NO334736B1 - Glukokortikoidreseptorantagonist for anvendelse ved behandling av delirium - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen gjelder generelt området psykiatri. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse oppdagelsen at midler som inhiberer bindingen mellom kortisol og dets reseptorer, kan bli brukt i fremgangsmåter for å behandle delirium. Mifepristone, som er en kraftig spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist, kan bli brukt i disse fremgangsmåtene. Oppfinnelsen fremskaffer også et sett for å behandle delirium i et menneske og som innbefatter en glukokortikoidreseptorantagonist samt instruksjonsmateriale som beskriver indikasjonene, doseringen og metoden for administrasjon av glukokortikoidreseptorantagonisten.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist som kan anvendes for å lette symptomer på delirium hos en person, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en glukokortikoidreseptorantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvelden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralkortikoidreseptor (MR). Spesielt bygger foreliggende oppfinnelse på oppdagelsen at materialer som inhiberer bindingen av kortisol til glukokortikoidreseptoren kan bli anvendt ved fremgangsmåter som behandler delirium. Oppfinnelsen angår også anvendelse av slik glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament for å lette symptomene på delirium i en pasient som har behov for dette, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en klukokortikoidresep-torantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvleden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralokortikoidreseptor (MR).

INTRODUKSJON

Delirium er en forstyrrelse i bevisstheten som typisk stammer fra et underliggende fysisk forhold. Pasienter som lider av delirium oppviser endringer i tankevirksomhet (så som hukommelsessvikt, desorientering og språklige eller synsmessige forstyrrelser) som utvikler seg over en kort tidsperiode og har en tendens til å fluktuere i løpet av dagen.

De neurofysiologiske årsaker til delirium er ikke kjent i detalj. Den dominerende neurokjemiske hypotese for opprinnelsen av delirium fokuserer på underaktivitet av cholinergisk neurotransmisjon i spesielle områder av hjernen (se Trzepacz, Dement Ceriatr. Cogn. Disord. 10: 330-334 (1999)). Imidlertid kan abnormaliteter i andre neurotransmittere - så som serotonin, dopamin, gamma-aminosmørsyre og gluta-mat - også være involvert i utviklingen av delirium under spesielle forhold (se Flacker & Lipsitz, J. Cerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 54: B239-46 (1999)).

Kortisol, som er et glukokortikoid-hormon utskilt som reaksjon på ACTH (kortiko-tropin), viser cicardianrytme-variasjon, og er videre et viktig element i reaksjons-evnen overfor mange fysiske og psykologiske stressfaktorer. Det har blitt antydet at det kortisol-regulatoriske system med alderen blir hyperaktivert hos enkelte in divider, noe som resulterer i hyperkortisolemi. Det har i tillegg blitt postulert at høye nivåer av kortisol er neurotoksiske, spesielt i hippokampus som er en hjernestruktur som er antatt å være sentral i behandlingen og den midlertidige lagring av kompleks informasjon og hukommelse (se f.eks. Sapolsky et al., Ann. NY Acad. Sei. 746: 294-304: 3251, 1994; Silva, Annu. Rev. Genet. 31: 527-546, 1997; de Leon et al., 3. din. Endocrinol & Metab. 82: 3251, 1997).

Hjerne- og CNS-reaksjoner på kortisol og andre glukokortikoider er imidlertid ikke begrenset til neurotoksisitet. I tillegg til å påvirke cerebral blodstrømning, oksy-genforbruk og cerebral stimulering, har glukokortikoider utstrakt effekt på neuro-transmitterfunksjon (se DeKloet et al., Handbook of Neurochem. 8: 47-91 (1985)). Disse effekter innbefatter inhibering av binding til sentrale muskarine cholinergiske reseptorer så vel som modulering av serotonin-forbruk, hypotalamisk dopamin-balanse og undertrykkelse av beta-endorfin-nivåer i hjernen. Egenskapen til glukokortikoider til å forstyrre neurotransmittere involvert i patogenesen til delirium, antyder at forstyrrelse av glukokortikoid-regulering kan spille en rolle i delirium. Mens imidlertid patologisk økede glukokortikoid-nivåer (grunnet adrenal dysfunk-sjon eller inntak av syntetiske hormoner) har blitt satt i sammenheng med induk-sjonen av delirium (se Stroudemire et al., Gen. Hosp. Psychiatry 18: 196-202

(1996)), forblir forholdet mellom fysiologiske glukokortikoid-nivåer og delirium uklart (for oversikt se Flacker & Lipsitz, J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 54: B239-46 (1999)). Undersøkelse av hypotalamisk-hypofyse-adrenal akse-funksjon hos pasienter med delirium ved dexametason-undertrykkelsesforsøk har gitt motstri-dende resultater (se Koponen et al., Nord. Psykiatr. Tidsskr. 43: 203-207 (1987); McKeith, Br. J. Psychiatry 145: 389-393 (1984); 0'Keefe & Devline, Neuropsychobiology 30: 153-156 (1994)). Videre, mens enkelte studier som måler glukokortikoid-nivåer direkte har funnet en assosiasjon mellom delirium og vedva-rende hyperkortisolisme (Gustafson et al., Cerebrovasc. Dis. 3: 33-38 (1993)), har andre studier feilet i å binde tilsynekomst av delirium til økede kortisol nivåer (van der Mast et al., i Filippini ed., Recent Advances in Tryptophan Research, New York; Plenum Press, 93-96 (1996); Mclntosh et al., Psychoneuroendocrinology 10: 303-313 (1985)).

Det har imidlertid ikke, før foreliggende oppfinnelse, vært noen tegn på at en glukokortikoidreseptor-antagonist kan være effektiv mot delirium, spesielt hos pasienter som har kortisol nivåer som faller innenfor et normalområde. Mange av virk-ningene til kortisol blir fremmet ved binding til type I (mineralokortikoid) reseptor som foretrukket blir opptatt, i forhold til type II (glukokortikoid) reseptor ved fysio logiske kortisol nivåer. Ettersom kortisol nivåer øker blir flere glukokortikoidreseptorer opptatt og aktivert. Fordi kortisol spiller en nøkkelrolle i metabolismen, vil antagonister som spesifikt hemmer type II glukokortikoidreseptor-funksjoner, være dødelige. Følgelig er antagonister som spesifikt hindrer type II glukokortikoidreseptor-funksjoner, men som ikke antagoniserer type I mineralokortikoidreseptor-funksjoner av spesiell anvendelighet i foreliggende oppfinnelse. Mifepristone (RU486) og liknende antagonister er eksempler av denne kategori på reseptorantagonister.

Det er dog kjent fra NO 20034232 A behandling av stressforstyrrelser basert på at forbindelser som inhiberer bindingen av kortisol til sine reseptorer, kan brukes til behandling av stressforstyrrelser inkludert demens.

Fra WO 99/59596 Al er det beskrevet forbindelser som inhiberer bindingen av kortisol til sine reseptorer og som brukes til å behandle demens, hvor mifepristone er nevnt som en slik forbindelse.

I artikkelen «Delirium and the dexamethasone suppression test in the elderly»

(0'Keeffe, S.T. og Devlin, J.G.; Neuropsychobiology, 1994, vol.30, side 153-156; XP009043303) er det beskrevet en «dexamethasone suppression test» (DST) hvor det fremgår at pasienter som ikke reduserer kortisolnivåene sine i respons på 1 mg av dexamethasone, kan ha økt risiko for å utvikle delirium.

Foreliggende oppfinnere har bestemt at glukokortikoidreseptor-antagonister så som RU486, er effektive midler for spesifikk behandling av delirium hos pasienter med normale eller senkede kortisol nivåer. Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller således behovet for en effektiv behandling av symptomene på delirium ved å anvende slike glukokortikoidreseptorantagonister i medikamenter for å administrere slike medikamenter for å behandle pasienter diagnostisert med delirium.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen fremskaffer spesifikke glukokortikoidreseptorantagonister som angitt i krav 1 for å lette symptomene på delirium hos en pasient som har normale eller senkede kortisol nivåer. Slike forbindelser kan benyttes ved administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en glukokortikoidreseptorantagonist til pasienten.

I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter glukokortikoidreseptorantagonisten et steroidskjelett med minst en fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av ste-roidskjelettet. Den fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av steroid-skjelettet kan være en dimetylaminofenylenhet. I alternative utførelsesformer omfatter glukokortikoidreseptorantagonisten mifepristone eller glukokortikoidreseptorantagonisten er valgt fra gruppen omfattende RU009 og RU044.

Glukokortikoidreseptorantagonisten kan bli administrert i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kilogram kroppsvekt per dag; mellom omkring 1 til omkring 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag; eller mellom omkring 1 til omkring 4 mg per kilogram kroppsvekt per dag. Administrasjonsmåten for glukokortikoidreseptorantagonisten kan være oral eller ved transdermal applikasjon, ved en nebulisert suspensjon eller med en aerosolspray.

En grundigere forståelse for naturen og fordelene ved foreliggende oppfinnelse blir oppnådd ved referanse til de gjenværende deler av beskrivelsen og kravene.

DEFINISJONER

Uttrykket "behandling" refererer til enhver indikasjon på suksess ved behandlingen eller bedringen av en skade, sykdom eller tilstand innbefattende enhver objektiv eller subjektiv parameter så som tilbakegang, remisjon, svekkelse av symptomer eller hva som gjør skaden, sykdommen eller tilstanden mer utholdelig for pasienten; senkning av hastigheten av degenerering eller nedgang, det å gjøre slutt-punktet for degenerering mindre svekkende, det å forbedre en pasients fysiske eller mentale velvære. Behandlingen eller lettingen av symptomer kan være basert på objektive eller subjektive parametere innbefattende resultatene av en fysisk under-søkelse, neuropsykiatriske undersøkelser og/eller psykiatrisk vurdering. F.eks. behandler de aktuelle fremgangsmåtene suksessfullt en pasients delirium ved å mins-ke hyppigheten av forstyrrelser i bevissthet eller tankeevne.

Uttrykket "delirium" refererer til en psykiatrisk tilstand i sin bredeste forstand som definert i American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde utgave, Text Revision, Washington, D.C., 2000 ("DSM-IV-TR"). DSM-IV-TR definerer "delirium" som en forstyrrelse i bevissthet som utvikler seg over en kort tidsperiode fulgt av en endring i tankeevne som ikke kan bli bedre forklart ved en foreksisterende eller utviklende demens. DSM-IV-TR angir en generelt akseptert standard for diagnostisering og kategorisering av delirium.

Uttrykket "kortisol" refererer til en familie av sammensetninger også referert til som hydrokortison samt enhver syntetisk eller naturlig analog derav.

Uttrykket "glukokortikoidreseptor" ("GR") refererer til en familie av intracellulære reseptorer også referert til som kortisol reseptoren, og som spesifikt binder til kortisol og/eller kortisolanaloger. Uttrykket innbefatter isoformer av GR, rekombinante GR og muterte GR.

Uttrykket "mifepristone" refererer til en familie av sammensetninger også referert til som RU486 eller RU38.486 eller 17-beta-hydroksy-ll-beta-(4-dimetyl-aminofenyl)-17-alfa-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on) eller ll-beta-(4-di-metylaminofenyl)-17-beta-hydroksy-17-alfa-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on) eller analoger derav som binder til GR, typisk med høy affinitet, og inhiberer de biologiske effekter initiert/mediert av bindingen av enhver kortisol eller kortisolanalog til en GR-reseptor. Kjemiske navn for RU-486 varierer, for eksempel har RU486 også bitt kalt: llB-[p-(Dimetylamino)fenyl]-17B-hydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on; llB-(4-dimetyl-aminofenyl)-17B-hydroksy-17A-(prop-l-ynyl)-estra-4,9-dien-3-on; 17B-hydroksy-llB-(4-dimetylaminofenyl-l)-17A-(propynyl-l)-estra-4,9-dien-3-on; 17B-hydroksy-llB-(4-dimetylaminofenyl-l)-17A-(propynyl-l)-E; (llB,17B)-ll-[4-dimetylamino)-fenyl]-17-hydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on og llB-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-17A-(prop-l-ynyl)-D-4,9-estradien-17B-og lignende-3-on.

Uttrykket "spesifikk glukokortikoidreseptor-antagonist" refererer til enhver sammensetning eller forbindelse som delvis eller fullstendig inhiberer (antagoniserer) bindingen av en glukokortikoidreseptor (GR) agonis, så som kortisol eller kortisolanaloger som er naturlige eller syntetiske, til en GR. En "spesifikk glukokortikoidreseptor-antagonist" refererer også til enhver sammensetning eller forbindelse som inhiberer enhver biologisk respons assosiert med bindingen av en GR til en agonist. Med "spesifikk" mener søker at medikamentet fortrinnsvis binder til GR i stedet for mineralkortikoidreseptoren (MR) med en affinitet som er minst 100 ganger, og ofte 1000 ganger større.

En pasient som "ikke på annen måte er i behov for behandling med en glukokortikoidreseptor-antagonist" er en pasient som ikke lider av en tilstand som er kjent innen faget til å være effektivt behandlingsmottakelig med glukokortikoidreseptor-antagonister. Tilstander som er kjent innen faget å være effektivt behandlingsmot-takelige med glukokortikoidreseptor-antagonister innbefatter Cushing's sykdom, medikamentabstinenser, psykose, demens, stresslidelser og større psykotisk depre-sjon.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse er basert på den overraskende oppdagelse at midler som kan inhibere glukokortikoid-induserte biologiske responser er effektive til å behandle delirium. Ved behandling av delirium kan de aktuelle medikamentene oppnådd ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis lette symptomene på delirium eller føre til fullstendig helbredelse av den underliggende lidelse i seg selv. I en utførel-sesform anvendes midler som virker som GR-antagonister for å blokkere interak-sjonen mellom kortisol og GR, for å behandle eller lette delirium eller symptomer assosiert med delirium. De aktuelle behandlingsmåtene er effektive til å lette symptomene hos en deliriumpasient påvirket av enten normale, økede eller mins-kede nivåer av kortisol eller andre glukokortikoider som er naturlige eller syntetiske.

Kortisol virker ved å binde til en intracellulær glukokortikoidreseptor (GR). I men-nesker er glukokortikoidreseptorer til stede i to former: en ligandbindende GR-alfa på 177 aminosyrer og en GR-beta isoform som fraviker i kun de første femten aminosyrer. De to typer GR har høy affinitet for sine spesifikke ligander og er regnet for å virke via de samme transduksjonsveier.

De biologiske effekter av kortisol, innbefattende sykdommer eller dysfunksjoner forårsaket av hyperkortisolemi, kan bli modulert og kontrollert ved GR-nivå ved å bruke reseptorantagonister. Flere forskjellige klasser stoffer er i stand til å virke som GR-antagonister dvs. å blokkere de fysiologiske effekter av GR-agonistbinding (den naturlige agonist er kortisol). Disse antagonister innbefatter sammensetninger som, ved å binde til GR, blokkerer egenskapen hos en agonist til effektivt å binde til og/eller aktivere GR. En familie av kjente GR-antagonister, mifepristone og relaterte forbindelser, er effektive og kraftige anti-glukokortikoidmidler i men-nesker (Bertagna, J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 25, 1984). Mifepristone binder til GR med høy affinitet med en K for dissosiasjon < IO"<9>M (Cadepond, Annu. Rev. Med. 48: 129, 1997). Således blir i en utførelsesform av oppfinnelsen mifepristone og relaterte forbindelser brukt i medikamenter for å behandle delirium.

Delirium manifesterer seg typisk med en rekke symptomer innbefattende hukommelsessvikt, desorientering, synsforstyrrelser, forstyrrelser i søvn-våke-cyklus og forstyrret psykomotorisk oppførsel. Følgelig kan mange metoder for å diagnostisere delirium og bekrefte at behandling lykkes, dvs. hvor lykket og graden av symptomene på delirium blir borte, bli benyttet, og noen eksempelvise metoder er beskrevet heri. Disse metoder kan innbefatte klassisk subjektiv psykologisk vurdering og neuropsykiatriske undersøkelser som beskrevet nedenfor.

Ettersom de aktuelle metodene innbefatter anvendelsen av enhver metode for å

inhibere de biologiske effekter av en agonist-bundet GR, er illustratoriske forbindelser og sammensetninger som kan bli brukt til å behandle delirium, også beskrevet. Rutinemessige prosedyrer som kan bli brukt til å identifisere ytterligere forbindelser og sammensetninger som er i stand til å blokkere de biologiske responser forårsaket av en GR-agonist-interaksjon for anvendelse ved utførelse av de aktuelle fremgangsmåtene, er også beskrevet. Ettersom oppfinnelsen muliggjør administrasjon av disse forbindelser og sammensetninger som farmasøytiske midler, er rutinemessige metoder til å bestemme GR-antagonist-medikamentregimer og formuleringer til å utføre de aktuelle fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.

1. DIAGNOSE AV DELIRIUM

Delirium er særpreget ved forstyrrelser i bevissthet og endringer i tankevirksomhet som utvikler seg over en relativt kort tidsperiode. Forstyrrelsene i bevissthet manifesterer seg ofte ved en redusert klarhet i oppfattelsen av omgivelsene. Pasienten oppviser redusert evne til å fokusere, opprettholde eller skifte fokusering (DSM-IV-TR diagnostisk kriterium A). Sammen med forstyrrelsene i bevissthet oppviser deliriumpasienter en forstyrrelse i tankevirksomhet (for eksempel hukommelsessvikt, desorientering, språkvanskeligheter) eller oppfatningsmessige forstyrrelser (for eksempel mistolkninger, illusjoner eller hallusinasjoner) (kriterium B). For å bli betraktet som delirium, bør disse forstyrrelser i bevissthet, tankevirksomhet eller oppfattelse utvikle seg over en kort tidsperiode og ha en tendens til å fluktuere i løpet av dagen (kriterium C).

Glukokortikoidreseptor-antagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive til å behandle delirium som stammer fra flere mulige etiologier. Delirium kan stamme fra et antall generelle medisinske tilstander innbefattende sentralnervesystemlidel-ser (f.eks. traume, slag, encefalopatier), metabolske forstyrrelser (f.eks. renal eller hepatisk insuffisiens, væske- eller elektrolytt-ubalanse), kardiopulmonare lidelser (f.eks. kongestiv hjertesvikt, myokardialt infarkt, sjokk) samt systemiske sykdommer eller effekter (f.eks. infeksjoner, sensorisk utkobling og postoperative tilstan der). Glukokortikoidreseptor-antagonister er også effektive til å behandle narkotikum-indusert delirium (f.eks. delirium indusert ved narkotikum-intoksikering eller - abstinens, bieffekter ved medisinering og eksponering til toksin). Delirium kan stamme fra flere samtidige etiologier (f.eks. en kombinasjon av en generell medisinsk tilstand eller narkotikum-intoksikering), og slikt delirium så vel som delirium av ukjent eller uklassifisert opprinnelse, kan bli behandlet med glukokortikoidreseptor-antagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse.

En diagnose på delirium er forskjellig fra en diagnose på demens eller psykose. Selv om hukommelsessvikt er felles i både delirium og demens, er en pasient med

demens alene oppvakt og oppviser vanligvis ikke forstyrrelsene i bevissthet som er karakteristisk for delirium. Demenspasienter mangler typisk tiltakningen og avtak-ningen av symptomer over en 24-timers periode som er karakteristisk for delirium. Likeledes mens vrangforestillinger, hallusinasjoner og opphisselse kan være et trekk ved både delirium og psykose, lider psykotiske pasienter fra en grunnleggende forstyrrelse i tankeinnhold. I motsetning til dette lider delirium-pasienter i ho-vedsak av forstyrrelser i oppfattelse og orientering heller enn indre tankeinnhold. Psykotiske symptomer, om de er til stede, har en tendens til å være fragmenterte heller enn systematiske. Delirium er også særpreget fra demens, psykose, stresslidelser og humørsvingninger ved den karakteristiske tiltakning og avtakning av symptomer, ved EEG-signaturabnormaliteter beskrevet heri og ved tilstedeværelse av en oppfattelsesfaktor så som en generell medisinsk tilstand eller narkotikum-intoksikering.

Delirium kan bli diagnostisert og vurdert med ethvert av mange objektive, standardiserte testinstrumenter som er kjent inne faget, selv om erfarne leger lett kan diagnostisere delirium via ustrukturerte kliniske interaksjoner. Standardiserte testinstrumenter konstrueres av erfarne kliniske forskere basert på DSM diagnostiske kriterier, og blir typisk validert via statistiske studier og sammenligninger av forskjellige pasientgrupper. Generelt vurderer standardiserte instrumenter både uttal-te psykologiske og fysiologiske symptomer så vel som interne tankeprosesser. Tilstedeværelsen og alvorligheten av delirium kan bli bestemt ved å undersøke forstyrrelser i seksuell opphisselse, grad av bevissthet, tankemessig funksjon (f.eks. hukommelse, årvåkenhet, orientering, forstyrrelser i tankevirksomhet) og psykomotorisk aktivitet. Standardiserte testinstrumenter for diagnose av delirium blir vanligvis behandlet av profesjonelt helsepersonell og kan omfatte interaktiv under-søkelse så vel som observasjon av pasientoppførsel.

Standardiserte testinstrumenter for undersøkelse av delirium innbefatter Delirium Rating Scale (for oversikt se Trzepacz, Psychosomatics 40: 193-204 (1999)), the Memorial Delirium Assessment Scale (Breitbart et al., J. Pain Symptom Manage 13: 128-137 (1997)), the Delirium Severity Scale (Bettin et al., Am. J. Geriatr. Psychiatry 6: 296-307 (1998)) og the Delirium Symptom Interview (Albert et al., J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 5: 14-21 (1992)). Utesluttelsesverdier som gir den statis-tisk mest brukbare oppdeling av pasienter i delirium- og ikke-delirium-populasjoner regnes ut basert på optimal positiv og negativ prediktiv verdi og har blitt etablert og rapportert for hver test (for eksempel en verdi på 13 eller mer på the Memorial Delirium Assessment Scale eller en verdi på 10 eller mer på the Delirium Rating Scale) og kan bli brukt til å velge ut pasienter for behandling.

Delirium kan også bli diagnostisert og gitt verdi ved bruk av elektroencefalografi (EEG) (for oversikt se Jacobson & Jerrier, Semin. Clin. Neuropsychiatry, 5: 86-92

(2000)). Elektroencefalogrammer av deliriumpasienter er markerte ved en karakteristisk senkning eller utfalling av den bakre dominante rytme, generalisert teta eller delta senbølgeaktivitet, dårlig organisering av bakgrunnsrytmen og tap av re-aktivitet av EEG til øyeåpning og lukking. Deliriumpasienter kan også bli diagnostisert med kvantitativ EEG (QEEG) hvor de oppviser øket absolutt og relativ senbøl-geverdi (teta og delta), redusert grad av rask-til-sen båndverdi, redusert gjennom-snittlig frekvens og redusert occipital toppfrekvens. Følgelig kan EEG eller QEEG bli brukt til å velge ut pasienter til behandling med glukokortikoidreseptor-antagonister eller til å overvåke effektiviteten av glukokortikoidreseptor-antagonist-terapi.

2. GENERELLE LABORATORIEPROSEDYRER

Når de aktuelle metodene utføres, kan et antall generelle laboratorietester bli benyttet for å assistere i diagnose, forløp og prognose av pasienten med delirium innbefattende overvåkning av parametere så som blodkortisol, medikamentmetabol-isme, hjernestruktur og -funksjon og liknende. Disse prosedyrer kan være hjelp-somme fordi alle pasienter metaboliserer og reagerer på medikamenter forskjellig.

I tillegg kan slik overvåkning være viktig fordi hver GR-antagonist har forskjellig farmakokinetikk. Forskjellige pasienter og sykdomstilstander kan kreve forskjellige doseringsregimer og formuleringer. Slike prosedyrer og metoder til å bestemme doseringsregimer og formuleringer er godt beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen. Enkelte illustratoriske eksempler er angitt nedenfor.

a. Bestemmelse av blodkortisolnivåer

Varierende nivåer av blodkortisol har vært assosiert med delirium, selv om de aktuelle behandlinger også kan bli utført på pasienter med tilsynelatende normale nivåer av blodkortisol. Således er det å overvåke blodkortisol og bestemme basislinje kortisolnivåer nyttige laboratorietester til å assistere ved diagnose, behandling og prognose av en deliriumpasient. En mengde laboratorietester eksisterer som kan bli brukt til å bestemme hvorvidt et individ er normal-, hypo- eller hyperkorti-solemisk. Deliriumpasienter har typisk normale nivåer av kortisol som ofte er mindre enn 25ug/dl om morgenen og ofte omkring 15ug/dl eller mindre om ettermiddagen, selv om verdiene ofte faller ved den øvre ende av normalområdet, som generelt er regnet for å være 5-15ug/dl om ettermiddagen.

Immunoassays så som radioimmunoassays blir vanlig brukt fordi de er nøyaktige,

lette å utføre og relativt billige. Fordi nivåer av sirkulerende kortisol er en indikator på adrenokortikal funksjon, kan en mengde av stimulerings- og undertrykkelsestes-ter, så som ACTH-stimulering, ACTH-reserve eller dexametason-undertrykkelse (se for eksempel Greenwald, Am. J. Psychiatry 143: 442-446, 1986) også gi diagnostiske, prognostiske eller annen informasjon som kan bli bruk adjunktivt i de aktuelle fremgangsmåtene.

Et slik assay som er tilgjengelig i setts form, er radioimmunoassayet som er tilgjengelig som "Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA), { Acta Psychiatr. Scand. 70: 239-247, 1984). Denne testen er et komparativt radioimmunoassay hvor<125>I-merket kortisol konkurrerer med kortisol fra en klinisk prøve for antistoffseter. I denne testen krever, grunnet spesifisiteten av antistoffet og mangel på enhver signifikant proteineffekt, serum- og plasmaprø-ver verken preekstraksjon eller prefortynning. Dette assay er beskrevet i større detalj i eksempel 2 nedenfor.

b. Bestemmelse av blod/urin mifepristone-nivåer

Fordi en pasients metabolisme, fjerningshastighet, toksisitetsnivåer etc. er forskjellige ut fra variasjoner i de underliggende primære eller sekundære sykdomsbeting-elser, medikamenteringshistorie, alder, generell medisinsk tilstand og liknende, kan det være nødvendig å måle blod- og urinnivåer av GR-antagonist. Metoder for slik overvåkning er godt beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen. I en mulig metode, blir mifepristone administrert for å behandle delirium idet et illustrato risk eksempel på bestemmelse av blod- og urin-mifepristonenivåer er angitt i ek-sempelet nedenfor.

c. Andre laboratorieprosedyrer

Fordi presentasjonen av delirium kan være kompleks, kan et antall ytterligere laboratorietester bli brukt adjunktivt i de aktuelle fremgangsmåtene for å assistere ved diagnose, behandlingseffekt, prognose, toksisitet og liknende. Foreksempel etter som øket hyperkortisolemi også har blitt assosiert med delirium, kan diagnose og behandlingsvurdering bli forsterket ved å overvåke og måle glukokortikoidsensitive variabler innbefattende fastende blodsukker, blodsukker etter oral glukoseadmini-strasjon, plasmakonsentrasjoner av tyroid-stimulerende hormon (TSH), kortikoste-roid-bindende globulin, luteiniserende hormon (LH), testosteron-østradiol-bindende globulin og/eller totalt og fritt testosteron.

Laboratorieforsøk som overvåker og måler GR-antagonist metabolittdannelse,

plasmakonsentrasjoner og fjerningshastigheter, innbefattende urinkonsentrasjon av antagonist og metabolitter, kan også være nyttig ved utførelse av de aktuelle fremgangsmåtene. F.eks. har mifepristone to hydrofile, N-monometylerte og N-dimetyl-erte metabolitter. Plasma- og urinkonsentrasjoner av disse metabolitter (i tillegg til RU486) kan bli bestemt ved å bruke for eksempel tynnsjiktskromatografi, som beskrevet i Kawai Pharmacol. And Experimental Therapeutics 241: 401-406, 1987.

3. GLUKOKORTIKOIDRESEPTOR-ANTAGONISTER TIL Å BEHANDLE DELIRIUM

Oppfinnelsen muliggjør behandling av delirium ved å benytte enhver sammensetning eller forbindelse som kan blokkere en biologisk respons assosiert med bindingen av kortisol eller en kortisolanalog til en GR. Antagonister for GR-aktivitet anvendt i de aktuelle fremgangsmåtene er godt beskrevne i den vitenskapelige og patentlitteraturen. Enkelte illustratoriske er angitt nedenfor.

a. Steroide anti-glukokortikoider som GR-antagonister Steroide glukokortikoid-antagonister administreres for behandling av delirium. Steroide glukokortikoider kan bli oppnådd ved modifikasjon av den grunnleggende struktur av glukokortikoid-agonister, dvs. forskjellige former av steroidstammen. Strukturen av kortisol kan bli modifisert på en mengde måter. De to vanligst kjente klasser av strukturelle modifikasjoner av kortisol steroidstammen for å danne

glukokortikoid-antagonister, innbefatter modifikasjoner av 11-beta-hydroksygruppen og modifikasjon av 17-beta sidekjeden (se f.eks. Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33: 557-563, 1989).

i) Fjerning eller solubilisering av 11-beta-hydroksygruppen

Glukokortikoid-agonister med modifiserte steroidstammer omfattende fjerning eller substitusjon av 11-beta-hydroksygruppen kan administreres. Denne klasse innbefatter naturlige antiglukokortikoider innbefattende kortexolon, progesteron og test-osteronderivater samt syntetiske sammensetninger så som mifepristone (Lefebvre et al., supra). Foretrukne alternativer innbefatter alle 11-beta-aryl-steroidstamme-derivater fordi disse forbindelser mangler progesteron reseptor (PR) bindingsaktivi-tet (Agarwal, FEBS 217: 221-226, 1987). En annen mulighet omfatter et 11-beta-fenyl-aminodimetyl steroidstammederivat, dvs. mifepristone, som er både et effektivt antiglukokortikoid og anti-progesteron-middel. Disse sammensetninger virker som reversibelt bindende steroidreseptor-antagonister. F.eks. når bundet til et 11-beta fenyl-aminodimetyl-steroid, blir den steroide reseptor opprettholdt i en kon-formasjon som ikke kan binde sin naturlige ligand så som kortisol i tilfellet med GR (Cadepond, 1997, supra).

Syntetiske 11-beta-fenyl-aminodimetyl-steroider innbefatter mifepristone, også kjent som RU486 eller 17-beta-hydroks-ll-beta-(4-dimetyl-aminofenyl)17-alfa-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on). Mifepristone har også vært vist å være en kraftig antagonist for både progesteron- og glukokortikoid-(GR)-reseptorene. En annen 11-beta-fenyl-aminodimetyl-steroidforbindelse som er vist å ha GR-antagonist-effekter innbefatter RU009 (RU39.009), ll-beta-(4-dimetyl-aminoetoksyfenyl)-17-alfa-(propynyl-17-beta-hydroksy-4,9-østradien-3-on) (se Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45: 205-215, 1993). En annen GR-antagonist som er relatert til RU486, er RU044 (RU43.044) 17-beta-hydroksy-17-alfa-19-(4-metyl-fenyl)-androsta-4,9(ll)-dien-3-on) (Bocquel, 1993, supra). Se også Teutsch, Steroids 38, 651-665, 1981); U.S. patent Nr. 4.386.085 og 4.912.097.

Et alternativ innbefatter sammensetninger inneholdende en grunnleggende glukokortikoid steroidstruktur som er irreversible anti-glukokortikoider. Slike forbindelser innbefatter alfa-keto-metansulfonatderivater av kortisol innbefattende kortisol-21-mesylat(4-pregnen-ll-beta,17-alfa,21-triol-3,20-dion-21-metan-sulfonat og dexametason-21-mesylat(16-metyl-9-alfa-fluor-l,4-pregnadien-ll-beta,17- alfa,21-triol-3,20-dion-21-metan-sulfonat). Se Simons, J. Steroid Biochem. 24, 25-32 1986; Merder, 3. Steroid Biochem. 25: 11-20, 1986; U.S. patent nr. 4.296.206.

ii) Modifikasjon av 17-beta-sidekjedegruppen

Steroide antiglukokortikoider som kan bli fremstilt ved forskjellige strukturelle modifikasjoner av 17-beta-sidekjeden, blir også anvendt i enkelte av de aktuelle be-handlingene. Denne klasse innbefatter syntetiske antiglukokortikoider så som dexametason-oksetanon, forskjellige 17,21-acetonid-derivater og 17-beta-karboksamid-derivater av dexametason (Lefebvre, 1989, supra; Rousseau, Nature 279: 158-160, 1979).

iii) Andre steroidstamme-modifikasjoner

GR-antagonister benyttet i de forskjellige alternativer innbefatter enhver steroidstamme-modifikasjon som fremskaffer en biologisk respons som stammer fra en GR-agonist-interaksjon. Steroidstamme-antagonister kan være enhver naturlig eller syntetisk variasjon av kortisol, så som adrenalsteroider som mangler C-19-metylgruppen så som 19-nordeoksykortikosteron og 19-norprogesteron (Wynne, Endocrinology 107: 1278-1280, 1980).

Generelt kan 11-beta-sidekjedesubstituenten, og spesielt størrelsen av denne substituent, spille en nøkkelrolle ved bestemmelse av graden steroidets antiglukokortikoid-aktivitet. Substitusjoner i A-ringen av steroid-stammen kan også være viktige. 17-hydroksypropenyl-sidekjeder minsker generelt antiglukokortikoid-aktiviteten i forhold til 17-propinyl-sidekjedeinneholdende forbindelser.

Ytterligere glukokortikoidreseptor-antagonister som er kjent innen faget innbefatter 21-hydroksy-6,19-okksidoprogesteron (se Vicent, Mol. Pharm. 52: 749-753

(1997)), Org31710 (se Mizutani, J. Steroid Biochem Mol. Biol. 42(7): 695-704

(1992)), Org34517, RU43044, RU40555 (se Kim, J. Steroid Biochem Mol. Biol. 67(3): 213-22 (1998)), RU28362 og ZK98299.

b. Ikke-steroidale anti-glukokortikoider som antagonister Ikke-steroide glukokortikoid-antagonister blir også benyttet i de aktuelle metodene til å behandle delirium. Disse innbefatter syntetiske hermere og analoger av proteiner innbefattende delvis peptidiske, pseudopeptidiske og ikke-peptidiske moleky-lenheter. F.eks. innbefatter oligomere peptidomimetiske forbindelser som er an-

vendelige i oppfinnelsen, (alfa-beta-umettede)peptidosulfonamider, N-substituerte glysin-derivater, oligo-karbamater, oligo-urea-peptidomimetiske forbindelser, hydrazinopeptider, oligosulfoner og liknende (se f.eks. Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43: 297-304, 1994, de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4: 667-672, 1996). Fremstilling og samtidig undersøkelse av store bibliotek av syntetiske mo-lekyler kan bli utført ved å bruke velkjente teknikker i kombinatorisk kjemi, se for eksempel van Breemen, Anal. Chem. 69: 2159-2164, 1997 og Lam, Anticancer Drug Res. 12: 145-167, 1997. Utforming av peptidomimetiske forbindelser som er spesifikke for GR, kan bli utformet ved å bruke dataprogrammer i sammenheng med kombinatorisk-kjemiske (kombinatorisk bibliotek) undersøkelsesmetoder (Mur-ray, J. of Computer- Aided Molec. Design 9: 381-395, 1995; Bohm, J. of Computer-Aided Molec. Design 10: 265-272, 1996). Slike "rasjonelle medikamentutfor-minger" kan hjelpe til med å utvikle peptid isomere og konformere forbindelser innbefattende cykloisomere, retro-inverso-isomere, retroisomere og liknende (som diskutert i Chorerv, TibTech 13: 438-445, 1995). c. Identifikasjon av spesifikke glukokortikoidreseptor-antagonister Fordi enhver spesifikk GR-antagonist kan bli brukt til behandling av delirium i de aktuelle fremgangsmåtene i tillegg til forbindelsene og sammensetningene beskrevet ovenfor, kan ytterligere nyttige GR-antagonister bli bestemt av fagpersonen. En mengde slike rutinemessige, velkjente metoder kan bli brukt og er beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen. De innbefatter in vitro og in vivo assays for identifikasjonen av ytterligere GR-antagonister. Enkelte illustratoriske eksempler er beskrevet nedenfor.

Et assay som kan bli brukt til å identifisere en aktuell GR-antagonist måler effekten av en forsøksvis GR-antagonist på tyrosin-transferase-aktivitet i samsvar med metoden til Granner, Meth. Enzymol. 15: 633, 1970. Denne analyse er basert på må-lingen av aktiviteten til leverenzymet tyrosin-amino-transferase (TAT) i kulturer av rottehepatom-celler (RHC). TAT katalyserer det første trinnet i metabolismen av tyrosin og blir indusert av glykokortikoider (kortisol) både i lever og hepatomceller. Denne aktivitet blir lett målt i celle-ekstrakter. TAT omdanner aminogruppen av tyrosin til 2-oksoglutarsyre. P-hydroksyfenylpyruvat blir også dannet. Dette kan omdannes til den mer stabile p-hydroksybenzaldehyd i an alkalisk oppløsning og mengdebestemmes med absorbans ved 331 nm. Den forsøksvise GR-antagonist blir administrert samtidig med kortisol til hel lever in vivo eller ex vivo, eller hepatomceller eller celle-ekstrakter. En forbindelse identifiseres som en GR-antagonist når dens administrasjon minsker mengden av indusert TAT-aktivitet i forhold til kontrollen (dvs. kun kortisol eller tilsatt GR-antagonist) (se også Shirwany, Biochem. Biophys. Acta 886: 162-168, 1986).

Ytterligere illustratorisk for de mange assays som kan bli brukt til å identifisere sammensetninger som kan bli anvendt i de aktuelle medikamentene, i tillegg til TAT-assayet, er assays basert på glukokortikoid-aktiviteter in vivo. For eksempel kan assays som undersøker egenskapen av en forsøksvis GR-antagonist til å inhibere opptak av<3>H-tymidin i DNA i celler som blir stimulert av glukokortikoider, bli brukt. Alternativt kan den forsøksvise GR-antagonist konkurrere med<3>H-dexametason for binding til en hepatom vevskultur GR (se f.eks. Choi, et. al., Steroids 57: 313-318, 1992). Som et annet eksempel kan egenskapen av en forsøks-vis GR-antagonist å blokkere kjernebinding av<3>H-dexametason-GR-kompleks bli brukt (Alexandrova et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 723-725, 1992). For ytterligere å identifisere forsøksvise GR-antagonister kan kinetiske assays mellom glukokortikoid-agonister og -antagonister ved hjelp av reseptor-bindings-kinetikk også bli brukt (som beskrevet i Jones, Biochem J. 204: 721-729, 1982).

I et annet illustratorisk eksempel kan assayet beskrevet av Daune, Molec. Pharm. 13: 948-955, 1977 og i U.S. patent nr. 4.386.085 bli brukt til å identifisere antiglukokortikoid-aktivitet. Kort fortalt blir thymocytter fra adrenalektomiserte rotter inkubert i næringsmedium inneholdende dexametason med forsøksforbindelsen (den forsøksvise GR-antagonist) ved forskjellige konsentrasjoner.<3>H-uridin tilset-tes til cellekulturen som blir ytterligere inkubert, og graden av inkorporering av radiomarkør i polynukleotidet måles. Glukokortikoid-agonister minsker mengden av inkorporert<3>H-uridin. Således vil en GR-antagonist motvirke denne effekt.

For ytterligere forbindelser som kan bli anvendt i de aktuelle fremgangsmåtene og metoder for å identifisere og danne slike forbindelser, se U.S. patent nr. 4.296.206 (se ovenfor); 4.386.085 (se ovenfor); 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.912.638; 4.943.566; 4.954.490; 4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129; 5.132.299; 5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913 og 5.616.458 samt WO 96/19458, som beskriver ikke-steroidale forbindelser som er høy-affinitets, høyselektive modulatorer (antagonister) for steroidal-reseptorer så som 6-substituerte-l,2-dihydro N-l-beskyttede quinoliner.

Spesifisiteten av antagonisten for GR i forhold til MR kan bli målt ved å bruke en rekke assays som er kjent for fagpersonen. F.eks. kan spesifikke antagonister bli identifisert ved å måle egenskapen hos antagonisten til å binde til GR sammenlignet med MR (se for eksempel U.S. patent nr. 5.606.021; 5.696.127; 5.215.916; 5.071.773). En slik analyse kan bli utført ved å bruke enten direkte bindingsassay eller ved å undersøke kompetitiv binding til den rensende GR eller MR ved nærvær av en kjent antagonist. I et eksempelvis assay blir celler som stabilt uttrykker glukokortikoidreseptoren eller mineraloglukokortikoidreseptoren (se f.eks. US patent 5.606.021) ved høye nivåer, benyttet som kilde til renset reseptor. Affiniteten av antagonisten for reseptoren blir så målt direkte. De antagonister som oppviser minst en 100 ganger høyere affinitet, ofte 1000 ganger, for GR i forhold til MR, blir så valgt ut for anvendelse i de aktuelle fremgangsmåtene.

En GR-spesifikk antagonist kan også bli definert som en forbindelse som har egenskapen å inhibere GR-medierte aktiviteter, men ikke MR-medierte aktiviteter. En metode for å identifisere en slik GR-spesifikk antagonist er å undersøke egenskapen hos antagonisten til å forhindre aktivering av reporterkonstruksjoner ved å bruke transfeksjonsassays (se f.eks. Bocquel et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45: 205-215, 1993; U.S. patent nr. 5.606.021; 5.929.058). I et eksempelvis transfek-sjonsassay blir et ekspresjonsplasmid som koder for reseptoren og et reporter-plasmid inneholdende et reportergen som er bundet til reseptorspesifikke regulatoriske elementer, kotransfektert inn i passende reseptor-negative vertsceller. De transfekterte vertsceller blir så dyrket ved nærvær og fravær av et hormon så som kortisol eller en analog derav som er i stand til å aktivere det hormonresponsive promoter/forsterker-element av reporterplasmidet. Dernest blir de transfekterte og dyrkede vertsceller undersøkt for induksjon (dvs. tilstedeværelsen) av produktet av reporter-gensekvensen. Endelig blir ekspresjonen og/eller den steroidbindende kapasitet av hormonreseptor-proteinet (kodet for av reseptor DNA-sekvensen på ekspresjonsplasmidet og dannet i de transfekterte og dyrkede vertsceller) målt ved å bestemme aktiviteten av reportergenet ved nærvær og fravær av en antagonist. Antagonistaktiviteten av en forbindelse kan bli bestemt i sammenligning med kjente antagonister av GR- og MR-reseptorer (se f.eks. U.S. patent 5.696.127). Effektivi-tet blir så angitt som den prosentvise maksimale respons som observeres for hver forbindelse i forhold til en antagonist referanseforbindelse. En GR-spesifikk antagonist er regnet for å oppvise minst en 100 ganger, ofte 1000 ganger eller større, aktivitet overfor GR i forhold til MR.

4. BEHANDLING AV DELIRIUM VED Å BRUKE GLUKOKORTIKOIDRESEPTOR-ANTAGONISTER

Antiglukokortikoider så som mifepristone, blir formulert som farmasøytika til å bli brukt i de aktuelle fremgangsmåtene til å behandle delirium. Enhver sammensetning eller forbindelse som kan blokkere en biologisk respons assosiert med bindingen av kortisol eller en kortisolanalog til en GR, kan bli brukt som et mulig far-masøytikum. Rutinemessige metoder til å bestemme GR-antagonist medikamentregimer og formuleringer til å utføre de aktuelle behendlinger, er godt beskrevet innen patent- og den vitenskapelige litteratur og enkelte illustratoriske eksempler er angitt nedenfor.

a. Glukokortikoidreseptor-antagonister som farmasøytiske sammensetninger

GR-antagonistene som blir benyttet, kan bli administrert ved hjelp av enhver kjent metode som er kjent innen faget, for eksempel parenteralt, topisk, oralt eller ved lokal administrasjon så som med aerosol eller transdermalt. Således muliggjøres profylaktiske og/eller terapeutiske behandlinger. GR-antagonistene som farmasøy-tiske formuleringer, kan bli administrert i en mengde enhetsdoseformer avhengig av tilstanden eller sykdommen og graden av delirium, den generelle medisinske tilstand til hver pasient, den resulterende foretrukne administrasjonsmetode og liknende. Detaljer angående teknikker for formulering og administrasjon er godt beskrevet i den vitenskapelige og patentlitteraturen, se for eksempel den seneste utgave av Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's").

GR-antagonist farmasøytiske formuleringer kan bli fremstilt i henhold til enhver metode som er kjent innen faget for fremstilling av farmasøytika. Slike medikamenter kan inneholde søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og pre-serveringsmidler. Enhver GR-antagonist-formulering kan bli blandet med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling.

Farmasøytiske formuleringer til oral administrasjon kan bli formulert ved å bruke farmasøytisk akseptable bærestoffer som er velkjent innen faget i passende og egnede doser. Slike bærestoffer muliggjør at de farmasøytiske formuleringer blir formulert i enhetsdoseformer så som tabletter, piller, pulvere, drageer, kapsler, væsker, sugetabletter, geler, siruper, oppslemminger, suspensjoner, etc, som er egnet for inntak av pasienten. Farmasøytiske preparater for oralt bruk kan bli fremstilt via kombinasjon av GR-antagonist-forbindelser med en fast eksipient, eventuelt ved maling av den resulterende blanding, og viderebehandling av blan-dingen av granuler, om ønsket etter tilsetning av egnede ytterligere forbindelser, for å oppnå tabletter eller drageekjerner. Egnede faste eksipienter er karbohydrat-eller protein-fyllstoffer som innbefatter, men er ikke begrenset til sukkere innbefattende laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; stivelse fra mais, hvete, ris, potet eller andre planter; cellulose så som metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose, samt gummier innbefattende arabicum og tragakant så vel som proteiner så som gelatin og kollagen. Om ønsket kan disin-tegrerende eller solubiliserende midler bli tilsatt så som fornettet polyvinylpyrrolidon, agar, algininsyre eller et salt derav så som natriumalginat.

Drageekjerner blir fremstilt med passende belegg så som konsentrerte sukkeropp-løsninger som også kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, kar-bopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakrisoppløsninger og egnede orga-niske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Fargemidler eller pig-menter kan bli tilsatt til tablettene eller drageebeleggene for produktidentifikasjon eller for å angi mengden av aktiv forbindelse (dvs. dosering). Farmasøytiske preparater kan også bli brukt oralt ved å anvende for eksempel pressetilpassede kapsler laget av gelatin så vel som myke, forseglede kapsler laget av gelatin og et belegg så som glyserol eller sorbitol. Pressetilpassede kapsler kan inneholde GR-antagonist blandet med et fyllstoff eller bindemidler så som laktose eller stivelser, smørestoffer så som talk eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I my-ke kapsler kan GR-antagonistforbindelser være oppløst eller suspendert i passende væsker så som fettoljer, flytende parafin eller flytende polyetylenglykol med eller uten stabilisatorer.

Vandige suspensjoner inneholder en GR-antagonist i blanding med eksipienter som er egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter innbefatter et suspenderende middel så som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragakantgummi og gummi akasia samt dispergerende eller fuktende midler så som naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lekitin), et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en langkjedet alifatisk alkohol (f.eks. heptadecaetylenoksycetanol) et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en partiell ester avledet fra en fettsyre og en heksitol (f.eks. polyoksyetylensorbitol-mono-oleat) eller et kondensasjonsprodukt av etylenoksyd med en partiell ester avledet fra fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitan-mono-oleat). Den vandige suspensjon kan også in neholde en eller flere preservativer så som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, et eller flere fargestoffer, et eller flere smaksstoffer og et eller flere søtningsmidler så som sukrose, aspartam eller sakkarin. Formuleringer kan bli justert for osmola-ritet.

Oljesuspensjoner kan bli formulert ved å suspendere en GR-antagonist i en vegetabilsk olje så som arachisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje eller i en mineralolje så som flytende parafin eller en blanding av disse. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel så som bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søt-ningsstoffer kan bli tilsatt for å danne et smaklig oralt preparat så som glyserol, sorbitol eller sukrose. Disse formuleringer kan bli perservert ved tilsetning av en antioksydant så som askorbinsyre. Som et eksempel på en injiserbar oljevehikkel se Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. De aktuelle farmasøytiske formuleringer kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje eller en mineralolje beskrevet ovenfor, eller en blanding av disse. Passende emulgeringsmidler innbefatter naturlig forekommende gummier så som akasiagummi og tragakantgummi, naturlig forekommende fosfatider så som soyabønnelekitin, estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol-anhydrider så som sorbitanmonooleat og kondensasjonsprodukter av disse partielle estere med etylenoksyd så som polyoksyetylensorbitan-monooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtningsstoffer og smaksstoffer som i formuleringen av siruper og eliksirer. Slike formuleringer kan også inneholde et demulgeringsmiddel, et pre-servativ eller et fargestoff.

Dispergerbare pulvere og granuler som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, kan bli formulert fra en GR-antagonist i blanding med et dispergerende, suspenderende og/eller fuktende middel samt et eller flere preservativer. Egnede dispergerende eller fuktende midler og suspenderende midler er eksemplifisert av dem beskrevet ovenfor. Ytterligere eksipienter, for eksempel søtnings-, smaks- og fargestoffer, kan også være tilstede.

GR-antagonistene kan også bli administrert i form av suppositorier for rektal administrasjon av medikamentet. Formuleringene kan bli fremstilt ved å blande medikamentet med en ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og følgelig vil smelte i rektum for å frigjøre medikamentet. Slike materialer er kokossmør og polyetylenglykoler. GR-antagonistene kan også bli administrert ved intranasale, intraokulare, intravagi-nale or intrarektale ruter innbefattende suppositorier, insufflering, pulvere og aero-solformuleringer (f.eks. med steroide inhalanter, se Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995).

GR-antagonistene kan bli tilført ved transdermale, ved en topisk rute, formulert som applikatorpinner, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, geler, kremer, sal-ver, pastaer, geleer, malinger, pulvere og aerosoler.

GR-antagonistene kan også bli avlevert som mikrosfærer for sakte frigjøring i krop-pen. For eksempel kan mikrosfærer bli administrert via intradermal injeksjon av medikament (f.eks. mifepristone) -inneholdende mikrosfærer som sakte frigjør subkutant (se Rao, J. Biomater. Sei. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995); som bioned-brytbare og injiserbare gelformuleringer (se f.eks. Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995) eller som mikrosfærer for oral administrasjon (se f.eks. Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). Både transdermale og intradermale ruter gir kon-stant avlevering over uker og måneder.

De aktuelle farmasøytiske GR-antagonist-formuleringer kan bli fremstilt som et salt og kan bli dannet med mange syrer innbefattende, men ikke begrenset til saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, vinsyre, eplesyre, ravsyre, etc. Salter har en tendens til å være mer oppløselige i vandige eller andre protiske oppløsningsmidler som er de tilsvarende frie baseformer. I andre tilfeller kan det foretrukne preparat være et frysetørket pulver i 1 mM-50 mM histidin, 0,1 % -2 % sukrose, 2 % -7 % mannitol ved et pH-område på 4,5 til 5,5 og som blir kombinert med buffer før bruk.

Alternativt er de aktuelle GR-antagonistformuleringene anvendelige for parenteral administrasjon så som intravenøs (IV) administrasjon eller administrasjon inn i et kroppshulrom eller lumen av et organ. Formuleringene for administrasjon vil vanligvis omfatte en oppløsning av GR-antagonisten (f.eks. mifepristone) oppløst i et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Blant de akseptable vehikler og oppløs-ningsmidler som kan bli benyttet, er vann og Ringer's oppløsning, en isoton natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile fikserte oljer bli konvensjonelt benyttet som et oppløsningsmiddel eller suspenderende medium. For dette formål kan enhver nøytral fiksert olje bli benyttet innbefattende syntetiske mono- eller diglyse-rider. I tillegg kan fettsyrer så som oleinsyre likeledes bli bruk ved fremstillingen av injiserbare preparater. Disse oppløsninger er sterile og generelt fri for uønsket materiale. Disse formuleringer kan bli sterilisert med konvensjonelle velkjente ste- riliseringsteknikker. Formuleringene kan inneholde farmasøytisk akseptable hjelpe-substanser etter behov for å komme tilnærmet lik fysiologiske forhold så som pH-justerende og bufrende midler, toksisitetsjusterende midler, for eksempel natrium-acetat, natriumklorid, kaliumklorid, kalsiumklorid, natriumlaktat og liknende. Kon-sentrasjonen av GR-antagonist i disse formuleringer kan variere meget og vil i ho-vedsak bli valgt basert på væskevolumer, viskositeter, kroppsvekt og liknende i samsvar med den spesielle administrasjonsmåte som velges og pasientens behov. For IV-administrasjon kan formuleringen være et sterilt injiserbart preparat så som en steril injiserbar vandig eller oljebasert suspensjon. Suspensjonen kan bli formulert i henhold til kjent teknikk ved å bruke slike egnede dispergerende eller fuktende midler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som en oppløsning av 1,3-butandiol.

I en annen utførelsesform kan de aktuelle GR-antagonistformuleringene bli avlevert ved anvendelse av liposomer som fuserer med cellemembranen eller endocytosert, dvs. ved anvendelse av ligander festet til liposomet, eller bli bundet direkte til oli-gonukleotidet som binder til overflatemembran proteinreseptorer hos cellen, noe som resulterer i endocytose. Ved å bruke liposomer, spesielt hvor liposomoverfla-ten bærer ligander som er spesifikke for målceller eller er på annen måte preferen-sielt rettet mot et spesielt organ, er det mulig å fokusere avleveringen av GR-antagonisten inn i målcellene in vivo. (Se f.eks. Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989.)

b. Bestemmelse av doseringsregimer for glukokortikoidreseptorantagonister

De aktuelle behandlingsmåtene for delirium reduserer hyppigheten og alvorligheten av kognitive, oppfatningsmessige eller bevissthetsmessige forstyrrelser. Mengden av GR-antagonist som er passende for å oppnå dette er definert som en "terapeutisk effektiv dose". Doseringsskjemaet og mengdene som er effektive for denne anvendelse, dvs. "doseringsregimet", vil avhenge av en mengde faktorer innbefattende stadiet av sykdommen eller tilstanden, den generelle tilstand av pasientens helse, pasientens fysiske status, alder og liknende. Ved utregning av doseringsregimet for en pasient blir også administrasjonsmåten også tatt i betraktning. Doseringsregimet tar også i betraktning farmakokinetiske parametere som er velkjent innen faget, d.v.s. GR-antagonistens absorpsjonshastighet, biotilgjengelighet, metabolisme, fjerning og liknende (se f.eks. Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58: 611-617, Groning (1996) Pharmazie 51: 337-341; Fotherby

(1996) Contraception 54: 59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sei. 84: 1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50: 610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24: 103-108, den seneste Remington's supra). For eksempel ble, i et studium, mindre enn 0,5 % av den daglige dose av mifepristone utskilt i urinen, medikamentet bandt seg i utstrakt grad til sirkulerende albumin (se Kawai (1989) supra). Teknikkens stand tillater legen å bestemme doseringsregimet for hver individuelle pasient, GR-antagonist og sykdom eller tilstand som behandles. Som et illustratorisk eksempel kan retningslinjene gitt nedenfor for mifepristone bli brukt som rette-snor for å bestemme doseringsregimet, dvs. doseringsskjema og doseringsnivå av enhver GR-antagonist som blir administrert.

Enkle eller multiple administrasjoner av GR-antagonistformuleringer kan bli administrert avhengig av dosen og frekvensen som er nødvendig og tolerert av pasienten. Formuleringene bør gi en tilstrekkelig mengde av aktivt middel, dvs. mifepristone, for effektivt å behandle delirium. Således er en typisk farmasøytisk formulering for oral administrasjon av mifepristone i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kg kroppsvekt per dag. I en alternativ utførelsesform er det doseringer fra omkring 1 mg til omkring 4 mg per kg kroppsvekt per pasient per dag som blir benyttet. Lavere doseringer kan bli brukt, spesielt når medikamentet administreres til et anatomisk adskilt område så som rommet for den cerebrale spinalvæske (CSF), i motsetning til administrasjon oralt, i blodstrømmen, i et kroppshulrom eller i lumen til et organ. Vesentlig høyere doser kan bli brukt ved topisk administrasjon. Faktiske metoder for fremstiling av parenteralt administrer-bare GR-antagonistformuleringer vil være kjent eller innlysende for fagpersonen og er beskrevet i større detalj i slike publikasjoner som Remington's supra. Se også Nieman i "Receptor Mediated Antisteroid Action", Agarwal et al., eds., De Gruyter, New York (1987).

Varigheten av administrasjonen vil være 5-14 dager. Etter et farmasøytikum inneholdende en GR-antagonist har blitt formulert i en akseptabel bærer, kan den bli plassert i en passende beholder og merket for behandling av en indikert tilstand. For administrasjon av GR-antagonister vil en slik merking innbefatte for eksempel instruksjoner angående mengden, frekvensen og metoden for administrasjon.

EKSEMPLER

De følgende eksempler er gitt for å illustrere den krevede oppfinnelse.

Eksempel 1: Behandling av delirium med mifepristone

Pasientutvelgelse

Individer blir diagnostisert med delirium ved å bruke subjektive og objektive kriterier innbefattende kriterier som angitt av DSM-IV-TR, som beskrevet ovenfor. Deli-riumpasienten har typisk normale nivåer av kortisol for hans eller hennes alder.

Doseringsregime og administrasjon av mifepristone

Glukokortikoidreseptor(GR)-antagonisten mifepristone blir brukt i dette studium. Den administreres i doser på 600-1200 mg daglig i en uke. Pasienter blir vurdert som beskrevet nedenfor. Doser vil bli justert om nødvendig og ytterligere vurderinger vil bli utført periodisk gjennom behandlingen.

Mifepristonetabletter er tilgjengelige fra Shanghai HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd, Shanghai, Kina.

Vurdering av behandling for delirium

For å avgrense og vurdere effektiviteten av mifepristone til å lette symptomene av delirium blir formell psykiatrisk vurdering og en rekke neuro-psykologiske tester og vurderinger administrert til alle pasienter. Pasientenes utførelse på et standardisert testinstrument som er passende for formen av delirium som er under studium, vil bli bestemt. Disse tester og diagnostiske vurderinger finnes sted ved basislinje (pasientens inngang i behandlingen) gjennom behandlingen.

Eksempel 2: Måling av kortisolnivåer

For å måle kortisolnivåer hos pasientene fra eksempel 1 blir ettermiddags kortisol-test-målinger tatt og benyttet som basislinje kortisolnivå. Kortisolnivåer blir tatt ved dag 0, ved to uker etter mottak av medikamenteringen (dag 14) og hvert be-søk i opp til seks måneder og periodisk deretter.

"Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) blir brukt til å måle blodkortisolnivåer. Denne test er et kompetitivt radioimmunoassay hvor<125>I-merket kortisol konkurrerer med kortisol fra en klinisk prøve for

antistoffseter og blir utført i henhold til forhandlers instruksjoner ved å bruke rea-genser som er tilført av produsent. Kort fortalt samles blod opp med venipunktur og serum skilles fra cellene. Prøvene lagres ved 2 til 8°C i opp til syv dager eller opp til to måneder frosset ved -20°C. Før assayet tillates prøver å komme opp til romtemperatur (15-28°C) med forsiktig omristing eller snuing. Seksten rør i dupli-kat ved 25 mikroliter serum per rør fremstilles. Kortisol konsentrasjoner regnes ut fra de fremstilte kalibreringsrør. Netto tellinger er lik det gjennomsnittlige CPM minus den gjennomsnittlige ikke-spesifikke CPM. Kortisolkonsentrasjoner for de ukjente blir beregnet ved interpolering fra kalibreringskurven (Dudley, et al.,

(1985) Clin. Chem. 31: 1264-1271).

Claims (22)

1. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist for anvendelse i en fremgangsmåte for å lette symptomene på delirium i en pasient som har behov for dette, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en glukokortikoidreseptorantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvelden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralokortikoidreseptor (MR).

2. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor glukokortikoidreseptorantagonisten omfatter en steroidstamme med minst en fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av steroidstammen.

3. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 2 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor den fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av den steroide stamme er en dimetylaminofenylenhet.

4. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 3 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten omfatter mifepristone.

5. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 4 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten er valgt fra gruppen omfattende RU009 og RU044.

6. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kilogram kroppsvekt per dag.

7. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 6 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom 1 til omkring 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag.

8. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 7 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet ti å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 1 til omkring 4 mg per kilogram kroppsvekt per dag.

9. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten foreligger i en form som er egnet til administrasjon en gang per dag.

10. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten er egnet til oral administrasjon.

11. Spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist ifølge krav 1 for anvendelse i nevnte fremgangsmåte, hvor antagonisten er egnet til administrasjon ved en transdermal applikasjon, ved en nebulisert suspensjon eller med en aerosolspray.

12. Anvendelse av spesifikk glukokortikoidreseptorantagonist for fremstilling av et medikament for å lette symptomene på delirium i en pasient som har behov for dette, med det forbehold at pasienten ikke på annen måte har behov for behandling med en glukokortikoidreseptorantagonist og har et nivå av blodkortisol som er mindre enn 25 ug/dl om morgenen og 15 ug/dl eller mindre om kvelden, hvor den spesifikke glukokortikoidreseptorantagonist binder til en glukokortikoidreseptor (GR) med en affinitet som er minst 100 ganger høyere enn affiniteten for en mineralokortikoidreseptor (MR).

13. Anvendelse ifølge krav 12, hvor antagonisten omfatter en steroidstamme med minst en fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av steroidstammen.

14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor den fenylinneholdende enhet i 11-beta-posisjonen av den steroide stamme er en dimetylaminofenylenhet.

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor antagonisten omfatter mifepristone.

16. Anvendelse ifølge krav 12, hvor antagonisten er valgt fra gruppen omfattende RU009 og RU044.

17. Anvendelse ifølge krav 12, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 0,5 til omkring 20 mg per kilogram kroppsvekt per dag.

18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom 1 til omkring 10 mg per kilogram kroppsvekt per dag.

19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor antagonisten foreligger i en mengde som er egnet til å administreres i en daglig mengde på mellom omkring 1 til omkring 4 mg per kilogram kroppsvekt per dag.

20. Anvendelse ifølge krav 12, hvor medikamentet foreligger i en form som er egnet til administrasjon en gang per dag.

21. Anvendelse ifølge krav 12, hvor medikamentet er egnet til oral administrasjon.

22. Anvendelse ifølge krav 12, hvor medikamentet er egnet til administrasjon ved en transdermal applikasjon, ved en nebulisert suspensjon eller med en aerosolspray.