NO340794B1 - Farmasøytisk formulering for behandling av osteoartritt inneholdende klodronsyre og hyaluronsyre - Google Patents
Farmasøytisk formulering for behandling av osteoartritt inneholdende klodronsyre og hyaluronsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO340794B1 NO340794B1 NO20082848A NO20082848A NO340794B1 NO 340794 B1 NO340794 B1 NO 340794B1 NO 20082848 A NO20082848 A NO 20082848A NO 20082848 A NO20082848 A NO 20082848A NO 340794 B1 NO340794 B1 NO 340794B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- acid
- salts
- kda
- mixture according
- Prior art date
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 44
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 16
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 10
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 5
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 3
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940053210 supartz Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001656 angiogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940072322 hylan Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940023593 orthovisc Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører farmasøytiske formuleringer som inneholder hyaluronsyre og klodronsyre eller deres salter, spesielt deres natriumsalter, som aktive innholdsstoffer slik som angitt i krav 1. Oppfinnelsen angår videre av en kombinasjon av klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter for fremstilling av legemidler til behandling av osteoartritt.
Artrose (OA) er en progressiv kronisk sykdom som spesielt påvirker leddene som er mest utsatt for mekaniske belastninger så som hofter og knær. Når denne tilstanden oppstår blir hele leddet påvirket av en rekke degraderings- og reparasjonsprosesser som etter hvert endrer leddets anatomi og funksjon, idet alle leddets komponenter påvirkes, så som brusken, subkondralt ben og syno-vialvev. OA er derfor resultatet av et sett av innbyrdes forhold mellom systemiske faktorer (f.eks. fremskreden alder eller overvekt) og lokale faktorer (f.eks. skade eller overdreven bruk) som i sin tur blir modulert av tallrike pre-disponerende faktorer, muligens kombinert med infektiøse og inflammatoriske hendelser med forskjellige etiologier. Tidligere ble brusken antatt å være ansvarlig for OA og dens eneste mål. Imidlertid har omfattende bevismateriale nylig blitt ervervet som viser at subkondralt ben kan være den patogenetiske faktoren som er ansvarlig for begynnelsen og progresjonen av OA.
I denne kompleksiteten av hendelser har det blitt gjort forsøk gjennom årene med å behandle tilstanden ved å bekjempe de individuelle årsaksprosesser og ved å benytte lokale eller systemiske antiinflammatoriske legemidler eller intraartikulære injeksjoner av hyaluronsyre. Ganske nylig har bruken av legemidler som påvirker benmetabolismen, så som bisfosfonater, blitt foreslått. Begrenset bruk har også blitt gjort av noen legemidler som er beskrevet mer eller mindre vilkårlig, så som kondrobeskyttere (antrakinoner, kondroitinsulfat, etc), men deres virkelige kurative kapasitet er meget lav og kontroversiell.
Spesielt er bisfofonater velkjente substanser til hemming av benresorpsjon og blir benyttet til behandling av postmenopausal osteoporose, Pagets sykdom og tumorosteolyse.
Ikke desto mindre, i en studie på rotter som er utført av søkeren, viste natriumklodronat som tilhører kategorien bisfosfonater, seg i stand til å hem-me ødeleggende effekt på leddstrukturene med Freunds adjuvant, noe som antyder en mulig bruk ved leddsykdom, spesielt gonartrose og coxartrose, i lys av dets effekter på de inflammatoriske cytokiner, dets hemmende effekt på makrofager og produksjonen av metallproteaser og dets stabiliserende effekt på det subkondrale ben. I en annen studie på pasienter med synovitt sekun-dært til kneleddsartrose ble det fastslått en signifikant bedring i pasientens symptomatologi med klodronatbehandling (R. Cocco et al. - J. Biol. Res., 1999 Sept N. 11-12 - Vol LXXV) noe som antyder en mulig rolle for bisfosfonat til behandling av artrose.
Tilsvarende behandlinger er også kjent fra R. Cocco et al. - Boll.Soc.Ital.Biol. Sper. 1999, Nov-Dec; 75(ll-12):71-6; L.S. Lohmander et al. - Hyaluronan Multicentre Trial Group, Ann.Rheum.Dis. 1996 Jul; 55(7): 424-431 og M.Pagnano; Osteoarthritis Cartilage. 2005 Sep; 13(9):751-61.
EP 0203649 beskriver bruken av klodronsyre i konsentrasjoner fra 10<1>til IO"<6>M til fremstilling av et legemiddel som skal administreres intraartikulært til behandling av artrose.
Under en klinisk utprøvning som ble utført av søkeren, med et bisfosfonat (natriumklodronat) til intraartikulær bruk til pasienter som lider av åpenbar gonartrose, ble det observert interessante resultater etter 5 intraartikulære injeksjoner av 2 mg natriumklodronat med hensyn til svekkelse av smerte og gjenvinning av leddbevegelse.
Under en offisiell klinisk multisenterstudie, sponset av søkeren for å bedømme effektiviteten av intraartikulær administrasjon av klodronat til pasienter som lider gonalgi og gonartrose, ble videre den beste responsen oppnådd etter intraartikulær injeksjon av 2 mg klodronat gitt en gang ukentlig i 4 påfølgende uker
Imidlertid ble det også observert noen bivirkninger i tillegg til disse fordelakti-ge resultatene, så som en smerterespons på injeksjonstidspunktet på grunn av høy grad av surhet av klodronatløsningen. Den lave pH som ble benyttet var diktert av stabilitetsproblemer som gjør mindre syreverdier i løsningene uakseptabelt.
Et annet viktig produkt som brukes til OA er hyaluronsyre i dens forskjellige former med forskjellig molekylvekt. Hyaluronanprodukter inkluderer Hyalgan®
(natriumhyaluronat, molekylvekt [MW] 500-730 kDa), Supartz® (natriumhyaluronat, MW 630-1170 kDa) Artz® (natriumhyaluronat, MW 700 - 1200
kDa) og andre med høyere molekylvekt (MW fra 1100 til 6000 kDa) som Orthovisc® (MW 1100-2900), Nuflexxa® (MW 2400-3500 kDa) og Synvisc®
(hylan G-F 20, MW omtrent 6000 kDa).
Natriumhyaluronat (MW 500-730 kDa) blir administrert som tre eller fem
ukentlige 2 ml, 10 mg/ml injeksjoner (Hyalgan - Forskrivningsinformasjon. NY Sanofi-Synthelabo Inc. 2001); likeledes blir natriumhyaluronat (MW 630-1170 kDa; 700-1200 kDa) administrert som en ukentlig 2,5 ml, 10 mg/ml injeksjon i 5 uker (Supartz - pakningsvedlegg; Seikagaku Corporation 2001; Artz - Forskrivningsinformasjon) og hyaluronaner med høyere molekylvekt blir benyttet som minst tre til fem ukentlige 2 ml, fra 8 til 25 mg/ml (M. Pagnano, G. West-rich; Osteoarthritis and Cartilage (2005), 13, 751-761; L. Stefan et al. Ann Rheum Dis, 1996, 55:424-431).
Den intraartikulære anvendelsen av hyaluronsyre involverer ikke bare noe int-erferens med synovialcellene men også en mekanisk smøringseffekt på bruks-strukturene. Dens smertelindrende effekt og forbedring av leddfunksjon har blitt vist i tallrike kliniske studier.
Imidlertid ble det observert at oligosakkaridfragmenter av hyaluronsyre som stammet fra degraderingsaktivitet til det endogene enzymet hyaluronidase, også hadde en angiogenetisk virkning i tillegg til å stimulere makrofagenes produksjon av proinflammatoriske cytokiner (TNFa og IL-1 P) (M.Fiorini et al. - Rivista Italiana di Tissue Banking 51-52; D.C. West et al., Science 1985, 228:1324-1326; A. Sattar et al., J. Invest Dermatol, 1994, 103:576-9), hendelser som kan opptre etter intraartikulær anvendelse av hyaluronsyre, og det ville unektelig være skadelig for brusken hvis det ikke blir skikkelig motvirket.
Selv om noen gunstige effekter ble funnet med klinisk bruk av hyaluronsyre, griper den i praksis ikke inn i de degenerative prosesser som påvirker subkondralt ben og som det har etter hvert blitt funnet forårsaker inflammasjon og bruskskade, (C. Bernadeauc et al. - Ann Rheum Dis 2001, 60:518-520; MP Puttick et al., J Rheumatol. 1995 Jul; 22(7): 1311-4; D. Magilavy et al., J. Bone Joint Surg Am. 2003 85(5):967-969) spesielt i langtidsbehandling og/eller gjentatte behandlingskurer (A.Roth et al., Arthritis Research and Therapy 2005, 7:R677-R686; Seth S. et al., J. Bone Joint. Am., 2002 Sept. 84 (9):1619-1623).
Videre er det nødvendig med gjentatte intraartikulære administrasjoner (minst 3, men oftere 5 eller flere injeksjoner med korte intervaller) for hyaluronsyre til å utøve sin beskyttende effekt, og det er åpenbart at dette resulterer i dår-lig medvillighet hos pasientene og risiko for problemer med denne praksisen som ikke er enkel å utføre.
Det har nå overraskende nok blitt funnet at en løsning natriumklodronat i
hyaluronsyre, i lave konsentrasjoner, gir bedre resultater på kortere tid enn de enkelte produktene. Formuleringene ifølge oppfinnelsen har også gjort det mulig å benytte lavere konsentrasjoner av natriumklodronat enn det som vanligvis blir benyttet, og dermed reduseres bivirkningene som skyldes surheten av for-bindelsen og fordelaktig reduksjon av antallet administrasjoner. Samtidig mot-virker natriumklodronat, takket være sine farmakologiske egenskaper, eventu-elle bivirkninger av intraartikulær administrasjon av hyaluronsyre (HA) som en konsekvens av den angiogenetiske og stimulerende aktiviteten på makrofag-produksjon av cytokiner som induseres av oligosakkaridfragmenter av HA, og også tillater en reduksjon av antallet administrasjoner av hyaluronsyre. Videre, når det gjelder alvorlig OA som nødvendigvis trenger høy klodronatkonsentra-sjon, tillater den foreliggende formuleringen, takket være buffereffekt og mas-kerende effekt av hyaluronsyre, administrasjon av klodronat og reduserer dermed smerten som vanligvis er relatert til intraartikulær administrasjon. Oppfinnelsens formuleringer representerer derfor overraskende nok en ny forbedret løsning til behandling av OA som er spesielt fordelaktig med hensyn til effekt, medvillighet og reduksjon av bivirkninger sammenlignet med tidligere kunnskap.
Således er målsetningen med den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk blanding som innbefatter klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter som aktive virkestoffer blandet med passende vehikler.
Natriumklodronatkonsentrasjonen kan variere mellom 0,5 mg og omtrent 1,5 - 2,0 mg. Den foretrukne konsentrasjonen er 1 mg/ampulle med 1 eller 2 ml hyaluronsyre. Høyere doser av klodronat (omtrent 3-5 mg) kan bli benyttet forutsatt at de blir skikkelig buffret med passende mengder av hyaluronsyre. Nevnte mengder kan rimeligvis variere mellom 5 og 30 mg/ampulle og sluttvo-lum på mellom 0,5 og 5,0 ml som kan bli benyttet alt etter som hvilket ledd som er påvirket.
Hyaluronsyre i alle sine forskjellige former med forskjellig molekylvekt (MW fra 0,4 x IO<3>kDA til omtrent 6 x IO<3>kDA) som er kjent fra nåværende kunnskap, eller som kan bli utviklet i fremtiden, kan bli benyttet til å utføre den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukket hyaluronsyre eller dens natriumsalt er den som har en molekylvekt (MW) på mellom 0,4 og 1,5 x IO<3>kDA.
Natriumklodronat og natriumhyaluronanløsninger har vanligvis en pH på mellom 4,8 og 6,0.
En foretrukken løsning i oppfinnelsen består av en blanding av 1 mg natriumklodronat i 1 eller 2 ml hyaluronsyre-natriumsalt med en molekylvekt på omtrent 0,6 x IO<3>kDA (10-20 mg) blandet med passende vehikler.
En annen foretrukken løsning i oppfinnelsen består av en blanding av 3 mg natriumklodronat i 2 - 3 ml hyaluronsyre-natriumsalt med en molekylvekt på omtrent 0,9 x IO<3>kDA (25 mg) blandet med passende vehikler.
Blandingene ifølge oppfinnelsen kan inneholde de vanlige konserveringsmidle-ne, spesielt til formuleringene av det kombinerte produktet i engangssprøyter.
Foreløpige kliniske utprøvninger med formuleringene ifølge oppfinnelsen ble basert på målinger av Womac 20 og Womac 50, det vil si en 20 % og 50 % forbedring av symptomene for å fastslå respondere på behandlingen (Ann Rheum Dis. 2005). For å bedømme effektiviteten av intraartikulær klodronsyre, ble 1 mg klodronsyre administrert til pasienter med gonartrose som oppnådde en forbedring i symptomer som, når man evaluerte med Womac 50, hos 32 % av pasientene
Oppfinnelsen er illustrert mer i detalj i det følgende eksemplet.
Eksempel 15 pasienter som lider av gonartrose mottok, ifølge oppfinnelsen, en infiltrasjon av 2 ml oppløsning som besto av 20 mg hyaluronsyre (Hyalgan) sammen med 1 mg klodronsyre en gang i uken i 3 uker.
Ved slutten av infiltrasjonssyklusen som vist i følgende tabell, var 58 % av pasientene respondere ifølge Womac 20, og 37 % var respondere ifølge Womac 50.
Disse resultatene var bedre enn for den ekvivalente infiltrasjonssyklusen som ble utført med de enkelte legemidlene; Womac 20 var 41 % og 43 %, og Womac 50 var 24 % og 27 % for henholdsvis hyaluronsyre (20 mg/2 ml) og klodronsyre (1 mg i 2 ml buffer placeboløsning).
Sluttresultatet etter 3 ukentlige infiltrasjoner med kombinasjonen av de to legemidlene var også bedre enn syklusen med 5 ukentlige infiltrasjoner med hyaluronsyre (Womac 20: 51 % og Womac 50: 30 %) eller klodronsyre (Womac 20: 54 % og Womac 50: 32 %).
Oppfinnelsen forbedret derfor effekten som målt med både Womac 20 og Womac 50.
Dette funnet er spesielt overraskende i lys av det faktum at ikke bare løser den foreliggende oppfinnelsens blanding symptomatologien hos et stort antall pasienter, men at tre ukentlige administrasjoner er tilstrekkelig for å gi bedre resultater enn sykler på fem ukentlige infiltrasjoner av de to substansene administrert separat. Således løser oppfinnelsens blanding pasientens symptomatologi på kortere tid enn de to aktive innholdsstoffene gitt separat.
Videre med referanse til syklusen med 5 ukentlige infiltrasjoner av hyaluronsyre eller klodronsyre administrert separat, bør det antas at oppfinnelsens blanding gir bedre respons med hensyn til tid og antall respondere ved hjelp av en total redusert mengde av hvert enkelt legemiddel (60 natriumhyaluronat mot 100 mg av den samme, og 3 mg klodronsyre mot 5 mg av den samme).
Videre var tolerabiliteten av den kombinerte behandlingen utmerket, spesielt ble ingen tilfeller av akutt mikrokrystallinsk artritt eller knesmerte observert i timene etter injeksjonen.
For å se på effekten og tolerabiliteten av oppfinnelsens blanding i en annen eksperimentell analyse mottok to pasienter som lider av alvorlig gonartrose som var bedømt med radiologisk analyse, en infiltrasjon av en høy klodronsy-rekonsentrasjon (3 mg) sammen med natriumhyaluronat (Artz) 25 mg/2,5 ml. Pasientene rapporterte en redusert symptomatologi med hensyn til VAS (visu-ell analogskala for smerte; Elsevier 1984 - Oxford University Press; 1989) 7 dager etter behandlingen og heller ingen smerterespons ved injeksjonstidspunktet som normalt inntreffer ellers når klodronat blir administrert intraartikulært alene, spesielt i høye konsentrasjoner. Således tillater også oppfinnelsens blanding, takket være nærvær av hyaluronsyre, administrasjon av høye konsentrasjoner av klodronat til pasienter som trenger dette.
Derfor representerer den foreliggende oppfinnelsens blanding en forbedret løs-ning med hensyn til effekt og medvillighet ved behandling av artrose (OA). Videre utgjør den en ny mulig tilnærming til behandling spesielt til de pasientene hvor separate behandlinger ikke virker.
Claims (18)
1. Farmasøytisk blanding omfattende klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter som aktive innholdsstoffer blandet med passende vehikler.
2. Blanding ifølge krav 1, omfattende 0,5 til 5 mg klodronsyre eller dens salter.
3. Blanding ifølge krav 2, omfattende 1 mg klodronsyre eller dens salter.
4. Blanding ifølge krav 2, omfattende 3 mg klodronsyre eller dens salter.
5. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, omfattende natriumklodronat.
6. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, omfattende 10 til 30 mg hyaluronsyre eller dens salter.
7. Blanding ifølge krav 6, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt fra 0,4 x 10<3>til 6 x IO3 kDa.
8. Blanding ifølge krav 7, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt fra 0,4 x 10<3>til 1,5 x IO3 kDa.
9. Blanding ifølge krav 8, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt på omtrent 0,6 x IO<3>kDa.
10. Blanding ifølge krav 8, omfattende hyaluronsyre eller dens salter som har molekylvekt på omtrent 0,9 x IO<3>kDa.
11. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 10, omfattende natriumhyaluronat.
12. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, omfattende natriumklodronat og natriumhyaluronat.
13. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 som er egnet til intraartikulær administrasjon.
14. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 i form av engangs-sprøyter.
15. Anvendelse av en kombinasjon av klodronsyre og hyaluronsyre eller deres salter for å fremstille et legemiddel til behandling av osteoartritt.
16. Anvendelse av natriumklodronat ifølge krav 15.
17. Anvendelse av natriumhyaluronat ifølge krav 15.
18. Anvendelse ifølge krav 15 til 17 hvori legemidlet er egnet til å bli administrert på en intraartikulær måte.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT002515A ITMI20052515A1 (it) | 2005-12-29 | 2005-12-29 | Formulazione farmaceutica per il trattamento della osteoartrite |
PCT/EP2006/012367 WO2007073921A1 (en) | 2005-12-29 | 2006-12-21 | Pharmaceutical formulation for the treatment of osteoarthritis containing clodronic acid and hyaluronic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20082848L NO20082848L (no) | 2008-08-27 |
NO340794B1 true NO340794B1 (no) | 2017-06-19 |
Family
ID=36648609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20082848A NO340794B1 (no) | 2005-12-29 | 2008-06-26 | Farmasøytisk formulering for behandling av osteoartritt inneholdende klodronsyre og hyaluronsyre |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20090042833A1 (no) |
EP (1) | EP1976538B1 (no) |
JP (1) | JP2009522218A (no) |
KR (2) | KR20140107651A (no) |
AT (1) | ATE446763T1 (no) |
AU (1) | AU2006331019B2 (no) |
CA (1) | CA2646974C (no) |
CY (1) | CY1109541T1 (no) |
DE (1) | DE602006010111D1 (no) |
DK (1) | DK1976538T3 (no) |
ES (1) | ES2333615T3 (no) |
HK (1) | HK1123986A1 (no) |
IT (1) | ITMI20052515A1 (no) |
NO (1) | NO340794B1 (no) |
NZ (1) | NZ569420A (no) |
PL (1) | PL1976538T3 (no) |
PT (1) | PT1976538E (no) |
RU (1) | RU2414908C2 (no) |
SI (1) | SI1976538T1 (no) |
WO (1) | WO2007073921A1 (no) |
ZA (1) | ZA200805598B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6091415B2 (ja) * | 2010-10-07 | 2017-03-08 | ナショナル チェン クン ユニバーシティー | 糖尿病における虚血肢の血流の促進のためのヒアルロナンの使用 |
CN111773173B (zh) | 2014-11-07 | 2024-03-22 | 胞外体干细胞株式会社 | 用于成脂分化诱导、脂肪组织再生、皮肤美白或改善皱纹的包含干细胞来源外泌体的组合物 |
KR101706642B1 (ko) | 2015-02-04 | 2017-02-17 | 주식회사 엑소스템텍 | 연골세포로 분화되고 있는 줄기세포로부터 추출된 엑소좀을 포함하는 연골세포 분화 유도 또는 연골조직 재생용 조성물 |
IT201600123773A1 (it) | 2016-12-06 | 2018-06-06 | Abiogen Pharma Spa | Composizione per il trattamento dell’osteoartrosi |
IT202100023894A1 (it) * | 2021-09-16 | 2023-03-16 | Professional Derma Sa | Composizione per utilizzo in campo ortopedico |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1187828B (it) | 1985-05-24 | 1987-12-23 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi |
JP2001253827A (ja) * | 2000-02-15 | 2001-09-18 | Pfizer Prod Inc | 骨粗鬆症を治療するための組成物および方法 |
CA2407747C (en) * | 2000-05-05 | 2008-03-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts |
NZ536478A (en) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Wyeth Corp | Injectable or implantable solid, rod- shaped compositions for intraosseous delivery of osteogenic proteins |
KR100648515B1 (ko) * | 2004-05-04 | 2006-11-27 | (주)아모레퍼시픽 | 비스포스포네이트-함유 고분자 미립구를 포함하는 골-관련질환 치료 또는 예방용 서방 효과를 갖는 주사제 |
-
2005
- 2005-12-29 IT IT002515A patent/ITMI20052515A1/it unknown
-
2006
- 2006-12-21 DK DK06841087T patent/DK1976538T3/da active
- 2006-12-21 PL PL06841087T patent/PL1976538T3/pl unknown
- 2006-12-21 PT PT06841087T patent/PT1976538E/pt unknown
- 2006-12-21 AT AT06841087T patent/ATE446763T1/de active
- 2006-12-21 US US12/159,222 patent/US20090042833A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-21 AU AU2006331019A patent/AU2006331019B2/en active Active
- 2006-12-21 EP EP06841087A patent/EP1976538B1/en active Active
- 2006-12-21 DE DE602006010111T patent/DE602006010111D1/de active Active
- 2006-12-21 ES ES06841087T patent/ES2333615T3/es active Active
- 2006-12-21 SI SI200630473T patent/SI1976538T1/sl unknown
- 2006-12-21 JP JP2008547886A patent/JP2009522218A/ja active Pending
- 2006-12-21 RU RU2008126108/15A patent/RU2414908C2/ru active
- 2006-12-21 KR KR1020147021224A patent/KR20140107651A/ko active IP Right Grant
- 2006-12-21 NZ NZ569420A patent/NZ569420A/en unknown
- 2006-12-21 ZA ZA200805598A patent/ZA200805598B/xx unknown
- 2006-12-21 WO PCT/EP2006/012367 patent/WO2007073921A1/en active Application Filing
- 2006-12-21 CA CA2646974A patent/CA2646974C/en active Active
-
2008
- 2008-06-26 NO NO20082848A patent/NO340794B1/no unknown
- 2008-06-26 KR KR1020087015583A patent/KR101470608B1/ko active IP Right Grant
-
2009
- 2009-04-03 HK HK09103213.6A patent/HK1123986A1/xx unknown
- 2009-12-03 CY CY20091101271T patent/CY1109541T1/el unknown
-
2014
- 2014-09-03 US US14/476,521 patent/US9943540B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-28 US US15/907,300 patent/US20180185407A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-27 US US16/728,378 patent/US20200147126A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
COCCO R., et al, Effects of clodronate on synovial fluid levels of some inflammatory mediators, after intra-articular administration to patients with synovitis secondary to knee osteoarthritis, Boll Soc Ital Biol Sper. 1999 Nov-Dec;75(11-12):71-6., Dated: 01.01.0001 * |
LOHMANDER L. S., et. al., Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis of the knee: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre trial. Hyaluronan Multicentre Trial Group, Ann Rheum Dis. 1996 Jul; 55(7): 424–431., Dated: 01.01.0001 * |
PAGNANO M,. Successful nonoperative management of chronic osteoarthritis pain of the knee: safety and efficacy of retreatment with intra-articular hyaluronans, Osteoarthritis Cartilage. 2005 Sep;13(9):751-61., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9943540B2 (en) | 2018-04-17 |
NZ569420A (en) | 2010-05-28 |
US20090042833A1 (en) | 2009-02-12 |
PL1976538T3 (pl) | 2010-03-31 |
CA2646974A1 (en) | 2007-07-05 |
ITMI20052515A1 (it) | 2007-06-30 |
US20200147126A1 (en) | 2020-05-14 |
CY1109541T1 (el) | 2014-08-13 |
WO2007073921A1 (en) | 2007-07-05 |
DK1976538T3 (da) | 2010-01-11 |
HK1123986A1 (en) | 2009-07-03 |
ES2333615T3 (es) | 2010-02-24 |
US20180185407A1 (en) | 2018-07-05 |
AU2006331019A1 (en) | 2007-07-05 |
RU2414908C2 (ru) | 2011-03-27 |
KR20140107651A (ko) | 2014-09-04 |
JP2009522218A (ja) | 2009-06-11 |
AU2006331019B2 (en) | 2012-03-22 |
SI1976538T1 (sl) | 2010-01-29 |
DE602006010111D1 (de) | 2009-12-10 |
CA2646974C (en) | 2013-06-11 |
RU2008126108A (ru) | 2010-01-10 |
KR20080082657A (ko) | 2008-09-11 |
KR101470608B1 (ko) | 2014-12-09 |
EP1976538B1 (en) | 2009-10-28 |
NO20082848L (no) | 2008-08-27 |
ATE446763T1 (de) | 2009-11-15 |
PT1976538E (pt) | 2009-12-07 |
AU2006331019A2 (en) | 2009-01-22 |
US20140371170A1 (en) | 2014-12-18 |
ZA200805598B (en) | 2009-11-25 |
EP1976538A1 (en) | 2008-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200147126A1 (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of osteoarthritis containing clodronic acid and hyaluronic acid | |
WO2014207232A4 (en) | Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9 | |
CA2782122A1 (en) | Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations | |
US20140038917A1 (en) | Sterile and injectable aqueous formulation for administration in the intra-articular space of an intra-articular joint | |
JP2020189870A (ja) | 関節を治療するための組成物及びキット | |
P Syddall et al. | Combined therapies of bone disease with bisphosphonates | |
Tapson et al. | Management of venous thromboembolic disease: The impact of low-molecular-weight heparin | |
JP2009522218A5 (no) | ||
MX2008008418A (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of osteoarthritis containing clodronic acid and hyaluronic acid | |
NO340249B1 (no) | Sett omfattende bisfosfonat for behandling av høy benomsetning samt anvendelse av bisfosfonat ved slik behandling | |
ZA200210285B (en) | Use of estramustine phosphate in the treatment of bone metastasis. | |
KR20070070215A (ko) | 초-저분자량 헤파린의 신규 용도 | |
US20240066051A1 (en) | Nasal spray using pentosan polysulfate and mucopolysaccharide polysulfate for covid-19 prevention and treatment | |
Pelletier et al. | TREATMENT WITH CHONDROITIN SULFATE REDUCES CARTILAGE VOLUME LOSS IN KNEE OA PATIENTS ASSESSED BY MRI: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO CONTROLLED PILOT STUDY | |
Kumar | Efficacy of single dose of zoledronic acid in treating post-menopausal osteoporosis | |
EP2585078A1 (en) | Semuloparin for the prevention of a mortality and/or morbidity event in a patient undergoing major orthopaedic surgery | |
Petrella et al. | Effect of intra-articular hyaluronic acid agents on subsequent rate of infection following total knee arthroplasty | |
WO2021202259A3 (en) | Fibrillation resistant calcitonin peptides and uses thereof | |
CN102149389A (zh) | 生物素化艾屈肝素用于降低抗血栓治疗期间出血发生率的用途 | |
TH51552A (th) | การใช้กรดบิสฟอสโฟนิคสำหรับการบำบัดแอนจิโอจีนีซิส | |
WO2012055843A1 (en) | Semuloparin for the prevention of major venous thromboembolism in a patient undergoing major abdominal surgery | |
UA94200C2 (ru) | фармацевтическая композиция для профилактики и лечения резорбции костной ткани различной этиологии | |
NZ568215A (en) | Use of clodronic acid for the treatment of naviculars syndrome |