NO340794B1 - Farmasøytisk formulering for behandling av osteoartritt inneholdende klodronsyre og hyaluronsyre - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen vedrører farmasøytiske formuleringer som inneholder hyaluronsyre og klodronsyre eller deres salter, spesielt deres natriumsalter, som aktive innholdsstoffer slik som angitt i krav 1. Oppfinnelsen angår videre av en kombinasjon av klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter for fremstilling av legemidler til behandling av osteoartritt.

Artrose (OA) er en progressiv kronisk sykdom som spesielt påvirker leddene som er mest utsatt for mekaniske belastninger så som hofter og knær. Når denne tilstanden oppstår blir hele leddet påvirket av en rekke degraderings- og reparasjonsprosesser som etter hvert endrer leddets anatomi og funksjon, idet alle leddets komponenter påvirkes, så som brusken, subkondralt ben og syno-vialvev. OA er derfor resultatet av et sett av innbyrdes forhold mellom systemiske faktorer (f.eks. fremskreden alder eller overvekt) og lokale faktorer (f.eks. skade eller overdreven bruk) som i sin tur blir modulert av tallrike pre-disponerende faktorer, muligens kombinert med infektiøse og inflammatoriske hendelser med forskjellige etiologier. Tidligere ble brusken antatt å være ansvarlig for OA og dens eneste mål. Imidlertid har omfattende bevismateriale nylig blitt ervervet som viser at subkondralt ben kan være den patogenetiske faktoren som er ansvarlig for begynnelsen og progresjonen av OA.

I denne kompleksiteten av hendelser har det blitt gjort forsøk gjennom årene med å behandle tilstanden ved å bekjempe de individuelle årsaksprosesser og ved å benytte lokale eller systemiske antiinflammatoriske legemidler eller intraartikulære injeksjoner av hyaluronsyre. Ganske nylig har bruken av legemidler som påvirker benmetabolismen, så som bisfosfonater, blitt foreslått. Begrenset bruk har også blitt gjort av noen legemidler som er beskrevet mer eller mindre vilkårlig, så som kondrobeskyttere (antrakinoner, kondroitinsulfat, etc), men deres virkelige kurative kapasitet er meget lav og kontroversiell.

Spesielt er bisfofonater velkjente substanser til hemming av benresorpsjon og blir benyttet til behandling av postmenopausal osteoporose, Pagets sykdom og tumorosteolyse.

Ikke desto mindre, i en studie på rotter som er utført av søkeren, viste natriumklodronat som tilhører kategorien bisfosfonater, seg i stand til å hem-me ødeleggende effekt på leddstrukturene med Freunds adjuvant, noe som antyder en mulig bruk ved leddsykdom, spesielt gonartrose og coxartrose, i lys av dets effekter på de inflammatoriske cytokiner, dets hemmende effekt på makrofager og produksjonen av metallproteaser og dets stabiliserende effekt på det subkondrale ben. I en annen studie på pasienter med synovitt sekun-dært til kneleddsartrose ble det fastslått en signifikant bedring i pasientens symptomatologi med klodronatbehandling (R. Cocco et al. - J. Biol. Res., 1999 Sept N. 11-12 - Vol LXXV) noe som antyder en mulig rolle for bisfosfonat til behandling av artrose.

Tilsvarende behandlinger er også kjent fra R. Cocco et al. - Boll.Soc.Ital.Biol. Sper. 1999, Nov-Dec; 75(ll-12):71-6; L.S. Lohmander et al. - Hyaluronan Multicentre Trial Group, Ann.Rheum.Dis. 1996 Jul; 55(7): 424-431 og M.Pagnano; Osteoarthritis Cartilage. 2005 Sep; 13(9):751-61.

EP 0203649 beskriver bruken av klodronsyre i konsentrasjoner fra 10<1>til IO"<6>M til fremstilling av et legemiddel som skal administreres intraartikulært til behandling av artrose.

Under en klinisk utprøvning som ble utført av søkeren, med et bisfosfonat (natriumklodronat) til intraartikulær bruk til pasienter som lider av åpenbar gonartrose, ble det observert interessante resultater etter 5 intraartikulære injeksjoner av 2 mg natriumklodronat med hensyn til svekkelse av smerte og gjenvinning av leddbevegelse.

Under en offisiell klinisk multisenterstudie, sponset av søkeren for å bedømme effektiviteten av intraartikulær administrasjon av klodronat til pasienter som lider gonalgi og gonartrose, ble videre den beste responsen oppnådd etter intraartikulær injeksjon av 2 mg klodronat gitt en gang ukentlig i 4 påfølgende uker

Imidlertid ble det også observert noen bivirkninger i tillegg til disse fordelakti-ge resultatene, så som en smerterespons på injeksjonstidspunktet på grunn av høy grad av surhet av klodronatløsningen. Den lave pH som ble benyttet var diktert av stabilitetsproblemer som gjør mindre syreverdier i løsningene uakseptabelt.

Et annet viktig produkt som brukes til OA er hyaluronsyre i dens forskjellige former med forskjellig molekylvekt. Hyaluronanprodukter inkluderer Hyalgan®

(natriumhyaluronat, molekylvekt [MW] 500-730 kDa), Supartz® (natriumhyaluronat, MW 630-1170 kDa) Artz® (natriumhyaluronat, MW 700 - 1200

kDa) og andre med høyere molekylvekt (MW fra 1100 til 6000 kDa) som Orthovisc® (MW 1100-2900), Nuflexxa® (MW 2400-3500 kDa) og Synvisc®

(hylan G-F 20, MW omtrent 6000 kDa).

Natriumhyaluronat (MW 500-730 kDa) blir administrert som tre eller fem

ukentlige 2 ml, 10 mg/ml injeksjoner (Hyalgan - Forskrivningsinformasjon. NY Sanofi-Synthelabo Inc. 2001); likeledes blir natriumhyaluronat (MW 630-1170 kDa; 700-1200 kDa) administrert som en ukentlig 2,5 ml, 10 mg/ml injeksjon i 5 uker (Supartz - pakningsvedlegg; Seikagaku Corporation 2001; Artz - Forskrivningsinformasjon) og hyaluronaner med høyere molekylvekt blir benyttet som minst tre til fem ukentlige 2 ml, fra 8 til 25 mg/ml (M. Pagnano, G. West-rich; Osteoarthritis and Cartilage (2005), 13, 751-761; L. Stefan et al. Ann Rheum Dis, 1996, 55:424-431).

Den intraartikulære anvendelsen av hyaluronsyre involverer ikke bare noe int-erferens med synovialcellene men også en mekanisk smøringseffekt på bruks-strukturene. Dens smertelindrende effekt og forbedring av leddfunksjon har blitt vist i tallrike kliniske studier.

Imidlertid ble det observert at oligosakkaridfragmenter av hyaluronsyre som stammet fra degraderingsaktivitet til det endogene enzymet hyaluronidase, også hadde en angiogenetisk virkning i tillegg til å stimulere makrofagenes produksjon av proinflammatoriske cytokiner (TNFa og IL-1 P) (M.Fiorini et al. - Rivista Italiana di Tissue Banking 51-52; D.C. West et al., Science 1985, 228:1324-1326; A. Sattar et al., J. Invest Dermatol, 1994, 103:576-9), hendelser som kan opptre etter intraartikulær anvendelse av hyaluronsyre, og det ville unektelig være skadelig for brusken hvis det ikke blir skikkelig motvirket.

Selv om noen gunstige effekter ble funnet med klinisk bruk av hyaluronsyre, griper den i praksis ikke inn i de degenerative prosesser som påvirker subkondralt ben og som det har etter hvert blitt funnet forårsaker inflammasjon og bruskskade, (C. Bernadeauc et al. - Ann Rheum Dis 2001, 60:518-520; MP Puttick et al., J Rheumatol. 1995 Jul; 22(7): 1311-4; D. Magilavy et al., J. Bone Joint Surg Am. 2003 85(5):967-969) spesielt i langtidsbehandling og/eller gjentatte behandlingskurer (A.Roth et al., Arthritis Research and Therapy 2005, 7:R677-R686; Seth S. et al., J. Bone Joint. Am., 2002 Sept. 84 (9):1619-1623).

Videre er det nødvendig med gjentatte intraartikulære administrasjoner (minst 3, men oftere 5 eller flere injeksjoner med korte intervaller) for hyaluronsyre til å utøve sin beskyttende effekt, og det er åpenbart at dette resulterer i dår-lig medvillighet hos pasientene og risiko for problemer med denne praksisen som ikke er enkel å utføre.

Det har nå overraskende nok blitt funnet at en løsning natriumklodronat i

hyaluronsyre, i lave konsentrasjoner, gir bedre resultater på kortere tid enn de enkelte produktene. Formuleringene ifølge oppfinnelsen har også gjort det mulig å benytte lavere konsentrasjoner av natriumklodronat enn det som vanligvis blir benyttet, og dermed reduseres bivirkningene som skyldes surheten av for-bindelsen og fordelaktig reduksjon av antallet administrasjoner. Samtidig mot-virker natriumklodronat, takket være sine farmakologiske egenskaper, eventu-elle bivirkninger av intraartikulær administrasjon av hyaluronsyre (HA) som en konsekvens av den angiogenetiske og stimulerende aktiviteten på makrofag-produksjon av cytokiner som induseres av oligosakkaridfragmenter av HA, og også tillater en reduksjon av antallet administrasjoner av hyaluronsyre. Videre, når det gjelder alvorlig OA som nødvendigvis trenger høy klodronatkonsentra-sjon, tillater den foreliggende formuleringen, takket være buffereffekt og mas-kerende effekt av hyaluronsyre, administrasjon av klodronat og reduserer dermed smerten som vanligvis er relatert til intraartikulær administrasjon. Oppfinnelsens formuleringer representerer derfor overraskende nok en ny forbedret løsning til behandling av OA som er spesielt fordelaktig med hensyn til effekt, medvillighet og reduksjon av bivirkninger sammenlignet med tidligere kunnskap.

Således er målsetningen med den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk blanding som innbefatter klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter som aktive virkestoffer blandet med passende vehikler.

Natriumklodronatkonsentrasjonen kan variere mellom 0,5 mg og omtrent 1,5 - 2,0 mg. Den foretrukne konsentrasjonen er 1 mg/ampulle med 1 eller 2 ml hyaluronsyre. Høyere doser av klodronat (omtrent 3-5 mg) kan bli benyttet forutsatt at de blir skikkelig buffret med passende mengder av hyaluronsyre. Nevnte mengder kan rimeligvis variere mellom 5 og 30 mg/ampulle og sluttvo-lum på mellom 0,5 og 5,0 ml som kan bli benyttet alt etter som hvilket ledd som er påvirket.

Hyaluronsyre i alle sine forskjellige former med forskjellig molekylvekt (MW fra 0,4 x IO<3>kDA til omtrent 6 x IO<3>kDA) som er kjent fra nåværende kunnskap, eller som kan bli utviklet i fremtiden, kan bli benyttet til å utføre den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukket hyaluronsyre eller dens natriumsalt er den som har en molekylvekt (MW) på mellom 0,4 og 1,5 x IO<3>kDA.

Natriumklodronat og natriumhyaluronanløsninger har vanligvis en pH på mellom 4,8 og 6,0.

En foretrukken løsning i oppfinnelsen består av en blanding av 1 mg natriumklodronat i 1 eller 2 ml hyaluronsyre-natriumsalt med en molekylvekt på omtrent 0,6 x IO<3>kDA (10-20 mg) blandet med passende vehikler.

En annen foretrukken løsning i oppfinnelsen består av en blanding av 3 mg natriumklodronat i 2 - 3 ml hyaluronsyre-natriumsalt med en molekylvekt på omtrent 0,9 x IO<3>kDA (25 mg) blandet med passende vehikler.

Blandingene ifølge oppfinnelsen kan inneholde de vanlige konserveringsmidle-ne, spesielt til formuleringene av det kombinerte produktet i engangssprøyter.

Foreløpige kliniske utprøvninger med formuleringene ifølge oppfinnelsen ble basert på målinger av Womac 20 og Womac 50, det vil si en 20 % og 50 % forbedring av symptomene for å fastslå respondere på behandlingen (Ann Rheum Dis. 2005). For å bedømme effektiviteten av intraartikulær klodronsyre, ble 1 mg klodronsyre administrert til pasienter med gonartrose som oppnådde en forbedring i symptomer som, når man evaluerte med Womac 50, hos 32 % av pasientene

Oppfinnelsen er illustrert mer i detalj i det følgende eksemplet.

Eksempel 15 pasienter som lider av gonartrose mottok, ifølge oppfinnelsen, en infiltrasjon av 2 ml oppløsning som besto av 20 mg hyaluronsyre (Hyalgan) sammen med 1 mg klodronsyre en gang i uken i 3 uker.

Ved slutten av infiltrasjonssyklusen som vist i følgende tabell, var 58 % av pasientene respondere ifølge Womac 20, og 37 % var respondere ifølge Womac 50.

Disse resultatene var bedre enn for den ekvivalente infiltrasjonssyklusen som ble utført med de enkelte legemidlene; Womac 20 var 41 % og 43 %, og Womac 50 var 24 % og 27 % for henholdsvis hyaluronsyre (20 mg/2 ml) og klodronsyre (1 mg i 2 ml buffer placeboløsning).

Sluttresultatet etter 3 ukentlige infiltrasjoner med kombinasjonen av de to legemidlene var også bedre enn syklusen med 5 ukentlige infiltrasjoner med hyaluronsyre (Womac 20: 51 % og Womac 50: 30 %) eller klodronsyre (Womac 20: 54 % og Womac 50: 32 %).

Oppfinnelsen forbedret derfor effekten som målt med både Womac 20 og Womac 50.

Dette funnet er spesielt overraskende i lys av det faktum at ikke bare løser den foreliggende oppfinnelsens blanding symptomatologien hos et stort antall pasienter, men at tre ukentlige administrasjoner er tilstrekkelig for å gi bedre resultater enn sykler på fem ukentlige infiltrasjoner av de to substansene administrert separat. Således løser oppfinnelsens blanding pasientens symptomatologi på kortere tid enn de to aktive innholdsstoffene gitt separat.

Videre med referanse til syklusen med 5 ukentlige infiltrasjoner av hyaluronsyre eller klodronsyre administrert separat, bør det antas at oppfinnelsens blanding gir bedre respons med hensyn til tid og antall respondere ved hjelp av en total redusert mengde av hvert enkelt legemiddel (60 natriumhyaluronat mot 100 mg av den samme, og 3 mg klodronsyre mot 5 mg av den samme).

Videre var tolerabiliteten av den kombinerte behandlingen utmerket, spesielt ble ingen tilfeller av akutt mikrokrystallinsk artritt eller knesmerte observert i timene etter injeksjonen.

For å se på effekten og tolerabiliteten av oppfinnelsens blanding i en annen eksperimentell analyse mottok to pasienter som lider av alvorlig gonartrose som var bedømt med radiologisk analyse, en infiltrasjon av en høy klodronsy-rekonsentrasjon (3 mg) sammen med natriumhyaluronat (Artz) 25 mg/2,5 ml. Pasientene rapporterte en redusert symptomatologi med hensyn til VAS (visu-ell analogskala for smerte; Elsevier 1984 - Oxford University Press; 1989) 7 dager etter behandlingen og heller ingen smerterespons ved injeksjonstidspunktet som normalt inntreffer ellers når klodronat blir administrert intraartikulært alene, spesielt i høye konsentrasjoner. Således tillater også oppfinnelsens blanding, takket være nærvær av hyaluronsyre, administrasjon av høye konsentrasjoner av klodronat til pasienter som trenger dette.

Derfor representerer den foreliggende oppfinnelsens blanding en forbedret løs-ning med hensyn til effekt og medvillighet ved behandling av artrose (OA). Videre utgjør den en ny mulig tilnærming til behandling spesielt til de pasientene hvor separate behandlinger ikke virker.

Claims (18)

1. Farmasøytisk blanding omfattende klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter som aktive innholdsstoffer blandet med passende vehikler.

2. Blanding ifølge krav 1, omfattende 0,5 til 5 mg klodronsyre eller dens salter.

3. Blanding ifølge krav 2, omfattende 1 mg klodronsyre eller dens salter.

4. Blanding ifølge krav 2, omfattende 3 mg klodronsyre eller dens salter.

5. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, omfattende natriumklodronat.

6. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, omfattende 10 til 30 mg hyaluronsyre eller dens salter.

7. Blanding ifølge krav 6, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt fra 0,4 x 10<3>til 6 x IO3 kDa.

8. Blanding ifølge krav 7, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt fra 0,4 x 10<3>til 1,5 x IO3 kDa.

9. Blanding ifølge krav 8, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt på omtrent 0,6 x IO<3>kDa.

10. Blanding ifølge krav 8, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt på omtrent 0,9 x IO<3>kDa.

11. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 10, omfattende natriumhyaluronat.

12. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, omfattende natriumklodronat og natriumhyaluronat.

13. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 som er egnet til intraartikulær administrasjon.

14. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 i form av engangs-sprøyter.

15. Anvendelse av en kombinasjon av klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter for å fremstille et legemiddel til behandling av osteoartritt.

16. Anvendelse av natriumklodronat ifølge krav 15.

17. Anvendelse av natriumhyaluronat ifølge krav 15.

18. Anvendelse ifølge krav 15 til 17 hvori legemidlet er egnet til å bli administrert på en intraartikulær måte.