsblandingen på temperaturer fra 0 til +25°C. Den angjeldende temperatur må velges for hvert enkelt tilfelle under hensyntagen til at høyere temperaturer øker reaksjonshastigheten' men at man fra en gitt terskel kan frembringe en nedbrytning av cefalospprinet. Det er ønskelig og i visse tilfelle også mulig å få en eliminering av de beskyttende, grupper som eksisterer i cefalosporinmolekylet samtidig som man.eliminerer gruppen med formel. (IX)»Dette kan f . eks. oppnås når den beskyttende gruppe for karboksylsyrefunksjonen er en fenacylgruppe eller et substituert fenacyl og .når man i'nevnte reaksjon bruker et tiofenolat.. Hvis den beskyttende gruppe ikke er eliminert slik det er nevnt ovenfor, så kan man utføre en påfølgende eliminering av begge de beskyttende grupper på karboksyl.syrefunksjonen eller funk-sjonene. Denne eliminering utføres på vanlig kjent måte.
De fremstilte cefalosporin-derivater kan isoleres på flere måter, f.eks. ved kromatografi, frysetørring, konsentrasjon, • ekstraksjon, forandring av medium, dannelse av, salter eller derivater eller en kombinasjon av to eller flere av disse fremgangsmåter. Man oppnår i alle tilfeller et cefalosporin med formel (i).
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1.
Fremstilling av fehacylester av 7-^N- (N'karbobenzyloksy)-D-2'-amino-2'-fenyl-acetyl7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-' karboksylsyre.
; Til en suspensjon av. 7-fenylacetamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (lOg, 0,030 mol) i 150 ml tørr dimetylformamid ble det raskt tilsatt under omrøring 6,05 g fenacylbromid fulgt av tilsetning av 3,1 g trietylamin. Blandingen ble kokt i 1 time ved 25°C. Blandingen ble helt over i 800 ml iskaldt vann under sterk røring, og ble så ekstrahert med 150 ml etylacetat idet man justerte pH i den vandige fase til 1,5 fer man skilte lagene.. Ekstraksjonen ble gjentatt, og de organiske ekstrakter slått sammen og vasket med 60 ml vann.
Det organiske ekstrakt ble tørket med vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet i en roterende■fordamper under redusert trykk.
Residuumet ble oppløst i 100 inl etanol-fri og tørr kloroform. Under røring ved 25°C ble det tilsatt 9»7 g tørr pyridin. Blandingen ble avkjølt til -5°C og ved denne temperatur ble det tilsatt 6,5 g finmalt fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt - il time ved -5°C og vasket raskt og. suksessivt med en 0,IN natrium-karbonatoppløsning, samt en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Blandingen ble så tørket over silisiumdioksydgel og av-helt. Under røring og mens man holdt temperaturen på 30°C ble det tilsatt 9«7 g kalium D-(-N-karbobenzyloksy)aminofenylacetat i løpet av 30 minutter. Røringen ble så fortsatt i 15 timer ved 25°C.
Vaskin ble utført "raskt først med en 0,5N saltsyre-oppløsning og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Oppløsningen ble så tørket over silisiumdioksydgel og konsentrert til h0 ml under redusert trykk.
Den konsentrerte oppløsning ble ført gjennom en kroma-tografikolonne inneholdende 50 g silisiumdioksydgel* Oppløsningen ble eluert méd. en blanding av kloroform og etylacetat (8:2) (<V>/v). Tynnsjiktkromatografi av de eluerte fraksjnner viste at det for-ønskede produkt ble funnet i første fraksjon som så ble oppsamlet.
Nevnte fraksjon ble fordampet i en roterende fordamper til nesten tørrhet under redusert trykk, hvoretter det ble oppløst i litt kloroform og utfelt med petroleter.
Det utfelte bunnfall veiet 11,4 g (53$ av det teoretiske).
Elementæranalyse tilsvarende C^QH^^OgN^S:
C '69,93$ H 4,91$ N 5,85$ ., Funnet: C 70,12$ H 5,04$ N 3,73$
Eksempel 2.
Fremstilling av 2,2,2-trikloretylesteren av 7^N-(N'-2" , 2M-2'»-trikloretoksy-karbonyl)-D-2<1->aminp-2'-fenylacetyl7-fenoksy-acetamid- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre.
7-fenoksyacetamid-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (10,44 g, 0,030 mol) ble suspendert i 250 ml metylenklorid. Under røring ble det tilsatt en suspensjon av 3,6 g pyridinhydroklorid
i 20 ml ffietylenklorid. Røring ble fortsatt i 5 minutter samtidig
som man dråpevis tilsatte 4,55 g 2,2,2-trikloretanol i 15 ml metylenklorid. Etter at tilsetningen var ferdig ble oppløsningen raskt av-kjølt til 15°C, og ved denne temperatur ble det tilsatt
6,2 g disykloheksylkarbodiimid i 30 ml metylenklorid. Røring ble i fortsatt i 15 timer ved 15°C og uoppløselig reaksjonsbiprodukter :~---~ r ble frafiltrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk i en roterende fordamper. Det faste residuum ble opp-;løst i etylacetat og vasket suksessivt med en vandig 6,IN saltsyre-oppløsning dg så "med en vandig 5$ natriumbikarbonatoppløsning.
Oppløsningen ble tørket over silisiumdioksydgel og så fordampet
til tørrhet under redusert trykk i en roterende fordamper.
Det faste residuum ble oppløst i 100 ml tørr benken
og avkjølt til 0°C. Etter røring i 48 timer teéd temperaturer mellom 0 og- +5 oC fikk man et fast residium som ble utskilt fra oppløsningen ved filtrering og kastet etter å hg, blitt identifi-
sert som urenheter.
Filtratet ble avkjølt til 0°C og tilsatt 10,8 ml tørr pyridin. Blandingen ble så avkjølt til -2°C og man tilsatte en oppløsning av 7,6 g fosforpentaklorid i 70 ml tørr benzen samtidig som.temperaturen ble holdt under 0°C. Ved samme temperatur ble røringen fortsatt i 2 timer, og uoppløselige urenheter ble frafiltrert. Blandingen ble vasket raskt og suksessivt med en vandig oppløsning mettet med natriumklorid, en vandig 5$ natriumbikarbonat-oppløsning og så med vann, hvoretter den ble tørket over natrium-
sulfat....
Den tørr benzenoppløsningen ble helt over i én kolbe og under røring ved 25°C langsomt tilsatt kalium D-(N-2'2,2t<->tfikloretoksykarbonyl)-2-aminofenylacetat. Det hele ble holdt på 50°C i 1 time og så langsomt avkjølt til romtemperatur. Etter 15 timer ble uoppløselige urenheter frafiltrert, mens filtratet ble konsentrert under redusert trykk i en roterende fordamper til et volum på 60 ml.
Den konsentrerte oppløsning ble ført gjennom en kroma-tografikolonne inneholdende 50 g silisiumdioksydgel. Det ble så utført en eluering med en blanding bestående av benzen og etylacetat (9:l) (V/v). Tynnsjiktkromatografi av eluatene viste at det forønskede produkt ble funnet i de første fraksjoner.
De første fraksjoner ble så fordampet nesten til tørr-het i en roterende fordamper og ble så behandlet med en mindre mengde etyleter som fremmet utkrystalliseringen. Krystallene ble frafiltrert bg vasket med en mindre mengde etyleter.
De dannede krystaller veide 10,8 g (46$ av det teoretiske). ,.
Elementæranalyse tilsvarende Cg^Hg^OgN^S Cl^ C44,19$ H 3,20$ N 5,33$
Funnet: C44,27$. H 3,30$ N 5,36$.
Eksempel 3.
Fremstilling av dibenzhydrylesteren av 7-/N-(tiofen-2"-acetyl)-D-5,-(N-2'•',2!,,j2" ,-trikloretoksykarbonyl)-amino-5*-karboksyl-yaleramidoj5-?acetoksymetyl-3-cef em-4^-karboksylsyre.
Natrium 7-(Dt5<1>-amino-5'-karboksyvaleramido)-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylat (17,5 St 0,030 mol) ble suspendert i 250 ml vannfri metanol. Under røring ble det dråpevis tilsatt 57,5 ml metanolisk oppløsning av 1,5N hydrogenklorid under en vannfri atmosfære og under avkjøling slik at temperaturen holdt seg på 25°C. Réaksjonsblahdingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuumet ble oppløst i 350 ml tørr dimetylformamid og i løpet av 20 minutter ble 34 g difenyldiazometan tilsatt under røring ved 20°C. Etter at tilsetningen var ferdig ble blandingen fordampet under redusert trykk, residuumet ble behandlet med en mindre mengde etylalkohol og fordampet hvorved man fikk et
blekt gult skum.
Nevnteskum,ble oppløst i 60 ml tetrahydrofuran.
Oppløsningen bie avkjølt til -5°C og langsomt tilsatt en oppløs-ning av 8,5 g 2j2,2-trikloretylklorformat i 40 ml dioksan. Etter
1 time ved -5°C ble oppløsningen vasket suksessivt med en vandig
5$ natriumbikarbonatoppløsning, en vandig 5$ saltsyreoppløsning og
med vann inntil man fikk nøytralitet. Den vaskede organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet. WJ tD€ft resulterende viskøse ol jeaktige residuum ble oppløst i 600 ml '
tørr benzen. 25 ml vannfri pyridin ble så tilsatt. Den fremstilte blanding ble avkjølt til -20°C og under en inert og Vannfri atmosfære' ble det i løpet av 15 minutter tilsatt en oppløsning av 15,6g
fosforpentaklorid i 200 ml tørr benzen. Man lot temperaturen stige riT.^,.^-,„.. 0 , til -12 C og holdt temperaturen på denne verdi i 1 time. De uopp-løselige urenngter ble så frafiltrert. Benzenoppløsningen ble vasket raskt og suksessivt med en vandig oppløsning mettet méd
natriumkiorid, en vandig 5$ natriumbikarbonatoppløsning og ble så vasket ytterligere med en mettet vandig oppløsning av natriumkiorid og så tørket over silisiumdioksydgel.
?Deh fremstilte oppløsning ble tilsatt 4,5 g kalium-tiofen-2-acetat under røring og ved 30°C. Den ble så rørt i 15 timer ved samme:temperatur og vasket suksessivt med' snnvandig 0,5N' saltsyreoppløsning, vandig 5$ natriumbikarbonatoppløsning og en vandig oppløsning mettet med natriumkiorid. Reaksjonsblandingen ble så tørket over silisiumdioksydgel og konsentrert under redusert trykk til et volum på 100 ml.
Den konsentrerte oppløsning ble ført gjennom en kro-mat ografikolonne inneholdende 50 g silisiumdioksydgel. Det ble utført en elueririg med en blanding av benzen og etylacetat (9:l)
(V/v).. Tynnsjiktkromatografi av de eluerte fraksjoner viste at det forønskede produkt ble funnet i første fraksjon. 1 Nevnte fraksjon ble fordampet i en roterende fordamper inntil man fikk et lite volum og krystallisering begynte ved avkjøling./•Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med iskald benzen.
De dannede krystaller veide 8,7 g (28,0$ av det teoretiske),.
Elementæranalyse tilsvarende C^^H^^O^^N^SgCl^:
G 58,48$ H 4,43$ N 4,01$
Funnet: C 58,00$ H 4,53$ N 4,12$
Eksempel 4,
Fremstilling av 7^N- (NJ - trif enylmetyl)-D-2 • -amino-2 ' -f enyl-acetyl7- fenylacetamido- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre.
10 g (0,030 mol) 7-fenylacetåmido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble utrørt med 50 ml vannfri metylenklorid. 3,8 ml dimetylanilin og 4,25 ml trietylamin ble tilsatt. Under røring
og avkjøling samtidig som temperaturen ble holdt mellom 18 og 22°C ble det tilsatt 7,2 ml dimetyldiklorsilan. Røringen ble fortsatt i 40 minutter Ved 20°C. Blandingen ble så avkjølt til -60°C i løpet av 15 minutter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 6,5 S fosforpentaklorid i 80 ml metylenklorid. Man lot så temperaturen stige til -40°C og tilsatte 12,5 ml dimetylformamid, Røringen ble så fortsatt i 2 timer ved -40°C.
Etter oppvarming til +30°C foretok man en rask tilsetning av 14,8 g kalium D-N-trifenylmetyl-2-fenyl-2-aminoacetat. Oppløsningen ble holdt på +40°C i 30 minutter, og så avkjølt til +25 o C og rørt ved denne temperatur i 4 1 timer. Uoppløselige'urenheter ble frafiltrert og man tilsatte 50 ml vann. " Blandingen av de to faser ble,rørt i 1 time samtidig som man tilsatte en mettet oppløsning av natriumbikarbonat slik at mari fikk en pH på 3,5.' Det organiske lag ble utskilt, og det vandige lag ekstrahert to ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble tilsatt det utskilte organiske låg. De samlede organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumkiorid og så tørket ©ver vannfritt magnesiumsulfat. De ble så konsentrert under redusert trykk i en roterende fordamper til et volum på 60 ml.
Den konsentrerte oppløsning ble ført gjennom én kro-matografikolonne inneholdende 45 g silisiumdioksydgel. Eluering med en blanding av metylenklorid og etylacetat (2:l) (<V>/v) ble så utført. Tynnsjiktkromatografi av de eluerte fraksjoner, viste
at det forønskede produkt ble funnet i første fraksjon.
Produktet ble innvunnet fra den eluerte oppløsning ved frysetørring, og de faste stoffer oppnådd på denne måten veide 7,8 g (37$ av det teoretiske).
.Elementæranalyse tilsvarende C^^ L^ O,-N^S:
<;>C 72,96$ H 5,27$ N 5,94$
Funnet» C 73,^$ H 5,34$ N 6,00$. : ,
Eksempel 5.
Fremstilling av p-nitrobenizylesteren av 7-/N- (N1 -2", 2n , 2rt-tri-kloretoksykarbonyl)D*2 »-fenyl-2•-amino-acetyl7-fenoksyacetamid-3- cefem- 4- karboksylsyre.
10,44 g (0,030 mol) 7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karbdksylsyre ble suspendert i 100 ml tørr dimetylformamid. , Under røring tilsatte man 6,9 g p-nitrobenzylbromid og 4,2 ml trietylamin. Blandingen ble rørt. i 15 timer ved 30°C. Man tilsatte deretter 300 ml etylacetat, vasket det hele med vandig natriumbikarbonåtoppiøsning og fire ganger med vann. Blandingen ble så tørket over silisiumdioksydgel og fordampet til tørrhet under redusert trykk i en roterende fordamper. Man oppnådde et amorft gult fast stoff som ble oppløst i 100 ml etylacetat. Den oppnådde oppløsningen ble vasket to ganger med vann, tørket over silisiumdioksydgel og videre fordampet til tørrhet under redusert trykk". Det oppnådde faste stoff ble behandlet med en mindre mengde etyleter. Etyleterén ble utskilt ved filtrering, og en gjenværende mengde ble fordampet under redusert trykk.
Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppløst 1 100 ml alkoholfri og tørr kloroform. Man tilsatte 10,2 ml tørr pyridin under avkjøling til -20°C. I løpet av 15 minutter ble så 7,95 g finmalt fosforpentaklorid tilsatt. Røring ble fortsatt i 2 timer ved -20°C.. De faste urenheter ble frafiltrert, vasket raskt og suksessivt med.en mettet vandig oppløsning av natriumkiorid, vandig 5$ natriumbikarbonåtoppiøsning og videre med en mettet vandig oppløsning av natriumkiorid. Oppløsningen ble så tørket over silisiumdioksydgel,
12,4 g kalium N-(2',2<f>,2'-trikbretoksykarbonyl)-2-fenyl-2-aminoracetat ble tilsatt ved romtemperatur. Oppløsningen ble oppvarmet til 45°C og rørt i 1 time. Den ble så avkjølt og vasket med vandig IN saltsyreoppløsning og en vandig 5$ natrium-bikarbonåtoppiøsning. Den ble så tørket over silisiumdioksydgel, de uoppløselige urenheter ble fjernet ved filtrering sammen med nevnte silisiumdioksydgel. Oppløsningen ble så konsentrert under
redusert trykk på et volum på 40 ml.
Den konsentrerte oppløsning ble ført gjennom en kromatografisk kolonne inneholdende 50 g silisiumdioksydgel. Det ble så utført, en eluering med en blanding av benzen og etylacetat (9»l)
(<V>/v). Tynnsjiktkromatografi av de eluerte fraksjoner viste at det*5forønskede produkt ble funnet i de første fraksjonene.
Produktet ble innvunnet fra den eluerte oppløsningen ved frysetørking, og man fikk i alt 7»3g (33$ av det teoretiske).
Elementæranalyse tilsvarende C^H^<O>^<qN>^<S>^3
C. 51,56$ H3,69$ -N 7,07$
Funnet» C 51,15$ H 3,55$ N 7,11$
Eksempel 6..... Fremstilling av 7-(N-karbobenzyloksy)-2.'-amino-2 '-f enylacetamido-3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre.
Fenacylesteren av 7-^N-(N,-karhobenzyloksy)-2' - amino-2•-fenylacétyl7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (10,8 g, 0,015 mol) ble suspendert i 40 ml dimetylformamid. Under røring ved romtemperatur ble det så tilsatt en oppløsning av 3,95 S natriumtiofenoksyd i 15 ml dimetylformamid. Røring ble fortsatt i 1 time ved 20°C. Blandingen ble så ekstrahert med 0,IN natriumkarbonatoppløsning. Ekstraktet ble surgjort til pH 2 med saltsyre og igjen ekstrahert med fire 50 ml porsjoner av etylacetat. Ekstraktet ble tørket over silisiumdioksydgel og konsentrert under redusert trykk til et volum på 25 ml. Ved tilsetning av etyleter og ved avkjøling fikk man utfelt et hvitt fast stoff som ble fraskilt ved filtrering.
Det oppnådde produkt veide 3,5 g (48,5$ av det teoretiske) . •
Elementæranalyse tilsvarende<G>^H<g>^O^N^<S>t
/ 0.59,86$ H 4,81$ N 8,73$
Funnet: C 59,70$ H 4,68$ N 8,67$
Eksempel 7.
Fremstilling av 2,2,2-trikloretylesteren av 7-N-(N»-2n,2%2"-triklpretoksykarbonyl)-D-2'-amino-2,-fenylacetamido-3-métyl-3-cefem- 4- karboksylsyre.
. 2,2,2rtrikloretylesteren av 7-^N-(N•-2",2",2"-tri-kloretoksykarbonyl)-D-2'-amino-2•-fenylacétamido7-fenoksyacet-åmido-3-metylr3-cefem-4-karboksylsyre (7,88 g, 0,010 mol) ble
suspendert i 200 ml tørr benzen. Suspensjonen ble under røring og ved 25°C dråpevis tilsatt 1,26 ml sykloheksylamin. Røringen ble fortsatt i 1 time ved 25°C. Blandingen ble vasket med en vandig 0,1N saltsyreoppløsning og så med en mettet vandig oppløsning av natriumkiorid. Oppløsningen ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Den ble konsentrert i en roterende fordamper under redusert trykk til et volum på 50 ml.
Den konsentrerte oppløsning ble ført gjennom en kromatografisk kolonne inneholdende 40 g silisiumdioksydgel. Det ble så utført en eluering med en blanding av benzen og etylacetat.(9»1)
(v/v). Tynnsjiktkromatografi av fraksjonene viste at det for-ønskede produkt ble funnet i de første fraksjoner.
Produktet ble innvunnet fra de eluerte oppløsninger ved frysetørking, og det faste stoff veide 2,lg. (32$ av det teoretiske) .
Elementæranalyse tilsvarende Cg^H^O^N^S Clg
C 38,56$ H 2,93$ N 6,42$
Funnet» C 38,61$ H 3,H$ N 6,36$
Eksempel 8.
Fremstilling av natrium 7-N-tiof en-2 *-acetamido-3-acetoksymetyl-3- cefem- 4- karboksvlsyre..
14,7 g (0,0l4 mol) dibenzhydryldiesteren av 7-/N-(tiofen-2»-acetyl)-D-5,-(N,-2,«•,2» »,,2» »-trikloretoksy-karbo-nyl)-amino-5 '-karboksyl-valeramid7-3,-cef em-4-karboksylsyre ble opp-løst i 50 ml 90$ eddiksyre ved romtemperatur.
Etter avkjøling til 5°C ble det tilsatt 1,37 é sink-støv. Etter røring i 2 timer ved 5 C ble det ytterligere tilsatt 10 ml 90$ eddiksyre. Blandingen ble så filtrert, og filteret ble vasket med eddiksyre. Oppløsningen ble så konsentrert i en roterende fordamper under redusert trykk til man fikk et oljeaktig residuum, og dette ble oppløst i 40 ml trifluoreddiksyre. Man tilsatte så 12 ml anisol. Etter røring i 20 minutter ved romtemperatur ble oppløsningen fordampet under redusert trykk, Résiduumet ble opp-løst i 100 ml etylacetat og vasket suksessivt med vandig oppløsning av 5$ natriumbikarbonat og med en vandig oppløsning mettet med natriumkiorid..
Den resulterende oppløsning ble tørket over natrium sulfat, hvoretter man langsomt ved 5°C tilsatte en oppløsning av 2,8g natrium 2-etyl-heksanoat i 20 ml etylacetat. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til et volum på 40 ml og produktet ble utfelt med petroleter. Produktet ble frafiltrert og vasket med etyleter.
Produktet veiet 3,4 g (58$ av det teoretiske). Elementæranalyse tilsvarende C^H^O^N^SgNa
C 45,93$ H3,61$ N 6,70$
Funnet: C 45,78$ H 3,53$ N 6,56$
Eksempel 9.
Fremstilling av p-bromfenacylesteren av 7-(N-trifenyl-metyl)-D- 21- amino- 2'- fenylacetamido- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre. 7,08 g (0,010 mol) 7-/N-(N,-trifenylmetyl)-D-2l<->amino-2•-fenylacetyl7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-karboksylsyre ble suspendert i 50 ml dimetylformamid. Man tilsatte deretter 2 ml trietylamin og 2,8g p-bromfenacylbromid, og blandingen ble oppvarmet til 40°C og rørt i 15 timer. Etter avkjøling til 20°C.ble blandingen fortynnet med 40 ml benzen og vasket med vann flere ganger. Etter tørking over silisiumdioksydgel og avkjøling
o
til 5 C ble det tilsatt en oppløsning av 1,25 ml 3-dimetylamino-propylamin i 6 ml benzen. Etter røring i 4 timer ved 5°C ble opp-løsningen vasket suksessivt med en vandig oppløsning mettet med natriumkiorid, så med en vandig oppløsning av IN saltsyre og så med en vandig oppløsning av 5$ natriumbikarbonat. Oppløsningen ble tørket over silisiumdioksydgel og fordampet under redusert trykk. Residuumet ble oppløst i 50 ml etylacetat og produktet ble utfelt med, petroleter, frafiltrert og vasket med etyleter.
Det oppnådde produkt veiet 4,8g (6l$ av det teoretiske ) .
Elementæranalyse tilsvarende C^^H^^O^N^.S Br:
C 65,65$ H 4,61$ N 5,34$
Funnet: C 66,08% H 4,71$ N 5,40$
Eksempel 10.
Fremstilling av 7-(D-2-amino-2-fenyl-acetamido)-3-metyl-3-cefem-karboksylsyre.
11,9 g (0,015 mol) p-nitrobenzylesteren av 7-/N-(N,-2",2",2"-trikloretoksykarbonyl)-D-2•-fenyl-2•-amino-acetyl7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble oppløst i
40 ml tørr kloroform. Under røring ved 25°C ble det tilsatt en
oppløsning av 1,5 nil n-butylamin i 5 ml kloroform. Blandingen bie rørt i 1 time ved 25°C. Den ble så suksessivt vasket med en vandig oppløsning av 0,5N saltsyre og en mettet vandig oppløsning av natriumkiorid. -Den ble så tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuumet ble oppløst i 15 nil benzen.
Oppløsningen ble så ført gjennom en kromatografisk kolonne inneholdende 80 g silisiumdioksydgel. Den ble eluert med en blanding av benzen og etylacetat (9 sl) (<V>/v). Tynnsjiktkromatografi av de eluerte fraksjoner viste at det forønskede produkt var i de første fraksjoner. Disse ble så frysetørket. Det fryse-tørkede produkt ble suspendert i 15 ml dioksan inneholdende 1,5 ml vann. Ved" rdmtemperatur tilsatte man så 6,9 g sinkstøv og 7 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble rørt i to timer ved romtemperatur og så filtrert. Den ble deretter konsentrert under redusert trykk i en roterende fordamper, Residuumet ble oppløst i 14 ml vann. Oppløsningen ble avkjølt til 10°C og man tilsatte trietylamin dråpevis inntil man fikk en pH-v er di på 3»7«200 ml kald aceton ble så tilsatt og røringen fortsatt i to timer ved 0°C. Suspensjonen ble filtrert og vasket med aceton.
Det faste produkt ble oppløst i 80 ml vann, og suspensjonen ble holdt på 65°C i 20 minutter. Den ble så avkjølt til 10°C og filtrert. Den ble deretter vasket med en mindre mengde vann.
.Det oppnådde produkt veide 11,5 g.. (21$ av det teoretiske). Identiteten av dette produkt med 7-(D-2-amino-fenyl-acetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyremonohydrat ble påvist
ved infrarødt spektrum, ved bedømmelse av vanninnholdet og ved tynnsjiktkromatografi hvor man sammenliknet med en eutentisk stand-ard.
Eksempel 11. Fremstilling av 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)-3-metyl-3-cefem-karboksylsyre.
10 g (0,030 mol) 7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 100 ml vannfri kloroform, og man tilsatte 3»8 ml dimetylanilin og 4,25 ml trietylamin. Under røring og avkjøling ble det tilsatt 7»2 ml dimetyldikiorsilan mens temperaturen ble holdt på 20°C. Røringen ble fortsatt i 40 minut ter ved samme temperatur. Oppløsningen ble så avkjølt til -60°C og i løpet av 15 minutter ble det så tilsatt 6,5 g finmalt fosforpentaklorid. Under tilsetningen steg temperaturen til -38°C og 12,5 ml dimetylanilin ble så tilsatt. Røring ble fortsatt i 2 timer.ved -38°C.
Blandingen ble oppvarmet til +20°C og man tilsatte 12,4 g kalium N-(2\ 2',2'-trikloretoksykarbonyl)-2-f©nyl-2-amino-acetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet til +30°C og rørt i 30 minutter. Etter avkjøling til +10°C ble røringen fortsatt i 14 timer.
■$. vr - Den resulterende oppløsning ble frafiltrert for å ut-' skille faste urenheter. En oppløsning av 3i8g natriumtiofenoksyd i 30 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt samtidig som temperaturen ble holdt på 10°C. Røring ble fortsatt i 30 minutter hvoretter man tilsatte 20 ml vann i løpet av 30 minutter. 2 g natriumbikarbonat ble tilsatt, det vandige lag utskilt og det organiske lag vasket med en vandig oppløsning av 0,5N saltsyre og så med en mettet vandig oppløsning av natriumkiorid. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk inntil et volum på 40 ml.
Den konsentrerte oppløsning ble ført gjennom en kromatografisk kolonne inneholdende 80 g silisiumdioksydgel. Deft ble så eluert med en blanding av kloroform og etylacetat i forhold på 8:2 pr. volum, og de fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble isolert etter identifikasjon ved tynnsjiktkromatografi. De utskilte fraksjoner ble fordampet under redusert trykk. Det resulterende faste residuum ble oppløst i 200 ml maursyre med en konsentrasjon på 90$. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C. Under røring ble det så tilsatt 1,9 g sinkstøv. Oppløsningen ble rørt i 45 minutter ved 5°C og så filtrert. Oppløsningen ble fordampet under redusert trykk, residuumet oppløst i benzen og igjen fordampet til tørrhet. Residuumet ble oppløst i 20 ml vann og trietylamin ble dråpevis tilsatt inntil man fikk en pH-verdi på 3,7. Videre opparbeiding er som angitt i siste del av eks. 10. Man fikk et produkt med totalt utbytte på 18$.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye mellomprodukter for fremstilling av semi-syntetiske cefalosporiner og derivater av disse med følgende generelle formel:
hvor R"*" er et organisk radikal forskjellig fra n-butyl 4-amino-4-karboksylsyre, og som kan inneholde alkyl, aryl, aralkyl eller heterosykliske grupper, som videre kan inneholde en eller flere substituenter såsom amin, hydroksyd eller alkoksydfunksjoner, 2 halogenatomer eller andre grupper, R er et organisk radikal som
kommer fra det brukte substrat og som er valgt fra gruppen bestående av n-butyl 4-amino-4-karboksylsyre, benzyl, fenoksymetyl, 2-pentenyl, pentanyl, heptanyl eller p-hydroksy-beiizyl, og X er
et hydrogenatom eller et.organisk radikal som kan være et hydroksyd, acyloksy, heterosyklooksyd eller aminresiduum, og hvor E kari være et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for karboksylsyre-funksjorien, -karakterisert vedat man acylerer nitrogenatomet i 7-acylamidgruppen i et cefalosporin-derivat med følgende generelle formel: 2 hvor R og X har samme betydning som angitt ovenfor, eller et derivat av nevnte forbindelse med en.beskyttet karboksylsyre-funks jon.;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertv e d" at acylerihgen av nitrogenatomet i 7-acylamidgrupperi oppnås ved at man Omsetter et organisk syrederivat med følgende formel: ;hvor R^- har samme betydning som angitt ovenfor, med et iminhalo-
genid-derivat av cefalosporin eller et derivat av et slikt sefalo-sporin med en beskyttet amin eller karboksylsyrefunksjon.;3. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 1 til 2,karakterisert vedat karboksylsyrefunksjonen i cefalosporin-derivatet er beskyttet med. metyl, t-butyl, 2,2,2-trikloretyl, benzhydryl, trifenylmetyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitro-fenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,5-dimetoksybénzyl, k■,4-dimetoksy-benzyl, fenacyl, p-bromfenacyl, trimetylsilyl, dimetylsilyl, tri-
n-butyltinn, trifenyltinn, tri-n-propyltinn, acetyl eller N,N'- - di-isopropyl-hydrazin. k. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 1, 2 eller 3, hvor E representerer et hydrogenatom,karakterisertved at man fjerner den beskyttende gruppe for karboksylsyre-funks jonen etter nevnte acylering. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert
v e d at ^e;ttf. anvendte cefalosporin-imin-halogenidderivat fremstilles ved å reagere cefalosporin-derivatet med en imin-dannende
halogenert forbindelse.;6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakter! s e r, t ved at den imin-dannende halogenerte forbindelse er et fosforhalogenid.;7»Fremgangsmåte ifølge et hvert av. kravene 5 til 6,karakterisert vedat dannelsen av imin-halogenidet
oppnås i nærvær .av en protonakseptor.;8..Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertv e d at det organiske syrederivåtet er et salt med. følgende formel. ;hvor M .representerer et metallatom.;9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisertved at M representerer et alkalimetall valgt fra gruppen bestående av natrium, kalium eller litium.;10. - Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert,v e d at R^ representerer et radikal valgt fra gruppen bestående av et a-aminobenzylradikal med en beskyttet amingruppe eventuelt substituert' i benzenringen, med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyd, alkoksyd, halogen, amin eller karboksylsyre, et aminometylsyklo-heksadienilradikal med en beskyttet amingruppe, en amino-metylsykloheksylradikal med amingruppen beskyttet, et 2-tienylradikal eller et aminometyl-2-tienylradikal med amingruppen beskyttet.;11. Fremgangsmåte for fremstilling av semi-syntetiske cefalosporiner eller derivater med følgende generelle formel: ;hvor R* og X har samme betydning som angitt ovenfor, og A kan være hydrogen, et alkalimetall eller alkalijordmetall eller en ammoniumgruppe eventuelt substituert med organiske radikaler, karak,teri sert ved at man selektivt deacylerer et av mellomproduktene ifølge et hvert av de forannevnte krav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakter! s ert ve d at den selektive deacylering følges av en avspaltning av
den beskyttende gruppe for karboksylsyrefuriksjonen, én avspaltning av den beskyttende gruppe for aminfunksjonen, hvoretter man iso-lerer det fremstilte semi-syntetiske cefalosporin-derivat.
13. v Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 11 til 12,karakterisert vedat isoleringen av.det semi-syri-
tetiske cefalosporin-derivat oppnås ved kromatografi, ved fryse-tørking, ved konsentrasjon, ekstraksjon, forandring av medium, dannelse av salter eller ved en kombinasjon av to eller flere av disse fremgangsmåter.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 11 eller 12,karakterisert vedat den nevnte deåcyleririg oppnås ved hjelp av en av de følgende fremgangsmåter: oppvarming, reaksjon med et reduksjonsmiddel, reaksjon med et amin eller et primært -- eller sekundært di amin eller, triamin, en reaksjon med et fenol- .derivat eller et tiofenolderivat.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13»karakterisert vedat det anvendte deacyleringsmiddel. velges fra gruppen bestående av butylamin, pentylamin, heksylamin, heptylamin. oktylamin, sykloheksylamin, natriumtiofenoksyd og kalium-tiofénoksyd.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO744156A NO744156L (no) | 1973-07-02 | 1974-11-19 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PT6016173 | 1973-07-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO741113L true NO741113L (no) | 1975-01-27 |
Family
ID=20081798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO741113A NO741113L (no) | 1973-07-02 | 1974-03-28 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE815615A (no) |
CA (1) | CA1033357A (no) |
CH (1) | CH606011A5 (no) |
DE (1) | DE2411765A1 (no) |
DK (1) | DK148074A (no) |
FI (1) | FI90974A (no) |
FR (1) | FR2245661B3 (no) |
GB (1) | GB1438422A (no) |
NL (1) | NL7405287A (no) |
NO (1) | NO741113L (no) |
SE (1) | SE7403907L (no) |
ZA (1) | ZA741317B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142039A (en) * | 1987-07-31 | 1992-08-25 | Eli Lilly And Company | β-lactam antibiotics |
US4983732A (en) * | 1987-07-31 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | Method of deprotection of 3-amino azetidinones |
US5239068A (en) * | 1987-07-31 | 1993-08-24 | Eli Lilly And Company | Bicyclic β-lactam antibiotics |
DE3880229T2 (de) * | 1987-07-31 | 1993-08-12 | Lilly Co Eli | Verfahren zum entschuetzen von 3-aminoazetidinonen. |
-
1974
- 1974-02-28 ZA ZA00741317A patent/ZA741317B/xx unknown
- 1974-03-12 DE DE2411765A patent/DE2411765A1/de not_active Withdrawn
- 1974-03-18 DK DK148074A patent/DK148074A/da not_active IP Right Cessation
- 1974-03-22 SE SE7403907A patent/SE7403907L/ not_active Application Discontinuation
- 1974-03-26 FI FI909/74A patent/FI90974A/fi unknown
- 1974-03-27 GB GB1370574A patent/GB1438422A/en not_active Expired
- 1974-03-28 NO NO741113A patent/NO741113L/no unknown
- 1974-03-29 CA CA196,371A patent/CA1033357A/en not_active Expired
- 1974-04-18 NL NL7405287A patent/NL7405287A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-05-28 BE BE144816A patent/BE815615A/xx unknown
- 1974-06-12 FR FR7420320A patent/FR2245661B3/fr not_active Expired
- 1974-06-17 CH CH823574A patent/CH606011A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1438422A (en) | 1976-06-09 |
FI90974A (no) | 1975-01-03 |
FR2245661A1 (no) | 1975-04-25 |
CH606011A5 (no) | 1978-10-13 |
CA1033357A (en) | 1978-06-20 |
SE7403907L (no) | 1975-01-03 |
DK148074A (no) | 1975-02-17 |
NL7405287A (nl) | 1975-01-06 |
BE815615A (fr) | 1974-09-16 |
FR2245661B3 (no) | 1980-01-18 |
DE2411765A1 (de) | 1975-01-23 |
ZA741317B (en) | 1975-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1080713A (en) | Process for the manufacture of 3-substituted-hydroxy-crotonic and isocrotonic acid derivatives | |
CS264257B2 (en) | Process for preparing new derivatives of cephalosporine | |
NO171915B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azabicyklo(4.2.0)okt-2-en-derivater | |
US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
US3975383A (en) | 3-Benzyl-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carboxylic acid and salts and esters thereof | |
NO741113L (no) | ||
CA1140915A (en) | Process for the preparation of (substituted)-2-carbamoyloxymethylpenam and (substituted)-3-carbamolyoxycepham | |
EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
EP0114752A2 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
US3974154A (en) | 3-Benzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, the tertiary butyl ester, or the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
JPS6053037B2 (ja) | O−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製造方法 | |
US4962196A (en) | (3S, 4R)-3,4-trans-disubstituted azetidin-2-one intermediates | |
CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
EP0299587B1 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylenecepham derivatives | |
GB2143822A (en) | Preparation of 3-exomethylene cephalosporins | |
HU182020B (en) | Process for producing 7-beta-amino-thiazolyl-acetamido-3-cepheme-4-caraoxylic acid | |
NO744156L (no) | ||
AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
JPS5919945B2 (ja) | 2−アミノチアゾ−ル−4−イル−α−オキシミノ酢酸誘導体の製造法 | |
CA1338785C (en) | Process for 1-carba(dethia)cephalosporins | |
EP0136177A2 (en) | 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents | |
KR100228189B1 (ko) | 씨-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법 ii | |
AU1439997A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
CA1040620A (en) | 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process |