NO334736B1 - Glukokortikoidreseptorantagonist for anvendelse ved behandling av delirium - Google Patents
Glukokortikoidreseptorantagonist for anvendelse ved behandling av delirium Download PDFInfo
- Publication number
- NO334736B1 NO334736B1 NO20034916A NO20034916A NO334736B1 NO 334736 B1 NO334736 B1 NO 334736B1 NO 20034916 A NO20034916 A NO 20034916A NO 20034916 A NO20034916 A NO 20034916A NO 334736 B1 NO334736 B1 NO 334736B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antagonist
- glucocorticoid receptor
- delirium
- receptor antagonist
- cortisol
- Prior art date
Links
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 title claims abstract description 99
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 229940126013 glucocorticoid receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 38
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 126
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 58
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 107
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 107
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 93
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 20
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 12
- -1 dimethylaminophenyl unit Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010013509 Disturbances in consciousness Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 150000001886 cortisols Chemical class 0.000 description 5
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003635 glucocorticoid antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- AFMXNPUMXZCVGU-CWNVBEKCSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] methanesulfonate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COS(C)(=O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AFMXNPUMXZCVGU-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 108010046780 hydrocortisone receptor Proteins 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDGABTZPISMDD-IEVXGSBISA-N (6r,8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-6,13-dimethylspiro[1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17,2'-oxolane]-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H](C3=CC(=O)CCC3=C2[C@H](C[C@@]11C)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C)C[C@]21CCCO2 HFDGABTZPISMDD-IEVXGSBISA-N 0.000 description 1
- YNCNEPHWJBSKJJ-OIHMHFBDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNCNEPHWJBSKJJ-OIHMHFBDSA-N 0.000 description 1
- DFELGYQKEOCHOA-BZAFBGKRSA-N (8s,11r,13s,14s,17s)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-13-methyl-17-prop-1-ynyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=C1 DFELGYQKEOCHOA-BZAFBGKRSA-N 0.000 description 1
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YNCNEPHWJBSKJJ-UHFFFAOYSA-N 10-nordeoxycorticosterone Natural products O=C1CCC2C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 YNCNEPHWJBSKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-MKIDGPAKSA-N 11alpha-Hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-MKIDGPAKSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 61214-51-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100272852 Clostridium botulinum (strain Langeland / NCTC 10281 / Type F) F gene Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100032323 Corticosteroid-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010051283 Fluid imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021403 Illusion Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229940127412 Steroid Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010011095 Transcortin Proteins 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- ATNWRUJPJUBMHC-HOGMHMTRSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] methanesulfonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COS(C)(=O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ATNWRUJPJUBMHC-HOGMHMTRSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000003367 kinetic assay Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen gjelder generelt området psykiatri. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse oppdagelsen at midler som inhiberer bindingen mellom kortisol og dets reseptorer, kan bli brukt i fremgangsmåter for å behandle delirium. Mifepristone, som er en kraftig spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist, kan bli brukt i disse fremgangsmåtene. Oppfinnelsen fremskaffer også et sett for å behandle delirium i et menneske og som innbefatter en glukokortikoidreseptorantagonist samt instruksjonsmateriale som beskriver indikasjonene, doseringen og metoden for administrasjon av glukokortikoidreseptorantagonisten.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist som kan anvendes for å lette symptomer på delirium hos en person, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en glukokortikoidreseptorantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvelden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralkortikoidreseptor (MR). Spesielt bygger foreliggende oppfinnelse på oppdagelsen at materialer som inhiberer bindingen av kortisol til glukokortikoidreseptoren kan bli anvendt ved fremgangsmåter som behandler delirium. Oppfinnelsen angår også anvendelse av slik glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament for å lette symptomene på delirium i en pasient som har behov for dette, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en klukokortikoidresep-torantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvleden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralokortikoidreseptor (MR).
INTRODUKSJON
Delirium er en forstyrrelse i bevisstheten som typisk stammer fra et underliggende fysisk forhold. Pasienter som lider av delirium oppviser endringer i tankevirksomhet (så som hukommelsessvikt, desorientering og språklige eller synsmessige forstyrrelser) som utvikler seg over en kort tidsperiode og har en tendens til å fluktuere i løpet av dagen.
De neurofysiologiske årsaker til delirium er ikke kjent i detalj. Den dominerende neurokjemiske hypotese for opprinnelsen av delirium fokuserer på underaktivitet av cholinergisk neurotransmisjon i spesielle områder av hjernen (se Trzepacz, Dement Ceriatr. Cogn. Disord. 10: 330-334 (1999)). Imidlertid kan abnormaliteter i andre neurotransmittere - så som serotonin, dopamin, gamma-aminosmørsyre og gluta-mat - også være involvert i utviklingen av delirium under spesielle forhold (se Flacker & Lipsitz, J. Cerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 54: B239-46 (1999)).
Kortisol, som er et glukokortikoid-hormon utskilt som reaksjon på ACTH (kortiko-tropin), viser cicardianrytme-variasjon, og er videre et viktig element i reaksjons-evnen overfor mange fysiske og psykologiske stressfaktorer. Det har blitt antydet at det kortisol-regulatoriske system med alderen blir hyperaktivert hos enkelte in divider, noe som resulterer i hyperkortisolemi. Det har i tillegg blitt postulert at høye nivåer av kortisol er neurotoksiske, spesielt i hippokampus som er en hjernestruktur som er antatt å være sentral i behandlingen og den midlertidige lagring av kompleks informasjon og hukommelse (se f.eks. Sapolsky et al., Ann. NY Acad. Sei. 746: 294-304: 3251, 1994; Silva, Annu. Rev. Genet. 31: 527-546, 1997; de Leon et al., 3. din. Endocrinol & Metab. 82: 3251, 1997).
Hjerne- og CNS-reaksjoner på kortisol og andre glukokortikoider er imidlertid ikke begrenset til neurotoksisitet. I tillegg til å påvirke cerebral blodstrømning, oksy-genforbruk og cerebral stimulering, har glukokortikoider utstrakt effekt på neuro-transmitterfunksjon (se DeKloet et al., Handbook of Neurochem. 8: 47-91 (1985)). Disse effekter innbefatter inhibering av binding til sentrale muskarine cholinergiske reseptorer så vel som modulering av serotonin-forbruk, hypotalamisk dopamin-balanse og undertrykkelse av beta-endorfin-nivåer i hjernen. Egenskapen til glukokortikoider til å forstyrre neurotransmittere involvert i patogenesen til delirium, antyder at forstyrrelse av glukokortikoid-regulering kan spille en rolle i delirium. Mens imidlertid patologisk økede glukokortikoid-nivåer (grunnet adrenal dysfunk-sjon eller inntak av syntetiske hormoner) har blitt satt i sammenheng med induk-sjonen av delirium (se Stroudemire et al., Gen. Hosp. Psychiatry 18: 196-202
(1996)), forblir forholdet mellom fysiologiske glukokortikoid-nivåer og delirium uklart (for oversikt se Flacker & Lipsitz, J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 54: B239-46 (1999)). Undersøkelse av hypotalamisk-hypofyse-adrenal akse-funksjon hos pasienter med delirium ved dexametason-undertrykkelsesforsøk har gitt motstri-dende resultater (se Koponen et al., Nord. Psykiatr. Tidsskr. 43: 203-207 (1987); McKeith, Br. J. Psychiatry 145: 389-393 (1984); 0'Keefe & Devline, Neuropsychobiology 30: 153-156 (1994)). Videre, mens enkelte studier som måler glukokortikoid-nivåer direkte har funnet en assosiasjon mellom delirium og vedva-rende hyperkortisolisme (Gustafson et al., Cerebrovasc. Dis. 3: 33-38 (1993)), har andre studier feilet i å binde tilsynekomst av delirium til økede kortisol nivåer (van der Mast et al., i Filippini ed., Recent Advances in Tryptophan Research, New York; Plenum Press, 93-96 (1996); Mclntosh et al., Psychoneuroendocrinology 10: 303-313 (1985)).
Det har imidlertid ikke, før foreliggende oppfinnelse, vært noen tegn på at en glukokortikoidreseptor-antagonist kan være effektiv mot delirium, spesielt hos pasienter som har kortisol nivåer som faller innenfor et normalområde. Mange av virk-ningene til kortisol blir fremmet ved binding til type I (mineralokortikoid) reseptor som foretrukket blir opptatt, i forhold til type II (glukokortikoid) reseptor ved fysio logiske kortisol nivåer. Ettersom kortisol nivåer øker blir flere glukokortikoidreseptorer opptatt og aktivert. Fordi kortisol spiller en nøkkelrolle i metabolismen, vil antagonister som spesifikt hemmer type II glukokortikoidreseptor-funksjoner, være dødelige. Følgelig er antagonister som spesifikt hindrer type II glukokortikoidreseptor-funksjoner, men som ikke antagoniserer type I mineralokortikoidreseptor-funksjoner av spesiell anvendelighet i foreliggende oppfinnelse. Mifepristone (RU486) og liknende antagonister er eksempler av denne kategori på reseptorantagonister.
Det er dog kjent fra NO 20034232 A behandling av stressforstyrrelser basert på at forbindelser som inhiberer bindingen av kortisol til sine reseptorer, kan brukes til behandling av stressforstyrrelser inkludert demens.
Fra WO 99/59596 Al er det beskrevet forbindelser som inhiberer bindingen av kortisol til sine reseptorer og som brukes til å behandle demens, hvor mifepristone er nevnt som en slik forbindelse.
I artikkelen «Delirium and the dexamethasone suppression test in the elderly»
(0'Keeffe, S.T. og Devlin, J.G.; Neuropsychobiology, 1994, vol.30, side 153-156; XP009043303) er det beskrevet en «dexamethasone suppression test» (DST) hvor det fremgår at pasienter som ikke reduserer kortisolnivåene sine i respons på 1 mg av dexamethasone, kan ha økt risiko for å utvikle delirium.
Foreliggende oppfinnere har bestemt at glukokortikoidreseptor-antagonister så som RU486, er effektive midler for spesifikk behandling av delirium hos pasienter med normale eller senkede kortisol nivåer. Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller således behovet for en effektiv behandling av symptomene på delirium ved å anvende slike glukokortikoidreseptorantagonister i medikamenter for å administrere slike medikamenter for å behandle pasienter diagnostisert med delirium.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen fremskaffer spesifikke glukokortikoidreseptorantagonister som angitt i krav 1 for å lette symptomene på delirium hos en pasient som har normale eller senkede kortisol nivåer. Slike forbindelser kan benyttes ved administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en glukokortikoidreseptorantagonist til pasienten.
I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter glukokortikoidreseptorantagonisten et steroidskjelett med minst en fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av ste-roidskjelettet. Den fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av steroid-skjelettet kan være en dimetylaminofenylenhet. I alternative utførelsesformer omfatter glukokortikoidreseptorantagonisten mifepristone eller glukokortikoidreseptorantagonisten er valgt fra gruppen omfattende RU009 og RU044.
Glukokortikoidreseptorantagonisten kan bli administrert i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kilogram kroppsvekt per dag; mellom omkring 1 til omkring 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag; eller mellom omkring 1 til omkring 4 mg per kilogram kroppsvekt per dag. Administrasjonsmåten for glukokortikoidreseptorantagonisten kan være oral eller ved transdermal applikasjon, ved en nebulisert suspensjon eller med en aerosolspray.
En grundigere forståelse for naturen og fordelene ved foreliggende oppfinnelse blir oppnådd ved referanse til de gjenværende deler av beskrivelsen og kravene.
DEFINISJONER
Uttrykket "behandling" refererer til enhver indikasjon på suksess ved behandlingen eller bedringen av en skade, sykdom eller tilstand innbefattende enhver objektiv eller subjektiv parameter så som tilbakegang, remisjon, svekkelse av symptomer eller hva som gjør skaden, sykdommen eller tilstanden mer utholdelig for pasienten; senkning av hastigheten av degenerering eller nedgang, det å gjøre slutt-punktet for degenerering mindre svekkende, det å forbedre en pasients fysiske eller mentale velvære. Behandlingen eller lettingen av symptomer kan være basert på objektive eller subjektive parametere innbefattende resultatene av en fysisk under-søkelse, neuropsykiatriske undersøkelser og/eller psykiatrisk vurdering. F.eks. behandler de aktuelle fremgangsmåtene suksessfullt en pasients delirium ved å mins-ke hyppigheten av forstyrrelser i bevissthet eller tankeevne.
Uttrykket "delirium" refererer til en psykiatrisk tilstand i sin bredeste forstand som definert i American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde utgave, Text Revision, Washington, D.C., 2000 ("DSM-IV-TR"). DSM-IV-TR definerer "delirium" som en forstyrrelse i bevissthet som utvikler seg over en kort tidsperiode fulgt av en endring i tankeevne som ikke kan bli bedre forklart ved en foreksisterende eller utviklende demens. DSM-IV-TR angir en generelt akseptert standard for diagnostisering og kategorisering av delirium.
Uttrykket "kortisol" refererer til en familie av sammensetninger også referert til som hydrokortison samt enhver syntetisk eller naturlig analog derav.
Uttrykket "glukokortikoidreseptor" ("GR") refererer til en familie av intracellulære reseptorer også referert til som kortisol reseptoren, og som spesifikt binder til kortisol og/eller kortisolanaloger. Uttrykket innbefatter isoformer av GR, rekombinante GR og muterte GR.
Uttrykket "mifepristone" refererer til en familie av sammensetninger også referert til som RU486 eller RU38.486 eller 17-beta-hydroksy-ll-beta-(4-dimetyl-aminofenyl)-17-alfa-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on) eller ll-beta-(4-di-metylaminofenyl)-17-beta-hydroksy-17-alfa-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on) eller analoger derav som binder til GR, typisk med høy affinitet, og inhiberer de biologiske effekter initiert/mediert av bindingen av enhver kortisol eller kortisolanalog til en GR-reseptor. Kjemiske navn for RU-486 varierer, for eksempel har RU486 også bitt kalt: llB-[p-(Dimetylamino)fenyl]-17B-hydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on; llB-(4-dimetyl-aminofenyl)-17B-hydroksy-17A-(prop-l-ynyl)-estra-4,9-dien-3-on; 17B-hydroksy-llB-(4-dimetylaminofenyl-l)-17A-(propynyl-l)-estra-4,9-dien-3-on; 17B-hydroksy-llB-(4-dimetylaminofenyl-l)-17A-(propynyl-l)-E; (llB,17B)-ll-[4-dimetylamino)-fenyl]-17-hydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on og llB-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17A-(prop-l-ynyl)-D-4,9-estradien-17B-og lignende-3-on.
Uttrykket "spesifikk glukokortikoidreseptor-antagonist" refererer til enhver sammensetning eller forbindelse som delvis eller fullstendig inhiberer (antagoniserer) bindingen av en glukokortikoidreseptor (GR) agonis, så som kortisol eller kortisolanaloger som er naturlige eller syntetiske, til en GR. En "spesifikk glukokortikoidreseptor-antagonist" refererer også til enhver sammensetning eller forbindelse som inhiberer enhver biologisk respons assosiert med bindingen av en GR til en agonist. Med "spesifikk" mener søker at medikamentet fortrinnsvis binder til GR i stedet for mineralkortikoidreseptoren (MR) med en affinitet som er minst 100 ganger, og ofte 1000 ganger større.
En pasient som "ikke på annen måte er i behov for behandling med en glukokortikoidreseptor-antagonist" er en pasient som ikke lider av en tilstand som er kjent innen faget til å være effektivt behandlingsmottakelig med glukokortikoidreseptor-antagonister. Tilstander som er kjent innen faget å være effektivt behandlingsmot-takelige med glukokortikoidreseptor-antagonister innbefatter Cushing's sykdom, medikamentabstinenser, psykose, demens, stresslidelser og større psykotisk depre-sjon.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er basert på den overraskende oppdagelse at midler som kan inhibere glukokortikoid-induserte biologiske responser er effektive til å behandle delirium. Ved behandling av delirium kan de aktuelle medikamentene oppnådd ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis lette symptomene på delirium eller føre til fullstendig helbredelse av den underliggende lidelse i seg selv. I en utførel-sesform anvendes midler som virker som GR-antagonister for å blokkere interak-sjonen mellom kortisol og GR, for å behandle eller lette delirium eller symptomer assosiert med delirium. De aktuelle behandlingsmåtene er effektive til å lette symptomene hos en deliriumpasient påvirket av enten normale, økede eller mins-kede nivåer av kortisol eller andre glukokortikoider som er naturlige eller syntetiske.
Kortisol virker ved å binde til en intracellulær glukokortikoidreseptor (GR). I men-nesker er glukokortikoidreseptorer til stede i to former: en ligandbindende GR-alfa på 177 aminosyrer og en GR-beta isoform som fraviker i kun de første femten aminosyrer. De to typer GR har høy affinitet for sine spesifikke ligander og er regnet for å virke via de samme transduksjonsveier.
De biologiske effekter av kortisol, innbefattende sykdommer eller dysfunksjoner forårsaket av hyperkortisolemi, kan bli modulert og kontrollert ved GR-nivå ved å bruke reseptorantagonister. Flere forskjellige klasser stoffer er i stand til å virke som GR-antagonister dvs. å blokkere de fysiologiske effekter av GR-agonistbinding (den naturlige agonist er kortisol). Disse antagonister innbefatter sammensetninger som, ved å binde til GR, blokkerer egenskapen hos en agonist til effektivt å binde til og/eller aktivere GR. En familie av kjente GR-antagonister, mifepristone og relaterte forbindelser, er effektive og kraftige anti-glukokortikoidmidler i men-nesker (Bertagna, J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 25, 1984). Mifepristone binder til GR med høy affinitet med en K for dissosiasjon < IO"<9>M (Cadepond, Annu. Rev. Med. 48: 129, 1997). Således blir i en utførelsesform av oppfinnelsen mifepristone og relaterte forbindelser brukt i medikamenter for å behandle delirium.
Delirium manifesterer seg typisk med en rekke symptomer innbefattende hukommelsessvikt, desorientering, synsforstyrrelser, forstyrrelser i søvn-våke-cyklus og forstyrret psykomotorisk oppførsel. Følgelig kan mange metoder for å diagnostisere delirium og bekrefte at behandling lykkes, dvs. hvor lykket og graden av symptomene på delirium blir borte, bli benyttet, og noen eksempelvise metoder er beskrevet heri. Disse metoder kan innbefatte klassisk subjektiv psykologisk vurdering og neuropsykiatriske undersøkelser som beskrevet nedenfor.
Ettersom de aktuelle metodene innbefatter anvendelsen av enhver metode for å
inhibere de biologiske effekter av en agonist-bundet GR, er illustratoriske forbindelser og sammensetninger som kan bli brukt til å behandle delirium, også beskrevet. Rutinemessige prosedyrer som kan bli brukt til å identifisere ytterligere forbindelser og sammensetninger som er i stand til å blokkere de biologiske responser forårsaket av en GR-agonist-interaksjon for anvendelse ved utførelse av de aktuelle fremgangsmåtene, er også beskrevet. Ettersom oppfinnelsen muliggjør administrasjon av disse forbindelser og sammensetninger som farmasøytiske midler, er rutinemessige metoder til å bestemme GR-antagonist-medikamentregimer og formuleringer til å utføre de aktuelle fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
1. DIAGNOSE AV DELIRIUM
Delirium er særpreget ved forstyrrelser i bevissthet og endringer i tankevirksomhet som utvikler seg over en relativt kort tidsperiode. Forstyrrelsene i bevissthet manifesterer seg ofte ved en redusert klarhet i oppfattelsen av omgivelsene. Pasienten oppviser redusert evne til å fokusere, opprettholde eller skifte fokusering (DSM-IV-TR diagnostisk kriterium A). Sammen med forstyrrelsene i bevissthet oppviser deliriumpasienter en forstyrrelse i tankevirksomhet (for eksempel hukommelsessvikt, desorientering, språkvanskeligheter) eller oppfatningsmessige forstyrrelser (for eksempel mistolkninger, illusjoner eller hallusinasjoner) (kriterium B). For å bli betraktet som delirium, bør disse forstyrrelser i bevissthet, tankevirksomhet eller oppfattelse utvikle seg over en kort tidsperiode og ha en tendens til å fluktuere i løpet av dagen (kriterium C).
Glukokortikoidreseptor-antagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive til å behandle delirium som stammer fra flere mulige etiologier. Delirium kan stamme fra et antall generelle medisinske tilstander innbefattende sentralnervesystemlidel-ser (f.eks. traume, slag, encefalopatier), metabolske forstyrrelser (f.eks. renal eller hepatisk insuffisiens, væske- eller elektrolytt-ubalanse), kardiopulmonare lidelser (f.eks. kongestiv hjertesvikt, myokardialt infarkt, sjokk) samt systemiske sykdommer eller effekter (f.eks. infeksjoner, sensorisk utkobling og postoperative tilstan der). Glukokortikoidreseptor-antagonister er også effektive til å behandle narkotikum-indusert delirium (f.eks. delirium indusert ved narkotikum-intoksikering eller - abstinens, bieffekter ved medisinering og eksponering til toksin). Delirium kan stamme fra flere samtidige etiologier (f.eks. en kombinasjon av en generell medisinsk tilstand eller narkotikum-intoksikering), og slikt delirium så vel som delirium av ukjent eller uklassifisert opprinnelse, kan bli behandlet med glukokortikoidreseptor-antagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse.
En diagnose på delirium er forskjellig fra en diagnose på demens eller psykose. Selv om hukommelsessvikt er felles i både delirium og demens, er en pasient med
demens alene oppvakt og oppviser vanligvis ikke forstyrrelsene i bevissthet som er karakteristisk for delirium. Demenspasienter mangler typisk tiltakningen og avtak-ningen av symptomer over en 24-timers periode som er karakteristisk for delirium. Likeledes mens vrangforestillinger, hallusinasjoner og opphisselse kan være et trekk ved både delirium og psykose, lider psykotiske pasienter fra en grunnleggende forstyrrelse i tankeinnhold. I motsetning til dette lider delirium-pasienter i ho-vedsak av forstyrrelser i oppfattelse og orientering heller enn indre tankeinnhold. Psykotiske symptomer, om de er til stede, har en tendens til å være fragmenterte heller enn systematiske. Delirium er også særpreget fra demens, psykose, stresslidelser og humørsvingninger ved den karakteristiske tiltakning og avtakning av symptomer, ved EEG-signaturabnormaliteter beskrevet heri og ved tilstedeværelse av en oppfattelsesfaktor så som en generell medisinsk tilstand eller narkotikum-intoksikering.
Delirium kan bli diagnostisert og vurdert med ethvert av mange objektive, standardiserte testinstrumenter som er kjent inne faget, selv om erfarne leger lett kan diagnostisere delirium via ustrukturerte kliniske interaksjoner. Standardiserte testinstrumenter konstrueres av erfarne kliniske forskere basert på DSM diagnostiske kriterier, og blir typisk validert via statistiske studier og sammenligninger av forskjellige pasientgrupper. Generelt vurderer standardiserte instrumenter både uttal-te psykologiske og fysiologiske symptomer så vel som interne tankeprosesser. Tilstedeværelsen og alvorligheten av delirium kan bli bestemt ved å undersøke forstyrrelser i seksuell opphisselse, grad av bevissthet, tankemessig funksjon (f.eks. hukommelse, årvåkenhet, orientering, forstyrrelser i tankevirksomhet) og psykomotorisk aktivitet. Standardiserte testinstrumenter for diagnose av delirium blir vanligvis behandlet av profesjonelt helsepersonell og kan omfatte interaktiv under-søkelse så vel som observasjon av pasientoppførsel.
Standardiserte testinstrumenter for undersøkelse av delirium innbefatter Delirium Rating Scale (for oversikt se Trzepacz, Psychosomatics 40: 193-204 (1999)), the Memorial Delirium Assessment Scale (Breitbart et al., J. Pain Symptom Manage 13: 128-137 (1997)), the Delirium Severity Scale (Bettin et al., Am. J. Geriatr. Psychiatry 6: 296-307 (1998)) og the Delirium Symptom Interview (Albert et al., J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 5: 14-21 (1992)). Utesluttelsesverdier som gir den statis-tisk mest brukbare oppdeling av pasienter i delirium- og ikke-delirium-populasjoner regnes ut basert på optimal positiv og negativ prediktiv verdi og har blitt etablert og rapportert for hver test (for eksempel en verdi på 13 eller mer på the Memorial Delirium Assessment Scale eller en verdi på 10 eller mer på the Delirium Rating Scale) og kan bli brukt til å velge ut pasienter for behandling.
Delirium kan også bli diagnostisert og gitt verdi ved bruk av elektroencefalografi (EEG) (for oversikt se Jacobson & Jerrier, Semin. Clin. Neuropsychiatry, 5: 86-92
(2000)). Elektroencefalogrammer av deliriumpasienter er markerte ved en karakteristisk senkning eller utfalling av den bakre dominante rytme, generalisert teta eller delta senbølgeaktivitet, dårlig organisering av bakgrunnsrytmen og tap av re-aktivitet av EEG til øyeåpning og lukking. Deliriumpasienter kan også bli diagnostisert med kvantitativ EEG (QEEG) hvor de oppviser øket absolutt og relativ senbøl-geverdi (teta og delta), redusert grad av rask-til-sen båndverdi, redusert gjennom-snittlig frekvens og redusert occipital toppfrekvens. Følgelig kan EEG eller QEEG bli brukt til å velge ut pasienter til behandling med glukokortikoidreseptor-antagonister eller til å overvåke effektiviteten av glukokortikoidreseptor-antagonist-terapi.
2. GENERELLE LABORATORIEPROSEDYRER
Når de aktuelle metodene utføres, kan et antall generelle laboratorietester bli benyttet for å assistere i diagnose, forløp og prognose av pasienten med delirium innbefattende overvåkning av parametere så som blodkortisol, medikamentmetabol-isme, hjernestruktur og -funksjon og liknende. Disse prosedyrer kan være hjelp-somme fordi alle pasienter metaboliserer og reagerer på medikamenter forskjellig.
I tillegg kan slik overvåkning være viktig fordi hver GR-antagonist har forskjellig farmakokinetikk. Forskjellige pasienter og sykdomstilstander kan kreve forskjellige doseringsregimer og formuleringer. Slike prosedyrer og metoder til å bestemme doseringsregimer og formuleringer er godt beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen. Enkelte illustratoriske eksempler er angitt nedenfor.
a. Bestemmelse av blodkortisolnivåer
Varierende nivåer av blodkortisol har vært assosiert med delirium, selv om de aktuelle behandlinger også kan bli utført på pasienter med tilsynelatende normale nivåer av blodkortisol. Således er det å overvåke blodkortisol og bestemme basislinje kortisolnivåer nyttige laboratorietester til å assistere ved diagnose, behandling og prognose av en deliriumpasient. En mengde laboratorietester eksisterer som kan bli brukt til å bestemme hvorvidt et individ er normal-, hypo- eller hyperkorti-solemisk. Deliriumpasienter har typisk normale nivåer av kortisol som ofte er mindre enn 25ug/dl om morgenen og ofte omkring 15ug/dl eller mindre om ettermiddagen, selv om verdiene ofte faller ved den øvre ende av normalområdet, som generelt er regnet for å være 5-15ug/dl om ettermiddagen.
Immunoassays så som radioimmunoassays blir vanlig brukt fordi de er nøyaktige,
lette å utføre og relativt billige. Fordi nivåer av sirkulerende kortisol er en indikator på adrenokortikal funksjon, kan en mengde av stimulerings- og undertrykkelsestes-ter, så som ACTH-stimulering, ACTH-reserve eller dexametason-undertrykkelse (se for eksempel Greenwald, Am. J. Psychiatry 143: 442-446, 1986) også gi diagnostiske, prognostiske eller annen informasjon som kan bli bruk adjunktivt i de aktuelle fremgangsmåtene.
Et slik assay som er tilgjengelig i setts form, er radioimmunoassayet som er tilgjengelig som "Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA), { Acta Psychiatr. Scand. 70: 239-247, 1984). Denne testen er et komparativt radioimmunoassay hvor<125>I-merket kortisol konkurrerer med kortisol fra en klinisk prøve for antistoffseter. I denne testen krever, grunnet spesifisiteten av antistoffet og mangel på enhver signifikant proteineffekt, serum- og plasmaprø-ver verken preekstraksjon eller prefortynning. Dette assay er beskrevet i større detalj i eksempel 2 nedenfor.
b. Bestemmelse av blod/urin mifepristone-nivåer
Fordi en pasients metabolisme, fjerningshastighet, toksisitetsnivåer etc. er forskjellige ut fra variasjoner i de underliggende primære eller sekundære sykdomsbeting-elser, medikamenteringshistorie, alder, generell medisinsk tilstand og liknende, kan det være nødvendig å måle blod- og urinnivåer av GR-antagonist. Metoder for slik overvåkning er godt beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen. I en mulig metode, blir mifepristone administrert for å behandle delirium idet et illustrato risk eksempel på bestemmelse av blod- og urin-mifepristonenivåer er angitt i ek-sempelet nedenfor.
c. Andre laboratorieprosedyrer
Fordi presentasjonen av delirium kan være kompleks, kan et antall ytterligere laboratorietester bli brukt adjunktivt i de aktuelle fremgangsmåtene for å assistere ved diagnose, behandlingseffekt, prognose, toksisitet og liknende. Foreksempel etter som øket hyperkortisolemi også har blitt assosiert med delirium, kan diagnose og behandlingsvurdering bli forsterket ved å overvåke og måle glukokortikoidsensitive variabler innbefattende fastende blodsukker, blodsukker etter oral glukoseadmini-strasjon, plasmakonsentrasjoner av tyroid-stimulerende hormon (TSH), kortikoste-roid-bindende globulin, luteiniserende hormon (LH), testosteron-østradiol-bindende globulin og/eller totalt og fritt testosteron.
Laboratorieforsøk som overvåker og måler GR-antagonist metabolittdannelse,
plasmakonsentrasjoner og fjerningshastigheter, innbefattende urinkonsentrasjon av antagonist og metabolitter, kan også være nyttig ved utførelse av de aktuelle fremgangsmåtene. F.eks. har mifepristone to hydrofile, N-monometylerte og N-dimetyl-erte metabolitter. Plasma- og urinkonsentrasjoner av disse metabolitter (i tillegg til RU486) kan bli bestemt ved å bruke for eksempel tynnsjiktskromatografi, som beskrevet i Kawai Pharmacol. And Experimental Therapeutics 241: 401-406, 1987.
3. GLUKOKORTIKOIDRESEPTOR-ANTAGONISTER TIL Å BEHANDLE DELIRIUM
Oppfinnelsen muliggjør behandling av delirium ved å benytte enhver sammensetning eller forbindelse som kan blokkere en biologisk respons assosiert med bindingen av kortisol eller en kortisolanalog til en GR. Antagonister for GR-aktivitet anvendt i de aktuelle fremgangsmåtene er godt beskrevne i den vitenskapelige og patentlitteraturen. Enkelte illustratoriske er angitt nedenfor.
a. Steroide anti-glukokortikoider som GR-antagonister Steroide glukokortikoid-antagonister administreres for behandling av delirium. Steroide glukokortikoider kan bli oppnådd ved modifikasjon av den grunnleggende struktur av glukokortikoid-agonister, dvs. forskjellige former av steroidstammen. Strukturen av kortisol kan bli modifisert på en mengde måter. De to vanligst kjente klasser av strukturelle modifikasjoner av kortisol steroidstammen for å danne
glukokortikoid-antagonister, innbefatter modifikasjoner av 11-beta-hydroksygruppen og modifikasjon av 17-beta sidekjeden (se f.eks. Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33: 557-563, 1989).
i) Fjerning eller solubilisering av 11-beta-hydroksygruppen
Glukokortikoid-agonister med modifiserte steroidstammer omfattende fjerning eller substitusjon av 11-beta-hydroksygruppen kan administreres. Denne klasse innbefatter naturlige antiglukokortikoider innbefattende kortexolon, progesteron og test-osteronderivater samt syntetiske sammensetninger så som mifepristone (Lefebvre et al., supra). Foretrukne alternativer innbefatter alle 11-beta-aryl-steroidstamme-derivater fordi disse forbindelser mangler progesteron reseptor (PR) bindingsaktivi-tet (Agarwal, FEBS 217: 221-226, 1987). En annen mulighet omfatter et 11-beta-fenyl-aminodimetyl steroidstammederivat, dvs. mifepristone, som er både et effektivt antiglukokortikoid og anti-progesteron-middel. Disse sammensetninger virker som reversibelt bindende steroidreseptor-antagonister. F.eks. når bundet til et 11-beta fenyl-aminodimetyl-steroid, blir den steroide reseptor opprettholdt i en kon-formasjon som ikke kan binde sin naturlige ligand så som kortisol i tilfellet med GR (Cadepond, 1997, supra).
Syntetiske 11-beta-fenyl-aminodimetyl-steroider innbefatter mifepristone, også kjent som RU486 eller 17-beta-hydroks-ll-beta-(4-dimetyl-aminofenyl)17-alfa-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on). Mifepristone har også vært vist å være en kraftig antagonist for både progesteron- og glukokortikoid-(GR)-reseptorene. En annen 11-beta-fenyl-aminodimetyl-steroidforbindelse som er vist å ha GR-antagonist-effekter innbefatter RU009 (RU39.009), ll-beta-(4-dimetyl-aminoetoksyfenyl)-17-alfa-(propynyl-17-beta-hydroksy-4,9-østradien-3-on) (se Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45: 205-215, 1993). En annen GR-antagonist som er relatert til RU486, er RU044 (RU43.044) 17-beta-hydroksy-17-alfa-19-(4-metyl-fenyl)-androsta-4,9(ll)-dien-3-on) (Bocquel, 1993, supra). Se også Teutsch, Steroids 38, 651-665, 1981); U.S. patent Nr. 4.386.085 og 4.912.097.
Et alternativ innbefatter sammensetninger inneholdende en grunnleggende glukokortikoid steroidstruktur som er irreversible anti-glukokortikoider. Slike forbindelser innbefatter alfa-keto-metansulfonatderivater av kortisol innbefattende kortisol-21-mesylat(4-pregnen-ll-beta,17-alfa,21-triol-3,20-dion-21-metan-sulfonat og dexametason-21-mesylat(16-metyl-9-alfa-fluor-l,4-pregnadien-ll-beta,17- alfa,21-triol-3,20-dion-21-metan-sulfonat). Se Simons, J. Steroid Biochem. 24, 25-32 1986; Merder, 3. Steroid Biochem. 25: 11-20, 1986; U.S. patent nr. 4.296.206.
ii) Modifikasjon av 17-beta-sidekjedegruppen
Steroide antiglukokortikoider som kan bli fremstilt ved forskjellige strukturelle modifikasjoner av 17-beta-sidekjeden, blir også anvendt i enkelte av de aktuelle be-handlingene. Denne klasse innbefatter syntetiske antiglukokortikoider så som dexametason-oksetanon, forskjellige 17,21-acetonid-derivater og 17-beta-karboksamid-derivater av dexametason (Lefebvre, 1989, supra; Rousseau, Nature 279: 158-160, 1979).
iii) Andre steroidstamme-modifikasjoner
GR-antagonister benyttet i de forskjellige alternativer innbefatter enhver steroidstamme-modifikasjon som fremskaffer en biologisk respons som stammer fra en GR-agonist-interaksjon. Steroidstamme-antagonister kan være enhver naturlig eller syntetisk variasjon av kortisol, så som adrenalsteroider som mangler C-19-metylgruppen så som 19-nordeoksykortikosteron og 19-norprogesteron (Wynne, Endocrinology 107: 1278-1280, 1980).
Generelt kan 11-beta-sidekjedesubstituenten, og spesielt størrelsen av denne substituent, spille en nøkkelrolle ved bestemmelse av graden steroidets antiglukokortikoid-aktivitet. Substitusjoner i A-ringen av steroid-stammen kan også være viktige. 17-hydroksypropenyl-sidekjeder minsker generelt antiglukokortikoid-aktiviteten i forhold til 17-propinyl-sidekjedeinneholdende forbindelser.
Ytterligere glukokortikoidreseptor-antagonister som er kjent innen faget innbefatter 21-hydroksy-6,19-okksidoprogesteron (se Vicent, Mol. Pharm. 52: 749-753
(1997)), Org31710 (se Mizutani, J. Steroid Biochem Mol. Biol. 42(7): 695-704
(1992)), Org34517, RU43044, RU40555 (se Kim, J. Steroid Biochem Mol. Biol. 67(3): 213-22 (1998)), RU28362 og ZK98299.
b. Ikke-steroidale anti-glukokortikoider som antagonister Ikke-steroide glukokortikoid-antagonister blir også benyttet i de aktuelle metodene til å behandle delirium. Disse innbefatter syntetiske hermere og analoger av proteiner innbefattende delvis peptidiske, pseudopeptidiske og ikke-peptidiske moleky-lenheter. F.eks. innbefatter oligomere peptidomimetiske forbindelser som er an-
vendelige i oppfinnelsen, (alfa-beta-umettede)peptidosulfonamider, N-substituerte glysin-derivater, oligo-karbamater, oligo-urea-peptidomimetiske forbindelser, hydrazinopeptider, oligosulfoner og liknende (se f.eks. Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43: 297-304, 1994, de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4: 667-672, 1996). Fremstilling og samtidig undersøkelse av store bibliotek av syntetiske mo-lekyler kan bli utført ved å bruke velkjente teknikker i kombinatorisk kjemi, se for eksempel van Breemen, Anal. Chem. 69: 2159-2164, 1997 og Lam, Anticancer Drug Res. 12: 145-167, 1997. Utforming av peptidomimetiske forbindelser som er spesifikke for GR, kan bli utformet ved å bruke dataprogrammer i sammenheng med kombinatorisk-kjemiske (kombinatorisk bibliotek) undersøkelsesmetoder (Mur-ray, J. of Computer- Aided Molec. Design 9: 381-395, 1995; Bohm, J. of Computer-Aided Molec. Design 10: 265-272, 1996). Slike "rasjonelle medikamentutfor-minger" kan hjelpe til med å utvikle peptid isomere og konformere forbindelser innbefattende cykloisomere, retro-inverso-isomere, retroisomere og liknende (som diskutert i Chorerv, TibTech 13: 438-445, 1995). c. Identifikasjon av spesifikke glukokortikoidreseptor-antagonister Fordi enhver spesifikk GR-antagonist kan bli brukt til behandling av delirium i de aktuelle fremgangsmåtene i tillegg til forbindelsene og sammensetningene beskrevet ovenfor, kan ytterligere nyttige GR-antagonister bli bestemt av fagpersonen. En mengde slike rutinemessige, velkjente metoder kan bli brukt og er beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen. De innbefatter in vitro og in vivo assays for identifikasjonen av ytterligere GR-antagonister. Enkelte illustratoriske eksempler er beskrevet nedenfor.
Et assay som kan bli brukt til å identifisere en aktuell GR-antagonist måler effekten av en forsøksvis GR-antagonist på tyrosin-transferase-aktivitet i samsvar med metoden til Granner, Meth. Enzymol. 15: 633, 1970. Denne analyse er basert på må-lingen av aktiviteten til leverenzymet tyrosin-amino-transferase (TAT) i kulturer av rottehepatom-celler (RHC). TAT katalyserer det første trinnet i metabolismen av tyrosin og blir indusert av glykokortikoider (kortisol) både i lever og hepatomceller. Denne aktivitet blir lett målt i celle-ekstrakter. TAT omdanner aminogruppen av tyrosin til 2-oksoglutarsyre. P-hydroksyfenylpyruvat blir også dannet. Dette kan omdannes til den mer stabile p-hydroksybenzaldehyd i an alkalisk oppløsning og mengdebestemmes med absorbans ved 331 nm. Den forsøksvise GR-antagonist blir administrert samtidig med kortisol til hel lever in vivo eller ex vivo, eller hepatomceller eller celle-ekstrakter. En forbindelse identifiseres som en GR-antagonist når dens administrasjon minsker mengden av indusert TAT-aktivitet i forhold til kontrollen (dvs. kun kortisol eller tilsatt GR-antagonist) (se også Shirwany, Biochem. Biophys. Acta 886: 162-168, 1986).
Ytterligere illustratorisk for de mange assays som kan bli brukt til å identifisere sammensetninger som kan bli anvendt i de aktuelle medikamentene, i tillegg til TAT-assayet, er assays basert på glukokortikoid-aktiviteter in vivo. For eksempel kan assays som undersøker egenskapen av en forsøksvis GR-antagonist til å inhibere opptak av<3>H-tymidin i DNA i celler som blir stimulert av glukokortikoider, bli brukt. Alternativt kan den forsøksvise GR-antagonist konkurrere med<3>H-dexametason for binding til en hepatom vevskultur GR (se f.eks. Choi, et. al., Steroids 57: 313-318, 1992). Som et annet eksempel kan egenskapen av en forsøks-vis GR-antagonist å blokkere kjernebinding av<3>H-dexametason-GR-kompleks bli brukt (Alexandrova et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 723-725, 1992). For ytterligere å identifisere forsøksvise GR-antagonister kan kinetiske assays mellom glukokortikoid-agonister og -antagonister ved hjelp av reseptor-bindings-kinetikk også bli brukt (som beskrevet i Jones, Biochem J. 204: 721-729, 1982).
I et annet illustratorisk eksempel kan assayet beskrevet av Daune, Molec. Pharm. 13: 948-955, 1977 og i U.S. patent nr. 4.386.085 bli brukt til å identifisere antiglukokortikoid-aktivitet. Kort fortalt blir thymocytter fra adrenalektomiserte rotter inkubert i næringsmedium inneholdende dexametason med forsøksforbindelsen (den forsøksvise GR-antagonist) ved forskjellige konsentrasjoner.<3>H-uridin tilset-tes til cellekulturen som blir ytterligere inkubert, og graden av inkorporering av radiomarkør i polynukleotidet måles. Glukokortikoid-agonister minsker mengden av inkorporert<3>H-uridin. Således vil en GR-antagonist motvirke denne effekt.
For ytterligere forbindelser som kan bli anvendt i de aktuelle fremgangsmåtene og metoder for å identifisere og danne slike forbindelser, se U.S. patent nr. 4.296.206 (se ovenfor); 4.386.085 (se ovenfor); 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.912.638; 4.943.566; 4.954.490; 4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129; 5.132.299; 5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913 og 5.616.458 samt WO 96/19458, som beskriver ikke-steroidale forbindelser som er høy-affinitets, høyselektive modulatorer (antagonister) for steroidal-reseptorer så som 6-substituerte-l,2-dihydro N-l-beskyttede quinoliner.
Spesifisiteten av antagonisten for GR i forhold til MR kan bli målt ved å bruke en rekke assays som er kjent for fagpersonen. F.eks. kan spesifikke antagonister bli identifisert ved å måle egenskapen hos antagonisten til å binde til GR sammenlignet med MR (se for eksempel U.S. patent nr. 5.606.021; 5.696.127; 5.215.916; 5.071.773). En slik analyse kan bli utført ved å bruke enten direkte bindingsassay eller ved å undersøke kompetitiv binding til den rensende GR eller MR ved nærvær av en kjent antagonist. I et eksempelvis assay blir celler som stabilt uttrykker glukokortikoidreseptoren eller mineraloglukokortikoidreseptoren (se f.eks. US patent 5.606.021) ved høye nivåer, benyttet som kilde til renset reseptor. Affiniteten av antagonisten for reseptoren blir så målt direkte. De antagonister som oppviser minst en 100 ganger høyere affinitet, ofte 1000 ganger, for GR i forhold til MR, blir så valgt ut for anvendelse i de aktuelle fremgangsmåtene.
En GR-spesifikk antagonist kan også bli definert som en forbindelse som har egenskapen å inhibere GR-medierte aktiviteter, men ikke MR-medierte aktiviteter. En metode for å identifisere en slik GR-spesifikk antagonist er å undersøke egenskapen hos antagonisten til å forhindre aktivering av reporterkonstruksjoner ved å bruke transfeksjonsassays (se f.eks. Bocquel et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45: 205-215, 1993; U.S. patent nr. 5.606.021; 5.929.058). I et eksempelvis transfek-sjonsassay blir et ekspresjonsplasmid som koder for reseptoren og et reporter-plasmid inneholdende et reportergen som er bundet til reseptorspesifikke regulatoriske elementer, kotransfektert inn i passende reseptor-negative vertsceller. De transfekterte vertsceller blir så dyrket ved nærvær og fravær av et hormon så som kortisol eller en analog derav som er i stand til å aktivere det hormonresponsive promoter/forsterker-element av reporterplasmidet. Dernest blir de transfekterte og dyrkede vertsceller undersøkt for induksjon (dvs. tilstedeværelsen) av produktet av reporter-gensekvensen. Endelig blir ekspresjonen og/eller den steroidbindende kapasitet av hormonreseptor-proteinet (kodet for av reseptor DNA-sekvensen på ekspresjonsplasmidet og dannet i de transfekterte og dyrkede vertsceller) målt ved å bestemme aktiviteten av reportergenet ved nærvær og fravær av en antagonist. Antagonistaktiviteten av en forbindelse kan bli bestemt i sammenligning med kjente antagonister av GR- og MR-reseptorer (se f.eks. U.S. patent 5.696.127). Effektivi-tet blir så angitt som den prosentvise maksimale respons som observeres for hver forbindelse i forhold til en antagonist referanseforbindelse. En GR-spesifikk antagonist er regnet for å oppvise minst en 100 ganger, ofte 1000 ganger eller større, aktivitet overfor GR i forhold til MR.
4. BEHANDLING AV DELIRIUM VED Å BRUKE GLUKOKORTIKOIDRESEPTOR-ANTAGONISTER
Antiglukokortikoider så som mifepristone, blir formulert som farmasøytika til å bli brukt i de aktuelle fremgangsmåtene til å behandle delirium. Enhver sammensetning eller forbindelse som kan blokkere en biologisk respons assosiert med bindingen av kortisol eller en kortisolanalog til en GR, kan bli brukt som et mulig far-masøytikum. Rutinemessige metoder til å bestemme GR-antagonist medikamentregimer og formuleringer til å utføre de aktuelle behendlinger, er godt beskrevet innen patent- og den vitenskapelige litteratur og enkelte illustratoriske eksempler er angitt nedenfor.
a. Glukokortikoidreseptor-antagonister som farmasøytiske sammensetninger
GR-antagonistene som blir benyttet, kan bli administrert ved hjelp av enhver kjent metode som er kjent innen faget, for eksempel parenteralt, topisk, oralt eller ved lokal administrasjon så som med aerosol eller transdermalt. Således muliggjøres profylaktiske og/eller terapeutiske behandlinger. GR-antagonistene som farmasøy-tiske formuleringer, kan bli administrert i en mengde enhetsdoseformer avhengig av tilstanden eller sykdommen og graden av delirium, den generelle medisinske tilstand til hver pasient, den resulterende foretrukne administrasjonsmetode og liknende. Detaljer angående teknikker for formulering og administrasjon er godt beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen, se for eksempel den seneste utgave av Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's").
GR-antagonist farmasøytiske formuleringer kan bli fremstilt i henhold til enhver metode som er kjent innen faget for fremstilling av farmasøytika. Slike medikamenter kan inneholde søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og pre-serveringsmidler. Enhver GR-antagonist-formulering kan bli blandet med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling.
Farmasøytiske formuleringer til oral administrasjon kan bli formulert ved å bruke farmasøytisk akseptable bærestoffer som er velkjent innen faget i passende og egnede doser. Slike bærestoffer muliggjør at de farmasøytiske formuleringer blir formulert i enhetsdoseformer så som tabletter, piller, pulvere, drageer, kapsler, væsker, sugetabletter, geler, siruper, oppslemminger, suspensjoner, etc, som er egnet for inntak av pasienten. Farmasøytiske preparater for oralt bruk kan bli fremstilt via kombinasjon av GR-antagonist-forbindelser med en fast eksipient, eventuelt ved maling av den resulterende blanding, og viderebehandling av blan-dingen av granuler, om ønsket etter tilsetning av egnede ytterligere forbindelser, for å oppnå tabletter eller drageekjerner. Egnede faste eksipienter er karbohydrat-eller protein-fyllstoffer som innbefatter, men er ikke begrenset til sukkere innbefattende laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; stivelse fra mais, hvete, ris, potet eller andre planter; cellulose så som metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose, samt gummier innbefattende arabicum og tragakant så vel som proteiner så som gelatin og kollagen. Om ønsket kan disin-tegrerende eller solubiliserende midler bli tilsatt så som fornettet polyvinylpyrrolidon, agar, algininsyre eller et salt derav så som natriumalginat.
Drageekjerner blir fremstilt med passende belegg så som konsentrerte sukkeropp-løsninger som også kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, kar-bopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakrisoppløsninger og egnede orga-niske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Fargemidler eller pig-menter kan bli tilsatt til tablettene eller drageebeleggene for produktidentifikasjon eller for å angi mengden av aktiv forbindelse (dvs. dosering). Farmasøytiske preparater kan også bli brukt oralt ved å anvende for eksempel pressetilpassede kapsler laget av gelatin så vel som myke, forseglede kapsler laget av gelatin og et belegg så som glyserol eller sorbitol. Pressetilpassede kapsler kan inneholde GR-antagonist blandet med et fyllstoff eller bindemidler så som laktose eller stivelser, smørestoffer så som talk eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I my-ke kapsler kan GR-antagonistforbindelser være oppløst eller suspendert i passende væsker så som fettoljer, flytende parafin eller flytende polyetylenglykol med eller uten stabilisatorer.
Vandige suspensjoner inneholder en GR-antagonist i blanding med eksipienter som er egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter innbefatter et suspenderende middel så som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragakantgummi og gummi akasia samt dispergerende eller fuktende midler så som naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lekitin), et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en langkjedet alifatisk alkohol (f.eks. heptadecaetylenoksycetanol) et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en partiell ester avledet fra en fettsyre og en heksitol (f.eks. polyoksyetylensorbitol-mono-oleat) eller et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en partiell ester avledet fra fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitan-mono-oleat). Den vandige suspensjon kan også in neholde en eller flere preservativer så som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, et eller flere fargestoffer, et eller flere smaksstoffer og et eller flere søtningsmidler så som sukrose, aspartam eller sakkarin. Formuleringer kan bli justert for osmola-ritet.
Oljesuspensjoner kan bli formulert ved å suspendere en GR-antagonist i en vegetabilsk olje så som arachisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje eller i en mineralolje så som flytende parafin eller en blanding av disse. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel så som bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søt-ningsstoffer kan bli tilsatt for å danne et smaklig oralt preparat så som glyserol, sorbitol eller sukrose. Disse formuleringer kan bli perservert ved tilsetning av en antioksydant så som askorbinsyre. Som et eksempel på en injiserbar oljevehikkel se Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. De aktuelle farmasøytiske formuleringer kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje eller en mineralolje beskrevet ovenfor, eller en blanding av disse. Passende emulgeringsmidler innbefatter naturlig forekommende gummier så som akasiagummi og tragakantgummi, naturlig forekommende fosfatider så som soyabønnelekitin, estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol-anhydrider så som sorbitanmonooleat og kondensasjonsprodukter av disse partielle estere med etylenoksyd så som polyoksyetylensorbitan-monooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtningsstoffer og smaksstoffer som i formuleringen av siruper og eliksirer. Slike formuleringer kan også inneholde et demulgeringsmiddel, et pre-servativ eller et fargestoff.
Dispergerbare pulvere og granuler som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, kan bli formulert fra en GR-antagonist i blanding med et dispergerende, suspenderende og/eller fuktende middel samt et eller flere preservativer. Egnede dispergerende eller fuktende midler og suspenderende midler er eksemplifisert av dem beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienter, for eksempel søtnings-, smaks- og fargestoffer, kan også være tilstede.
GR-antagonistene kan også bli administrert i form av suppositorier for rektal administrasjon av medikamentet. Formuleringene kan bli fremstilt ved å blande medikamentet med en ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og følgelig vil smelte i rektum for å frigjøre medikamentet. Slike materialer er kokossmør og polyetylenglykoler. GR-antagonistene kan også bli administrert ved intranasale, intraokulare, intravagi-nale or intrarektale ruter innbefattende suppositorier, insufflering, pulvere og aero-solformuleringer (f.eks. med steroide inhalanter, se Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995).
GR-antagonistene kan bli tilført ved transdermale, ved en topisk rute, formulert som applikatorpinner, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, geler, kremer, sal-ver, pastaer, geleer, malinger, pulvere og aerosoler.
GR-antagonistene kan også bli avlevert som mikrosfærer for sakte frigjøring i krop-pen. For eksempel kan mikrosfærer bli administrert via intradermal injeksjon av medikament (f.eks. mifepristone) -inneholdende mikrosfærer som sakte frigjør subkutant (se Rao, J. Biomater. Sei. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995); som bioned-brytbare og injiserbare gelformuleringer (se f.eks. Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995) eller som mikrosfærer for oral administrasjon (se f.eks. Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). Både transdermale og intradermale ruter gir kon-stant avlevering over uker og måneder.
De aktuelle farmasøytiske GR-antagonist-formuleringer kan bli fremstilt som et salt og kan bli dannet med mange syrer innbefattende, men ikke begrenset til saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, vinsyre, eplesyre, ravsyre, etc. Salter har en tendens til å være mer oppløselige i vandige eller andre protiske oppløsningsmidler som er de tilsvarende frie baseformer. I andre tilfeller kan det foretrukne preparat være et frysetørket pulver i 1 mM-50 mM histidin, 0,1 % -2 % sukrose, 2 % -7 % mannitol ved et pH-område på 4,5 til 5,5 og som blir kombinert med buffer før bruk.
Alternativt er de aktuelle GR-antagonistformuleringene anvendelige for parenteral administrasjon så som intravenøs (IV) administrasjon eller administrasjon inn i et kroppshulrom eller lumen av et organ. Formuleringene for administrasjon vil vanligvis omfatte en oppløsning av GR-antagonisten (f.eks. mifepristone) oppløst i et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Blant de akseptable vehikler og oppløs-ningsmidler som kan bli benyttet, er vann og Ringer's oppløsning, en isoton natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile fikserte oljer bli konvensjonelt benyttet som et oppløsningsmiddel eller suspenderende medium. For dette formål kan enhver nøytral fiksert olje bli benyttet innbefattende syntetiske mono- eller diglyse-rider. I tillegg kan fettsyrer så som oleinsyre likeledes bli bruk ved fremstillingen av injiserbare preparater. Disse oppløsninger er sterile og generelt fri for uønsket materiale. Disse formuleringer kan bli sterilisert med konvensjonelle velkjente ste- riliseringsteknikker. Formuleringene kan inneholde farmasøytisk akseptable hjelpe-substanser etter behov for å komme tilnærmet lik fysiologiske forhold så som pH-justerende og bufrende midler, toksisitetsjusterende midler, for eksempel natrium-acetat, natriumklorid, kaliumklorid, kalsiumklorid, natriumlaktat og liknende. Kon-sentrasjonen av GR-antagonist i disse formuleringer kan variere meget og vil i ho-vedsak bli valgt basert på væskevolumer, viskositeter, kroppsvekt og liknende i samsvar med den spesielle administrasjonsmåte som velges og pasientens behov. For IV-administrasjon kan formuleringen være et sterilt injiserbart preparat så som en steril injiserbar vandig eller oljebasert suspensjon. Suspensjonen kan bli formulert i henhold til kjent teknikk ved å bruke slike egnede dispergerende eller fuktende midler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som en oppløsning av 1,3-butandiol.
I en annen utførelsesform kan de aktuelle GR-antagonistformuleringene bli avlevert ved anvendelse av liposomer som fuserer med cellemembranen eller endocytosert, dvs. ved anvendelse av ligander festet til liposomet, eller bli bundet direkte til oli-gonukleotidet som binder til overflatemembran proteinreseptorer hos cellen, noe som resulterer i endocytose. Ved å bruke liposomer, spesielt hvor liposomoverfla-ten bærer ligander som er spesifikke for målceller eller er på annen måte preferen-sielt rettet mot et spesielt organ, er det mulig å fokusere avleveringen av GR-antagonisten inn i målcellene in vivo. (Se f.eks. Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989.)
b. Bestemmelse av doseringsregimer for glukokortikoidreseptorantagonister
De aktuelle behandlingsmåtene for delirium reduserer hyppigheten og alvorligheten av kognitive, oppfatningsmessige eller bevissthetsmessige forstyrrelser. Mengden av GR-antagonist som er passende for å oppnå dette er definert som en "terapeutisk effektiv dose". Doseringsskjemaet og mengdene som er effektive for denne anvendelse, dvs. "doseringsregimet", vil avhenge av en mengde faktorer innbefattende stadiet av sykdommen eller tilstanden, den generelle tilstand av pasientens helse, pasientens fysiske status, alder og liknende. Ved utregning av doseringsregimet for en pasient blir også administrasjonsmåten også tatt i betraktning. Doseringsregimet tar også i betraktning farmakokinetiske parametere som er velkjent innen faget, d.v.s. GR-antagonistens absorpsjonshastighet, biotilgjengelighet, metabolisme, fjerning og liknende (se f.eks. Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58: 611-617, Groning (1996) Pharmazie 51: 337-341; Fotherby
(1996) Contraception 54: 59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sei. 84: 1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50: 610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24: 103-108, den seneste Remington's supra). For eksempel ble, i et studium, mindre enn 0,5 % av den daglige dose av mifepristone utskilt i urinen, medikamentet bandt seg i utstrakt grad til sirkulerende albumin (se Kawai (1989) supra). Teknikkens stand tillater legen å bestemme doseringsregimet for hver individuelle pasient, GR-antagonist og sykdom eller tilstand som behandles. Som et illustratorisk eksempel kan retningslinjene gitt nedenfor for mifepristone bli brukt som rette-snor for å bestemme doseringsregimet, dvs. doseringsskjema og doseringsnivå av enhver GR-antagonist som blir administrert.
Enkle eller multiple administrasjoner av GR-antagonistformuleringer kan bli administrert avhengig av dosen og frekvensen som er nødvendig og tolerert av pasienten. Formuleringene bør gi en tilstrekkelig mengde av aktivt middel, dvs. mifepristone, for effektivt å behandle delirium. Således er en typisk farmasøytisk formulering for oral administrasjon av mifepristone i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kg kroppsvekt per dag. I en alternativ utførelsesform er det doseringer fra omkring 1 mg til omkring 4 mg per kg kroppsvekt per pasient per dag som blir benyttet. Lavere doseringer kan bli brukt, spesielt når medikamentet administreres til et anatomisk adskilt område så som rommet for den cerebrale spinalvæske (CSF), i motsetning til administrasjon oralt, i blodstrømmen, i et kroppshulrom eller i lumen til et organ. Vesentlig høyere doser kan bli brukt ved topisk administrasjon. Faktiske metoder for fremstiling av parenteralt administrer-bare GR-antagonistformuleringer vil være kjent eller innlysende for fagpersonen og er beskrevet i større detalj i slike publikasjoner som Remington's supra. Se også Nieman i "Receptor Mediated Antisteroid Action", Agarwal et al., eds., De Gruyter, New York (1987).
Varigheten av administrasjonen vil være 5-14 dager. Etter et farmasøytikum inneholdende en GR-antagonist har blitt formulert i en akseptabel bærer, kan den bli plassert i en passende beholder og merket for behandling av en indikert tilstand. For administrasjon av GR-antagonister vil en slik merking innbefatte for eksempel instruksjoner angående mengden, frekvensen og metoden for administrasjon.
EKSEMPLER
De følgende eksempler er gitt for å illustrere den krevede oppfinnelse.
Eksempel 1: Behandling av delirium med mifepristone
Pasientutvelgelse
Individer blir diagnostisert med delirium ved å bruke subjektive og objektive kriterier innbefattende kriterier som angitt av DSM-IV-TR, som beskrevet ovenfor. Deli-riumpasienten har typisk normale nivåer av kortisol for hans eller hennes alder.
Doseringsregime og administrasjon av mifepristone
Glukokortikoidreseptor(GR)-antagonisten mifepristone blir brukt i dette studium. Den administreres i doser på 600-1200 mg daglig i en uke. Pasienter blir vurdert som beskrevet nedenfor. Doser vil bli justert om nødvendig og ytterligere vurderinger vil bli utført periodisk gjennom behandlingen.
Mifepristonetabletter er tilgjengelige fra Shanghai HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd, Shanghai, Kina.
Vurdering av behandling for delirium
For å avgrense og vurdere effektiviteten av mifepristone til å lette symptomene av delirium blir formell psykiatrisk vurdering og en rekke neuro-psykologiske tester og vurderinger administrert til alle pasienter. Pasientenes utførelse på et standardisert testinstrument som er passende for formen av delirium som er under studium, vil bli bestemt. Disse tester og diagnostiske vurderinger finnes sted ved basislinje (pasientens inngang i behandlingen) gjennom behandlingen.
Eksempel 2: Måling av kortisolnivåer
For å måle kortisolnivåer hos pasientene fra eksempel 1 blir ettermiddags kortisol-test-målinger tatt og benyttet som basislinje kortisolnivå. Kortisolnivåer blir tatt ved dag 0, ved to uker etter mottak av medikamenteringen (dag 14) og hvert be-søk i opp til seks måneder og periodisk deretter.
"Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) blir brukt til å måle blodkortisolnivåer. Denne test er et kompetitivt radioimmunoassay hvor<125>I-merket kortisol konkurrerer med kortisol fra en klinisk prøve for
antistoffseter og blir utført i henhold til forhandlers instruksjoner ved å bruke rea-genser som er tilført av produsent. Kort fortalt samles blod opp med venipunktur og serum skilles fra cellene. Prøvene lagres ved 2 til 8°C i opp til syv dager eller opp til to måneder frosset ved -20°C. Før assayet tillates prøver å komme opp til romtemperatur (15-28°C) med forsiktig omristing eller snuing. Seksten rør i dupli-kat ved 25 mikroliter serum per rør fremstilles. Kortisol konsentrasjoner regnes ut fra de fremstilte kalibreringsrør. Netto tellinger er lik det gjennomsnittlige CPM minus den gjennomsnittlige ikke-spesifikke CPM. Kortisolkonsentrasjoner for de ukjente blir beregnet ved interpolering fra kalibreringskurven (Dudley, et al.,
(1985) Clin. Chem. 31: 1264-1271).
Claims (22)
1. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist for anvendelse i en fremgangsmåte for å lette symptomene på delirium i en pasient som har behov for dette, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en glukokortikoidreseptorantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvelden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralokortikoidreseptor (MR).
2. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor glukokortikoidreseptorantagonisten omfatter en steroidstamme med minst en fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av steroidstammen.
3. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 2 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor den fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av den steroide stamme er en dimetylaminofenylenhet.
4. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 3 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten omfatter mifepristone.
5. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 4 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten er valgt fra gruppen omfattende RU009 og RU044.
6. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kilogram kroppsvekt per dag.
7. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 6 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom 1 til omkring 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag.
8. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 7 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet ti å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 1 til omkring 4 mg per kilogram kroppsvekt per dag.
9. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en form som er egnet til administrasjon en gang per dag.
10. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten er egnet til oral administrasjon.
11. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten er egnet til administrasjon ved en transdermal applikasjon, ved en nebulisert suspensjon eller med en aerosolspray.
12. Anvendelse av spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament for å lette symptomene på delirium i en pasient som har behov for dette, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en glukokortikoidreseptorantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvelden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralokortikoidreseptor (MR).
13. Anvendelse ifølge krav 12, hvor antagonisten omfatter en steroidstamme med minst en fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av steroidstammen.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor den fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av den steroide stamme er en dimetylaminofenylenhet.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor antagonisten omfatter mifepristone.
16. Anvendelse ifølge krav 12, hvor antagonisten er valgt fra gruppen omfattende RU009 og RU044.
17. Anvendelse ifølge krav 12, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kilogram kroppsvekt per dag.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom 1 til omkring 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 1 til omkring 4 mg per kilogram kroppsvekt per dag.
20. Anvendelse ifølge krav 12, hvor medikamentet foreligger i en form som er egnet til administrasjon en gang per dag.
21. Anvendelse ifølge krav 12, hvor medikamentet er egnet til oral administrasjon.
22. Anvendelse ifølge krav 12, hvor medikamentet er egnet til administrasjon ved en transdermal applikasjon, ved en nebulisert suspensjon eller med en aerosolspray.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28861901P | 2001-05-04 | 2001-05-04 | |
US13780002A | 2002-05-01 | 2002-05-01 | |
PCT/US2002/014318 WO2002096433A1 (en) | 2001-05-04 | 2002-05-06 | Methods for treating delirium using glucocorticoid receptor-specific antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20034916D0 NO20034916D0 (no) | 2003-11-04 |
NO20034916L NO20034916L (no) | 2004-01-05 |
NO334736B1 true NO334736B1 (no) | 2014-05-19 |
Family
ID=26835589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034916A NO334736B1 (no) | 2001-05-04 | 2003-11-04 | Glukokortikoidreseptorantagonist for anvendelse ved behandling av delirium |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1390037B1 (no) |
JP (2) | JP2005512949A (no) |
CN (1) | CN1527713A (no) |
AT (1) | ATE492281T1 (no) |
AU (1) | AU2002303652B2 (no) |
CA (1) | CA2446506C (no) |
DE (1) | DE60238671D1 (no) |
HK (1) | HK1059036A1 (no) |
IL (2) | IL158744A0 (no) |
NO (1) | NO334736B1 (no) |
NZ (1) | NZ529456A (no) |
WO (1) | WO2002096433A1 (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4647909B2 (ja) * | 2001-10-26 | 2011-03-09 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 大うつ病性障害の治療における(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンの使用 |
MX342146B (es) * | 2011-10-07 | 2016-09-15 | Koninklijke Philips Nv | Sistema de monitoreo para monitorear un paciente y detectar delirio del paciente. |
CN116168840B (zh) * | 2023-04-23 | 2023-12-22 | 北京大学人民医院 | 一种预测术后谵妄发生风险的方法、设备及系统 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3464012B2 (ja) * | 1993-04-05 | 2003-11-05 | 旭化成株式会社 | 精神症候治療剤 |
IL110309A0 (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-21 | Univ Kentucky Res Found | A method of protecting against neuron loss |
IL135469A0 (en) * | 1997-10-06 | 2001-05-20 | Univ Leland Stanford Junior | Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction |
JP2003505336A (ja) * | 1998-05-15 | 2003-02-12 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 痴呆の処置のためのグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト |
AU2002255845B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-11-23 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods for treating stress disorders using glucocorticoid receptor-specific antagonists |
-
2002
- 2002-05-06 IL IL15874402A patent/IL158744A0/xx unknown
- 2002-05-06 AT AT02731689T patent/ATE492281T1/de active
- 2002-05-06 JP JP2002592943A patent/JP2005512949A/ja active Pending
- 2002-05-06 CN CNA028126726A patent/CN1527713A/zh active Pending
- 2002-05-06 DE DE60238671T patent/DE60238671D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 NZ NZ529456A patent/NZ529456A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-06 WO PCT/US2002/014318 patent/WO2002096433A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-06 EP EP02731689A patent/EP1390037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 CA CA2446506A patent/CA2446506C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-06 AU AU2002303652A patent/AU2002303652B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-11-04 IL IL158744A patent/IL158744A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 NO NO20034916A patent/NO334736B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-15 HK HK04101877.2A patent/HK1059036A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-09 JP JP2008313766A patent/JP2009102346A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1527713A (zh) | 2004-09-08 |
ATE492281T1 (de) | 2011-01-15 |
IL158744A (en) | 2011-11-30 |
JP2005512949A (ja) | 2005-05-12 |
WO2002096433A1 (en) | 2002-12-05 |
NO20034916L (no) | 2004-01-05 |
WO2002096433A9 (en) | 2003-02-06 |
IL158744A0 (en) | 2004-05-12 |
EP1390037A1 (en) | 2004-02-25 |
NO20034916D0 (no) | 2003-11-04 |
NZ529456A (en) | 2005-10-28 |
HK1059036A1 (en) | 2004-06-18 |
EP1390037A4 (en) | 2005-03-30 |
CA2446506A1 (en) | 2002-12-05 |
AU2002303652B2 (en) | 2006-08-31 |
EP1390037B1 (en) | 2010-12-22 |
CA2446506C (en) | 2012-04-10 |
JP2009102346A (ja) | 2009-05-14 |
DE60238671D1 (de) | 2011-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100840957B1 (ko) | 글루코코르티코이드 관련 장애와 관련된 정신병을 치료하는방법 | |
JP2009102412A (ja) | 糖質コルチコイドレセプター特異的アンタゴニストを使用するストレス障害を処置するための方法 | |
JP2009102413A (ja) | 抗神経病薬誘導性体重増加を予防するための方法 | |
AU2002255845A1 (en) | Methods for treating stress disorders using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
CA2389570C (en) | Methods for treating mild cognitive impairment | |
US7884091B2 (en) | Methods for treating delirium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
CA2459033C (en) | Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome | |
NO334736B1 (no) | Glukokortikoidreseptorantagonist for anvendelse ved behandling av delirium | |
AU2002303652A1 (en) | Methods for treating delirium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
AU2006233254B8 (en) | Methods for treating delirium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
ZA200308910B (en) | Method for treating delerium using glucocorticoid receptor-specific antagonists | |
AU2002335678A1 (en) | Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |