KR20140107651A - 클로드론산 및 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료용 약학적 제제 - Google Patents
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Abstract
적합한 비히클과 혼합된, 클로드론산 및 히알루론산 또는 그들의 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.
Description
본 발명은 활성 성분으로서, 히알루론산 및 클로드론산 또는 그들의 염, 특히, 그들의 소디움 염을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
골관절염(OA)은 둔부 및 무릎과 같은, 기계적 응력을 가장 많이 받는 관절에 특히 영향을 미치는 진행성 만성 질환(progressive chronic illness)이다. 이 질환이 발생하는 경우, 관절 전체가 궁극적으로 관절의 해부학적 구조(anatomy) 및 기능을 변화시켜, 연골, 연골하 골(subchondral bone) 및 윤활 조직과 같은 모든 관절 성분들에 영향을 미치는 일련의 퇴행 및 복구 과정에 의해 영향을 받는다. 따라서, OA는 가능하게는 다양한 병인을 갖는 감염 및 염증 사건들과 조합된, 다수의 소인성(predisposing) 인자에 의해 조정되는, 일련의 전신적 인자(예를 들면, 고연령 또는 비만증)와 국소적 인자(예를 들면, 외상 또는 과다 사용) 간의 상호 관계의 결과이다. 과거에는 연골이 OA를 초래하고, 그의 유일한 표적으로 고려되었다. 그러나, 최근에 연골하 골이 OA의 발병 및 진행을 초래하는 발병성 인자일 수 있다는 광범위한 증거가 수득되었다.
이 사건들의 복합에서, 수년 동안 개별적인 원인 과정을 퇴치하여 제거하고 국소 또는 전신성 항염증 약물 또는 히알루론산의 관절내 주사를 사용하는 것에 의해 상기 질환을 치료하기 위한 시도들이 이루어졌다. 보다 최근에는, 비스포스포네이트와 같은, 골 대사에 영향을 미치는 약물의 이용이 제안되었다. 또한 연골보호제(chondroprotector)(안트라퀴논, 콘드로이틴 술페이트, 등)로서 다소 임의적으로 기재된 일부 약물이 제한적으로 이용되었으나, 그들의 실질적인 치유 효능은 매우 낮고 논의의 여지가 있었다.
특히, 비스포스포네이트는 골 재흡수를 억제하는 것으로 잘 알려진 물질이며 폐경후 골다공증, 파제트병(Paget's disease) 및 종양 골용해(tumour osteolysis)의 치료에서 이용된다.
그럼에도 불구하고, 본 출원인에 의해 수행된 랫트에 대한 연구에서, 비스포스포네이트의 범주에 속하는, 소디움 클로드로네이트는 프로인트 아쥬반트(Freund's adjuvant)에 의한 관절 구조에 대한 손상 효과를 억제할 수 있는 것으로 입증되었고, 이는 그의 염증성 시토킨에 대한 효과, 대식세포 및 메탈로프로테아제의 생성에 대한 억제 효과, 및 연골하 골에 대한 안정화 효과를 고려할 때, 소디움 클로드로네이트의 관절 질환, 특히, 무릎관절염 및 고관절염에서의 가능한 용도를 시사한다. 무릎 골관절염에 부수적인 윤활막염을 가진 환자에 대한 따른 또 다른 연구에서, 클로드로네이트 치료는 환자의 증상의 유의성 있는 개선을 가져와서(R. Cocco et al., J. Biol. Res., 1999 Sept N. 11-12 - VoI LXXV) 골관절염의 치료에서 비스포스포네이트의 가능한 역할을 시사한다.
EP 0203649는 골관절염의 치료를 위해 관절내로 투여될 약제의 제조를 위한 10-1 내지 10-6 M 농도의 클로드론산의 용도를 개시한다.
본 출원인이 분명한 무릎관절염을 앓는 환자에서 관절-내 사용을 위한 비스포스포네이트(소디움 클로드로네이트)로 수행한 임상 시험 동안, 2 mg 소디움 클로드로네이트의 5회의 관절내 주사 후에 통증의 약화 및 관절 운동의 회복이라는 측면에서 흥미로운 결과가 관찰되었다.
또한, 본 출원인에 의해 후원된, 무릎신경통 및 무릎관절염에 걸린 환자에서 클로드로네이트의 관절내 투여의 효과를 평가하기 위한 공식적인 다기관 연구(official multicenter study) 동안, 연속된 4주 동안 1주에 1회씩 제공된 2 mg 클로드로네이트의 관절내 주사 후에 가장 뛰어난 반응이 수득되었다.
그러나, 이와 같은 유망한 결과 외에, 클로드로네이트 용액의 과다한 산성에 따른 주사시 통증 반응과 같은 일부 부작용도 관찰되었다. 사용된 낮은 pH는 보다 낮은 산가(acid value)의 용액은 허용하지 않는, 안정성 문제에 의한 것이다.
골관절염(OA)을 위해 사용되는 또 다른 중요한 제품은 상이한 분자량을 갖는 다양한 제형의 히알루론산이다. 히알루로난 제품은 히알간(Hyalgan)®(소디움 히알루로네이트, 분자량[MW] 500-730 kDa), 수파르쯔(Supartz)®(소디움 히알루로네이트, MW 630-1170 kDa), 아르쯔(Artz)®(소디움 히알루로네이트, MW 700 - 1,200 kDa) 및 오르토비스크(Orthovisc)®(MW 1100-2900), 누플렉사(Nuflexxa)®(MW 2400-3500 kDa) 및 신비스크(Synvisc)®(hylan G-F 20, 약 MW 6000 kDa)와 같은 보다 높은 분자량(1100 내지 6000 kDa의 MW)의 제품들을 포함한다.
소디움 히알루로네이트(MW 500-730 kDa)는 주당 3회 또는 5회 10 mg/ml의 2ml 주사(Hyalgan - Prescribing Information. NY Sanofi-Synthelabo Inc. 2001)로 투여되고; 유사하게, 소디움 히알루로네이트(MW 630 -1170 kDa; 700 -1200 kDa)는 5주 동안 주당 1회 10 mg/ml의 2.5 ml 주사(Supartz - package insert; Seikagaku Corporation 2001; Artz - Prescribing Information)로 투여되며, 보다 높은 분자량의 히알루로난은 주당 3회 내지 5회 이상 8 내지 25 mg/ml의 2ml 주사(M. Pagnano, G. Westrich; Osteoarthritis and Cartilage (2005), 13, 751-761; L. Stefan et al. Ann Rheum Dis, 1996, 55:424-431)로 투여된다.
히알루론산의 관절-내 적용은 활액 세포와의 일부 간섭 및 연골 구조의 윤활의 기계적 효과를 포함한다. 통증의 완화 및 관절 기능의 개선에 대한 그의 효능이 다수의 임상 연구에서 입증되었다.
그러나, 내생 효소 히알루로니다아제의 분해 활성으로부터 유래된 히알루론산의 올리고사카라이드 단편도 혈관신생 작용(angiogenetic action)을 가지며 대식세포에 의한 염증유발성(proinflammatory) 시토킨(TNFα 및 IL-1 β)의 생성을 자극한다는 것이 관찰되었고(M. Fiorini et al. -, Rivista Italiana di Tissue Banking 51-52; D. C West et al. -, Science 1985, 228: 1324-1326; A. Sattar et al. - J. Invest Dermatol, 1994, 103:576-9), 이들은 히알루론산의 관절내 적용 후에 일어날 수 있고 적절하게 길항되지 않으면 연골에 유해할 수 있는 사건들이다.
실제로, 히알루론산의 임상적 용도와 관련하여 관찰된 일부 호의적인 효과에도 불구하고, 히알루론산은 연골하 골에 영향을 미치는 퇴행성 과정에 개입하지 않으며 궁극적으로 염증 및 연골 손상을 유발하고(C. Bernardeauc et al. -Ann Rheum Dis 2001, 60:518-520; MP Puttick et al. -, J Rheumatol. 1995 JuI; 22(7): 1311-4; D. Magilavy et al. -, J. Bone Joint Surg. Am. 2003 85(5):967-969), 특히 장기간 및/또는 반복적인 치료 과정 동안 염증 및 연골 손상을 유발하는 것으로 확인되었다(A. Roth et al. -, Arthritis Research and Therapy 2005, 7:R677-R686; Seth S. et al. -, J. Bone Joint. Am., 2002 Sept. 84(9): 1619-1623).
또한, 히알루론산이 그의 보호 작용을 수행하기 위해서는, 반복적인 관절 내(i.a.) 투여(짧은 간격으로 3회 이상, 그러나, 보다 빈번하게는 5회 이상의 주사)가 요구되어, 분명하게 환자에 의한 낮은 순응도(compliance) 및 이 방법과 연관된 문제의 위험을 초래하므로, 실행이 용이하지 않다.
놀랍게도, 낮은 농도에서, 히알루론산에 담긴 소디움 클로드로네이트 용액은 개별적인 제품들보다 더 짧은 시간 내에 보다 더 우수한 효과를 생성한다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 제제는 또한 통상적으로 사용되는 것보다 낮은 농도의 소디움 클로드로네이트가 사용될 수 있게 하므로, 상기 화합물의 산도와 관련된 부작용을 감소시키고 유리하게 투여 횟수를 감소시킨다. 동시에, 그의 약리적 특성 때문에, 소디움 클로드로네이트는 HA의 올리고사카라이드 단편에 의해 유도된 혈관신생 활성 및 대식세포의 시토킨 생성의 자극 활성의 결과인 히알루론산의 관절내 투여의 부작용을 길항시키고, 또한 히알루론산 투여의 횟수를 감소시킬 수 있다. 또한, 반드시 높은 클로드로네이트 농도를 필요로 하는 중증 OA의 경우, 히알루론산의 완충 및 차단 효과 때문에, 본 발명의 제제는 클로드로네이트의 투여를 가능하게 하여, 일반적으로 관절내 투여와 관련된 통증을 경감시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 놀랍게도 종래 기술에 비해 효능, 순응도 및 부작용의 감소 측면에서 특히 유리한 OA의 치료를 위한 새로운 개선된 해결책을 의미한다.
따라서, 본 발명의 목적은 클로드론산 및 히알루론산 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물이다.
소디움 클로드로네이트 농도는 0.5 mg 내지 약 1.5 - 2.0 mg의 범위일 수 있다. 바람직한 농도는 1 또는 2 ml의 히알루론산에 담긴 1 mg/앰플이다. 적당한 양의 히알루론산으로 적절하게 완충되는 경우, 보다 높은 투여량의 클로드로네이트(약 3 - 5 mg)가 이용될 수 있다. 상기 양은 합리적으로 5 내지 30 mg/앰플의 범위일 수 있고, 영향받은 관절에 따라, 0.5 내지 5.0 ml의 최종 용량이 사용될 수 있다.
선행 기술에서 알려지거나 또는 미래에 개발될 수 있는, 상이한 분자량(0.4 x 103 kDa 내지 약 6 x 103 kDa의 MW)을 갖는 모든 상이한 제형의 히알루론산이 본 발명을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 바람직한 히알루론산 또는 그의 소디움 염은 0.4 x 103 내지 1.5 x 103 kDa의 분자량(MW)을 갖는 것들이다.
소디움 클로드로네이트 및 소디움 히알루로난 용액은 일반적으로 4.8 내지 6.0의 pH를 갖는다.
본 발명의 바람직한 용액은 약 0.6 x 103 kDa의 분자량을 갖는, 1 또는 2 ml의 히알루론산 소디움 염에 담긴 1 mg의 소디움 클로드로네이트의 조성물이다(10-20 mg).
본 발명의 또 다른 바람직한 용액은 약 0.9 x 103 kDa의 분자량을 갖는, 2 - 3 ml의 히알루론산 소디움 염에 담긴 3 mg의 소디움 클로드로네이트의 조성물이다(25 mg).
본 발명에 따른 조성물은 특히 1회용 주사기 제형의 조합된 제품의 제제화를 위해, 통상적인 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제제에 의한 예비적인 임상 시험은 Womac 20 및 Womac 50, 즉, 상기 치료제에 대한 반응자들을 정립하기 위해 증상의 20% 개선 및 50% 개선의 측정에 근거했다(Ann Rheum Dis. 2005). 최근에, 관절내 클로드론산의 효과를 평가하기 위해, 1 mg의 클로드론산을 무릎관절염을 가진 환자들에게 투여하여 증상의 개선을 얻었고, 이는 Womac 50으로 평가되는 경우, 환자의 32%에 해당했다.
본 발명은 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.
무릎관절염을 앓는 15명의 환자가 본 발명에 따라 3주 동안 주당 1회씩 1 mg의 클로드론산과 함께 20 mg의 히알루론산(Hyalgan)으로 구성된 2 ml의 용액의 투여(infiltration)를 받았다.
투여 사이클의 종료 시에, 하기의 표에서 재추정되는 바와 같이, 상기 환자들의 58%는 Womac 20에 따른 반응자였고, 37%는 Womac 50에 따른 반응자였다.
이 결과들은 개별적인 약물로 수행된 동등한 투여 사이클보다 우수했다: 히알루론산(20 mg/2 ml) 및 클로드론산(완충된 위약 용액 2 ml에 담긴 1 mg)의 경우 각각 Womac 20은 41% 및 43%였고, Womac 50은 24% 및 27%였다.
상기 두 약물의 조합의 3주간 투여의 최종 결과는 또한 히알루론산(Womac 20: 51% 및 Womac 50: 30%) 또는 클로드론산(Womac 20: 54% 및 Womac 50: 32%)의 5회의 주별 투여의 사이클보다 우수했다.
치료 | Womac 50 |
Womac 20 |
|||
타입 | 시기 | 주사용액의 용량 | 치료의 종료시 약물의 총량 | ||
소디움 히알루로네이트 (20 mg) + 클로드론산(1 mg) |
3 주간 주당 1회 |
2 ml | 소디움 히알루로네이트: 60 mg 클로드론산: 3 mg |
37 | 58 |
소디움 히알루로네이트 (20 mg) |
3 주간 주당 1회 |
2 ml | 소디움 히알루로네이트: 60 mg | 24 | 41 |
클로드론산(1 mg) | 3 주간 주당 1회 |
2 ml | 클로드론산: 3 mg | 27 | 43 |
소디움 히알루로네이트 (20 mg) |
5 주간 주당 1회 |
2 ml | 소디움 히알루로네이트: 100 mg | 30 | 51 |
클로드론산(1 mg) | 5 주간 주당 1회 |
2 ml | 5 mg | 32 | 54 |
따라서, 본 발명은 Womac 20 및 Womac 50 모두에 의해 측정된 바와 같이 효능을 개선했다.
이 결과는 특히 본 발명의 조성물이 대다수 환자의 증상을 치유하나, 3회의 주별 투여로 각각 투여된 두 약물의 5회 주별 투여의 사이클보다 우수한 효과를 생성하기에 충분하다는 사실을 고려할 때 특히 놀랍다. 따라서, 본 발명의 조성물은 개별적으로 제공된 두 개의 활성 물질보다 더 짧은 시간 내에 환자의 증상을 치유한다.
또한, 개별적으로 투여되는 히알루론산 또는 클로드론산의 5회의 주별 투여로 구성된 사이클에 비해, 본 발명의 조성물은 시간 및 각 개별 약물의 총 감소된 양(100 mg 대비 60 mg의 소디움 히알루로네이트, 및 5 mg 대비 3 mg의 클로드론산)에 의한 반응자의 수의 측면에서 보다 우수한 반응을 가져오는 것으로 고려되어야 한다.
또한, 조합 치료제(combined treatment)의 내약성(tolerability)은 탁월했다; 특히, 주사 후 급성 미정질 관절염(acute microcrystalline arthritis) 또는 무릎 통증이 관찰되지 않았다.
본 발명의 조성물의 효능 및 내약성에 대해, 또 다른 실험 분석에서, 방사선 분석에 의해 평가된 중증의 무릎관절염을 앓는 두 명의 환자들이 소디움 히알루로네이트(Artz) 25 mg/2.5 ml와 함께 고농도의 클로드론산(3 mg)을 투여받았다. 상기 환자들은 치료 7일 후에 VAS(pain visual analogue scale; Elsevier 1984 - Oxford University Press; 1989) 측면에서 감소된 증상을 보고했고, 또한 클로드로네이트가 단독으로, 특히 고농도로 관절 내로 투여되는 경우 통상적으로 일어나는 주사 시의 통증 반응이 관찰되지 않았다. 따라서, 히알루로산의 존재로 인해, 본 발명의 조성물은 또한 그를 필요로 하는 환자에서 고농도의 클로드로네이트의 투여를 가능하게 한다.
그러므로, 본 발명의 조성물은 골관절염(OA)의 치료를 위한 효능 및 순응도의 측면에서 개선된 해결책을 의미한다. 또한, 본 발명의 조성물은 특히, 개별적인 치료제가 작용하지 않은 환자들에 대해 새로운 가능한 치료 방법이 된다.
Claims (1)
- 비히클과 혼합된, 10 내지 30 mg의 히알루론산 또는 그의 염 중 클로드론산 또는 그의 염의 용액을 활성 성분으로 포함하고, 상기 용액의 pH는 4.8 내지 6.0인, 관절내 주사를 통해 투여되는 골관절염 치료용 약학적 조성물.
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