NO334453B1 - Oral doseringsform for kontrollert medikamentfrigivning, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse derav - Google Patents
Oral doseringsform for kontrollert medikamentfrigivning, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO334453B1 NO334453B1 NO20043633A NO20043633A NO334453B1 NO 334453 B1 NO334453 B1 NO 334453B1 NO 20043633 A NO20043633 A NO 20043633A NO 20043633 A NO20043633 A NO 20043633A NO 334453 B1 NO334453 B1 NO 334453B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- core
- dosage form
- coating
- pharmaceutically acceptable
- oral dosage
- Prior art date
Links
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 title 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 17
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical group C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 85
- 239000002585 base Substances 0.000 description 39
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 10
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- -1 L-valine ester Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013034 coating degradation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009503 electrostatic coating Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
En oral doseringsform omfattende (i) en nedbrytbar kjerne, hvilken kjerne omfatter en farmasøytisk aktiv svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og (ii) et nedbrytbart belegg omsluttende kjernen, hvilket belegg omfatter en eller flere åpninger som strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom belegget men som ikke penetrerer kjernen og gir kommunikasjon fra anvendelsesmiljøet til kjernen kjennetegnet ved at frigivningen av den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav fra doseringsformen skjer gjennom åpningen/åpningene ved forvitring av den nedbrytbare kjernen og gjennom forvitring av det nedbrytbare belegg under forut bestemte pH-betingelser, en fremgangsmåte for fremstilling av en slik doseringsform og anvendelse av en slik doseringsform innen medisin.
Description
Oppfinnelsen vedrører en oral doseringsform som tilveiebringer kontrollert frigivning av et aktivt farmasøytisk middel i forskjellige kroppsmiljøer, en fremgangsmåte for fremstilling av en slik doseringsform og anvendelsen av en slik doseringsform innen medisin.
Anvendelsen av et belegg til kontroll av frigivningshastigheten for et aktivt middel har fått betydelig oppmerksomhet og mange forskjellige anordninger er blitt utviklet for slikt formål. For eksempel beskriver internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO 01/05430 en medikamentleveringsanordning som muliggjør levering av medikamentsubstanser som utviser pH-avhengig oppløselighet, spesielt forbindelser som er mer oppløselige ved lave pH-verdier (mindre enn pH 2) enn nær nøytrale nivåer (større enn omkring pH 5). Slike leveringsanordninger er kjennetegnet ved tilstedeværelsen av et belegg som er ugjennomtrengelig og uoppløselig i fluidet til anvendelsesmiljøet.
Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO 95/30422 beskriver en rekke doseringsformer for azitromycin med kontrollert frigivning. Spesielt beskrives en rekke doseringsformer som reduserer eksponeringen av det øvre fordøyelsessystemet (for eksempel magen) for høye konsentrasjoner av azitromycin ved bruk av et pH-avhengig belegg. Slike doseringsformer har ikke åpninger gjennom hvilke frigivningen av medikamentsubstansen skjer.
US-patent nr. 6,099,859 beskriver tabletter med kontrollert frigivning for levering av et antihyperglycemisk medikament som omfatter en osmotisk aktiv medikamentholdig kjerne og en semipermeabel membran, hvor den semipermeable membranen er permeabel for passasje av vann og biologiske fluider og er impermeabel for passasje av medikamentsubstansen. Den semipermeable membranen inneholder minst en passasje for frigivning av det antihyperglysemiske medikamentet.
Ytterligere anordninger som utnytter et belegg for kontroll av frigivningshastigheten av et aktivt middel er angitt i US-patent nr. 5,004,614. Dette patentet beskriver en
tablettkjerne tilveiebrakt med et ytre belegg som er i det vesentlige inpermeabel for miljøfluid. Nevnte ytre belegg kan fremstilles av materialer som er enten uoppløselige eller oppløselig i miljøfluidene. Hvor et oppløselig materiale anvendes, er belegget av tilstrekkelig tykkhet at kjernen ikke utsettes for miljøfluid før den tiltenkte varigheten for den kontrollerte frigivning av det aktive midlet er gått. Gjennom dette impermeable ytre belegg er det blitt dannet en eller flere åpninger for således å gi miljøfluider en tilgangsvei til kjernen. Derfor kan etter inntak av den belagte tabletten gastrointestinalfluid trenge inn i åpningen/åpningene og komme i kontakt med eller penetrere kjernen for å frigi det aktive midlet. Resultatet er at det aktive midlet frigis på en kontrollert måte kun ut gjennom åpningen/åpningene. Den foretrukne geometrien er slik at det er et sirkulært hull i topp- og bunnoverflaten til den belagte tabletten. Denne åpning/disse åpningene har et areal fra omkring 10 til 60 % av overflatearealet til den belagte tabletten. Frigivningshastigheten er direkte relatert til diameteren av åpningen/åpningene og oppløseligheten av matrikskjernen og det aktive midlet, hvilket gir mulighet for et flertall av medikamentfrigivningsprofiler enten nulte eller første ordens frigivning.
Denne oppfinnelsen er basert på funn av at de i det vesentlige impermeable beleggene ifølge US 5,004,614 ikke er egnet for den kontrollerte frigivning av alle aktive midler, spesielt farmasøytisk aktive svake baser eller farmasøytisk akseptable salter og solvater derav. Slike aktive midler utviser en markert pH-avhengig oppløselighet dvs. de er mer oppløselig omkring pH 2, forbundet med området funnet i magesekken, sammenlignet med deres oppløselighet ved de generelt nøytrale betingelsene i tynntarmen, omkring pH 7.
Vi har funnet at for administrering av en farmasøytisk aktiv svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor det er ønskelig at frigivning av den aktive forbindelsen finner sted i mer enn et pH-miljø, er det fordelaktig for belegget å være nedbrytbar eller oppløselig på en pH-avhengig måte.
Følgelig i den bredeste forstand tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en oral doseringsform omfattende en nedbrytbar kjerne som inneholder en farmasøytisk aktiv svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, kjernen har et belegg med en eller flere åpninger som fører inn til kjernen, kjennetegnet ved at belegget er nedbrytbart under forutbestemte pH-betingelser.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre en oral doseringsform omfattende, (i) en nedbrytbar kjerne, hvilken kjerne omfatter en farmasøytisk aktiv svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og (ii) et nedbrytbart belegg omkring nevnte kjerne, hvilket belegg omfatter en eller flere åpninger som strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom nevnte belegg, men penetrerer ikke nevnte kjerne og som gir kommunikasjon fra anvendelsesmiljøet til nevnte kjerne, kjennetegnet ved at frigivning av den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav doseringsformen skjer gjennom nevnte åpning/åpninger og gjennom forvitring av den nedbrytbare kjernen og gjennom forvitring av det nedbrytbare belegget under forutbestemte pH-betingelser.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en oral doseringsform som angitt over, kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) å fremstille en nedbrytbar tablettkjerne,
(b) å belegge kjernen med et material med pH-avhengig nedbrybarhet, og (c) å danne en eller flere åpninger i belegget, hvor åpningen/åpningene strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom belegget, men ikke penetrerer kjernen og gir kommunikasjon fra anvendelsesmiljøet til kjernen.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en oral doseringsform som angitt over omfattende en farmasøytisk akseptabel svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser i et humant eller ikke-humant pattedyr mottakelig for behandling med en farmasøytisk akseptabelt svak base.
For å unngå tvil, så betyr betegnelsen "svak base" anvendt heri en hvilken som helst base hvis konjugerte syre har en pKa verdi på mindre enn 11,5, i overensstemmelse med The Pharmaceutical Handbook, 19. utgave, 1980. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel svak base " skal fortolkes tilsvarende. Egnede farmasøytisk akseptable svake baser eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav for bruk i den foreliggende oppfinnelsen utviser en markant pH-avhengig oppløselighet. Fortrinnsvis er farmasøytisk akseptable svake baser eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav for bruk i den foreliggende oppfinnelsen mer oppløselig i pH-området fra 1 til 3 sammenlignet med oppløselighet i pH-området fra 4,5 til 8. Foretrukne farmasøytisk akseptable baser eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen er mer oppløselige i de sure betingelsene som finnes i magen til et pattedyr enn i de nær nøytrale betingelsene i pattedyrs tynntarmer.
Egnede farmasøytisk aktive svake baser for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen omfatter l-(3-Klorfenyl)-2-[(l,l-dimetyletyl)amino]-l-propanon ("bupropion"), 1,2,3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl- lH-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-on
("ondansetron"), (3S-fra«5,)-3-[(l,3-Benzodioksol-5-yloksy)metyl]-4-(4-fluorofenyl)piperidin ("paroksetin"), al<->[[l,l-Dimetyletyl)amino]metyl]-4-hydroksy-1,3-benzenedimetanol ("salbutamol") og farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav.
Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 0 306 228 Al vedrører bestemte tiazolidinedionderivativer som angis å ha antihyperglykemisk og hypolipidemisk virkning. Et spesielt tiazolidindion angitt i EP 0 306 228 Al er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (heretter 'Forbindelse A'). Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO 94/05659 angir bestemte salter av Forbindelse A inklusiv maleatsaltet i eksempel 1 deri.
Forbindelse A og farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav har nyttige farmasøytiske egenskaper. Spesielt for Forbindelse A eller et salt eller solvat derav er det indikasjon på at de er nyttige for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og bestemte komplikasjoner derved.
En foretrukket farmasøytisk aktiv svak base for bruk i den foreliggende oppfinnelsen er Forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. En spesiell foretrukket farmasøytisk aktiv svak base for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen er maleatsaltet av Forbindelse A.
En ytterligere foretrukket farmasøytisk aktiv svak base for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen er valaciklovir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Valaciklovir er L-valinesteren av acyklovir og er navngitt 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)metoksy]etyl L-valinat. Et foretrukket salt av denne forbindelsen er hydrokloridsaltet, kjent som valaciklovirhydroklorid. Valaciklovir og hydrokloridsaltet derav er anført i US patent 4.957.924 (se spesielt eksempel IB), europeisk patent EP 0 308 065 Bl (se spesielt eksempel IB), og L.M. Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (se spesielt side 162 kolonne 1). En foretrukket vannfri krystallinsk form av valaciklovirhydroklorid er angitt i internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO 96/22291, denne vannfrie krystallinske formen kan for eksempel defineres ved hovedsakelig å ha røntgenpulverdiffraksjonsrnønsteret til en eller flere av figurene 1 til 3 i WO 96/22291. Noen synteser av valaciklovir og dets hydrokloridsalt er anført i WO 96/22291, for eksempel se eksempel IA/B og 2A/B på sidene 4-7 deri.
Valaciklovir eller et salt derav kan anvendes for behandling og/eller undertrykkelse av viralinfeksjon i et pattedyr slik som et menneske, spesielt en virusinfeksjon forårsaket av virus fra herpesgruppen, for eksempel herpes zoster og/eller herpes simpleks virus type 1 eller 2. De følgende doseringsområder, hvor dosene er beregnet som valaciklovir fri base, er anført som veiledning: (a) behandling av episoder med herpes simpleks virus type 1 og 2 infeksjon:- total daglig dose på omkring 1 eller 2 g administrert med 500 mg til ganger pr. dag eller 1 g til ganger pr. dag i 5 til 10 dager; (b) undertrykkelse av tilbakefall av herpes simpleks virus type 1 og 2 infeksjoner (for eksempel genital herpes):- total daglig dose omkring 250 til 1 g (for eksempel 500 mg til ganger pr. dag) i omkring en måned til ti år avhengig av pasienten. Som angitt i WO 97/25989 kan valaciklovir eller et salt derav også anvendes for undertrykkelse av tilbakefall av genital herpes i et menneske ved en daglig dose på fra 200 mg til omkring 1000 mg (for eksempel 250 mg, 500 mg eller 1000 mg) valaciklovir eller et salt derav (beregnet som den frie basen) for en effektiv behandlingsperiode på for eksempel ca. 2 måneder opptil 10 år. (c) behandling av varicella zoster virus infeksjoner (herpes zoster, for eksempel helvetesild):- total daglig dose omkring 3 g administrert ved 1 g tre ganger pr. dag i 7 dager; (d) undertrykkelse av cytomegalovirusinfeksjoner:- total daglig dose omkring 8 g administreres med 2 g 4 ganger pr. dag, for transplansjonspasienter blir den daglige dosen administrert i tre til seks måneder i en risikoperiode og for HIV-positive pasienter administreres den daglige dose som vanlig indikert for forbedring av livskvalitet, i for eksempel til år eller mer.
Passende blir den farmasøytisk akseptable svake basen valgt fra gruppen bestående av 1 -(3-Klorfenyl)-2-[(l, 1 -dimetyletyl)amino]-l-propanon ("bupropion"), 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3- [(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-on ("ondansetron") og ( 3S- trans)- 3-[( l,3-Benzodioksol-5-yloksy)metyl]-4-(4- fluorofenyl)piperidin ("paroksetin"), 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)metoksy]etyl L-valinat ("valaciklovir"), Forbindelse A og farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav (heretter: de primære forbindelsene til oppfinnelsen ("the Primary Compounds av the invention"). Passende er den farmasøytisk akseptable svake basen l-(3-klorfenyl)-2-[(l,l-dimetyletyl)amino]-l-propanon ("bupropion") eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Passende er den farmasøytisk akseptable svake basen l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on ("ondansetron") eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Passende er den farmasøytisk akseptable svake basen ( 3S- trans)- 3-[( l, 3-benzodioksol-5-yloksy)metyl]-4-(4-fluorofenyl)piperidin ("paroksetin") eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Mer passende er den farmasøytisk akseptable svake basen 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)metoksy]etyl L-valinat ("valaciklovir"). Mest passende er den farmasøytisk akseptable svake basen Forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 er en graf over oppløsning i forhold til tid for til formuleringer for orale doseringsformer i overensstemmelse med denne oppfinnelsen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Typiske farmasøytisk aktive svake baser for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen er de primære forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt Forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Slike forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav utviser en markant pH-avhengig oppløselighet, dvs. de er mer oppløselige ved omkring pH 2, forbundet med områder som finnes i magen, sammenlignet med deres oppløselighet ved de generelt nøytrale betingelser i tynntarmen, omkring pH 7.
De primære forbindelsene ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav har nyttig farmasøytiske egenskaper som er veldokumentert (for eksempel den britiske og US farmakopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)).
Den orale doseringsformen ifølge denne oppfinnelsen kan også anvendes for å administrere andre farmasøytisk aktive svake baser med lignende oppløsningsegenskaper som de primære forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å behandle forstyrrelser for hvilke den svake basen er kjent for å være indikert.
Referansen over at belegget er nedbrytbart omfatter situasjonen hvor belegget forvitres delvis eller fullstendig, oppløses eller blir porøst ved kontakt med et miljøfluid for således å tillate fluidet å komme i kontakt med kjerne. Passende forvitrer belegget delvis. Passende forvitrer belegget fullstendig. Passende oppløses belegningen. Passende blir belegningen porøs.
Tilsvarende omfatter referansen til at kjernen blir nedbrytbar situasjonen hvor kjernen forvitrer delvis eller fullstendig eller oppløses eller blir porøs ved kontakt med et miljøfluid for således å tillate fluidet å komme i kontakt med det aktive midlet. Passende forvitrer kjernen delvis. Passende forvitrer kjernen fullstendig. Passende oppløses kjernen. Passende blir kjernen porøs.
Mens denne oppfinnelsen tilveiebringer at nedbrytningen av belegget er pH-avhengig, kan kjernen frigi den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ved nedbrytning på en ikke-pH avhengig måte. Imidlertid for å passe til et spesifikt krav kan kjernen være et materiale som tillater pH-avhengig nedbrytning eller forvitring av kjernen for å frigi den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav fra dens matriks.
Mest passende selv om den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav er mer oppløselig i magen enn i tynntarmene, formuleres kjernen slik at den er nedbrytbar i det vesentlige i den samme grad under begge betingelser.
Slik at åpningen/åpningene i belegget opprettholder dens integritet og kontrollerer frigivningshastigheten, er det ønskelig at den pH-avhengige erosjon av belegget har en definert grenseverdi (dvs. belegget forvitrer ikke vesentlig bortsett fra i tynntarmene). Således planlegges det at nedbrytning av belegget har en definert, forutbestemt pH-grenseverdi ved hvilken det oppløses. Fortrinnsvis nedbrytes belegget ved pH > 4,5. Mer foretrukket nedbrytes belegget i pH området fra 4,5 til 8. Mest foretrukket nedbrytes belegget i pH området 5 til 7.
Den foreliggende oppfinnelsen finner spesielt anvendelse i situasjonen hvor belegget nedbrytes ved pH-betingelsene i tynntarmene. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også en oral doseringsform omfattende en nedbrytbar kjerne som inneholder en farmasøytisk aktiv svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjernen har et belegg med en eller flere åpninger som fører inn til kjernen, kjennetegnet ved at belegget er nedbrytbart under de fremherskende pH-betingelsene i et pattedyrs tynntarm.
Det vil bli verdsatt at anvendelsen av et belegg som nedbrytes ved pH > 4,5 vil begrense mengden av medikamentfrigivning i de sure betingelsene forbundet med magen, siden frigivning ved lave pH-nivåer i det vesentlige er begrenset til diffusjon av det aktive midlet gjennom åpningen/åpningene i det nedbrytbare belegg. Således er den foreliggende oppfinnelsen tiltenkt å løse problemet med "dosedumping" i magen for forbindelser som er mer oppløselig i pH-området fra 1 til 3 enn i pH-området fra 4,5 til 8. Når doseringsformen forlater et lav pH-miljø og deretter opplever et høyere pH-miljø, for eksempel flytter seg fra magen inn i tarmene, vil belegget begynne å gå i oppløsning og forvitres for å eksponere hele tablettkjernen. Under beleggnedbrytningen økes overflatearealet som er tilgjengelig for medikamentfrigivning. Reduksjonen i medikamentoppløselighet og derfor adsorpsjonshastigheten for medikament i tarmen kan kompenseres ved økningen i overflatearealet ved at hele flaten til tablettkjernen blir utsatt for nedbrytning. Resultatet er en mer balansert medikamentfrigivningsprofil i begge miljøer.
Ved anvendelse av konseptene ifølge denne oppfinnelsen kan den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav inkorporeres i en konvensjonell oral tablett eller kontrollert frigivningsmatriks (inklusiv både oppsvulmbare og ikke-oppsvulmare systemer). Matriksen formes til kjerner som deretter belegges med et materiale med pH-avhengig nedbrytbarhet, for eksempel et belegg oppløselig ved pH > 4,5, slik som en polymetakrylatkopolymer. En eller flere åpninger kan deretter borres gjennom beleggene anvendende konvensjonelle teknikker angitt i US 5,004,614.
Ifølge et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en oral doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelsen, hvilken fremgangsmåte omfatter:
(a) å fremstille en nedbrytbar tablettkjerne,
(b) å belegge kjernen med et materiale med pH-avhengig nedbrytbarhet, og (c) danne en eller flere åpninger i belegget, nevnte åpning/åpninger strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom belegget men penetrerer ikke kjernen og er i kommunikasjon med anvendelsesmiljøet og kjernen.
Kjernen kan fremstilles ved å komprimere passende ingredienser for å danne en kompakt masse som omfatter kjernen til doseringsformen (også referert til som "tablettkjerne" heri). Denne kan fremstilles anvendende konvensjonelle tabletthjelpestoffer og formuleringskomprimeringsmåter. Således omfatter kjernen typisk det aktive midlet eller midler sammen med hjelpestoffer som medfører tilfredsstillende bearbeidnings- og komprimeringskjennetegn slik som fortynnings-midler, bindemidler og smøremidler. Ytterligere hjelpestoffer kan være en del av kjernen til anordningen inklusiv sprengmidler, smaksstoffer, fargestoffer, frigivningsmodifiserende midler og/eller oppløsningsmidler slik som overflateaktive stoffer, pH-modifiserende stoffer og kompleksdannende vehikler.
Passende materialer for kjernen omfatter nedbrytbare polymetylmetakrylatresiner slik som "Eudragif-serien, for eksempel "Eudragit" L30D, sakkaroser, for eksempel laktose og maltose, og celluloseestere, for eksempel metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) og hydroksypropylcellulose. Passende er kjernen fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose og laktose. Mer passende består kjernen i det vesentlige av hydroksypropylmetylcellulose, laktose, kolloidalsilikon-dioksid og magnesiumstearat.
Typisk blandes det aktive midlet og hjelpestoffene grundig før komprimering til en fast kjerne. Kjernen til anordningen kan dannes ved våt granuleringsfremgangsmåter, tørr granuleringsfremgangsmåter eller ved direkte komprimering. Kjernen kan fremstilles i en hvilken som helst ønsket forutvalgt form slik som bi-konveks, hemi-sfærisk, nesten hemi-sfærisk, rund, oval, generelt ellipsoid, avlang, generelt sylindriske eller som et polyheder, for eksempel et trekantet prismeform. Betegnelsen "nær hemi-sfærisk" er tiltenkt å være konstruert på måten beskrevet i US 5,004,614. Passende formuleres kjernen i en bi-konveks form, for eksempel med til motstående kuppelformede overflater. I tillegg kan kjernen fremstilles på en multisjiktform (for eksempel til eller tre sjikt).
Kvantiteten av den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til stede inn i kjernen er noe som må bestemmes basert på typiske farmasøytiske overveielser for eksempel kjente doser for den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og er ikke begrenset av fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen.
Spesielt hvor forbindelse A eller et farmasøytisk salt eller et solvat derav anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelsen er et passende doseringsområde 2 til 12 mg. Således omfatter passende doseringsformer 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12 mg av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Spesielle doseringsformer omfatter 2 til 4 mg forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Spesielle doseringsformer omfatter 4 til 8 mg av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Spesielle doseringsformer omfatter 8 til 12 mg av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
En doseringsform omfatter 2 mg forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Foretrukne doseringsformer omfatter 4 mg forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Foretrukne doseringsformer omfatter 8 mg forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Kjernen kan belegges med et passende pH-avhengig nedbrytbart materiale ved en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel belegningsmåte. Eksempler omfatter belegningsfremgangsmåter beskrevet i US 5,004,614 og filmbelegning, sukkerbelegning, spraybelegning, dyppebelegning, kompresjonsbelegning, elektrostatisk belegning. Typiske fremgangsmåter omfatter spraying av belegget på tablettkjernen i en roterende grytebelegger eller i en fluidisert sjiktbelegger inntil den ønskede beleggtykkelse oppnås. Passende tilveiebringes belegget slik at det tilfører omkring 4 til 8 mg/cm^ eller 5-7 mg/cm^ tørr polymer omkring tablettoverflatearealet. Typisk resulterer dette i en vektøkning (relativt til kjernen) på fra 3 - 10 eller 5-10 vekt-%. Passende har belegget en tykkelse i området 0,05 til 0,5 mm.
Materialer og deres blandinger passende for anvendelse som et pH-avhengig nedbrytbart beleggsmateriale i denne oppfinnelsen omfatter forskjellige polymetakrylatpolymerer, koprosessert polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, celluloseacetatftalat, skjellakk, hydroksyropylmetylcellulosftalatpolymerer og deres kopolymerer.
Beleggsmaterialet velges passende slik at det er uoppløselig i magesyren dvs. ved pH 1,5-2 og er oppløselig eller nedbrytbar i tynntarmen dvs. ved omkring pH 5,5 eller i tykktarmen, dvs. ved omkring 7. For å oppnå dette er materialet til belegget typisk nedbrytbar ved pH 4,5 eller over.
Passende er beleggsmaterialet valgt blant: celluloseacetattrimillitat (CAT) oppløselig ved pH 4,8,
polyvinylacetatftalat oppløselig ved pH 5,0,
hydroksypropylmetylcellulosftalat 50 oppløselig ved pH 5,2,
hydrokspropylmetylcellulosftalat 55 oppløselig ved pH 5,4,
"Acryl-eze" oppløselig ved pH 5,5,
"Aquateric" oppløselig ved pH 5,8,
celluloseacetatftalat oppløselig ved pH 6,0,
Eudragit™ L30 D oppløselig ved pH 5,5,
Eudragit™ L oppløselig ved pH 6,0,
Eudragit™ S oppløselig ved pH 6,8, og
skjellakk oppløselig ved pH 7,2.
Når nødvendig kan det nedbrytbare belegget modifiseres ved tilsetning av myknerer eller anti-klistremidler. Passende materialer for dette formål omfatter voksmaterialer slik som glyserider, for eksempel glycerylmonostearat.
Typiske størrelser for åpningen/åpningene, når sirkelformet, som dannes i belegget er i området 0,5 mm - 8 mm i diameter, slik som 1,2, 4 eller 4 mm i diameter, avhengig av totalstørrelsen av tabletten og den ønskede frigivningshastigheten. Åpningen/åpningene kan ha en hvilken som helst passende geometrisk form, men en rund for eksempel sirkulær eller eliptisk foretrekkes generelt. Mer innviklede former slik som tekstkarakterer eller grafiske symboler kan også dannes forutsatt at frigivningshastigheten kan gjøres ensformig for de individuelle doseringsformene. Typisk størrelse på ikke-sirkulære åpninger tilsvarer i areal de ovenfor nevnte størrelsene for sirkulære åpninger, og er således i området fra 0,19 til 50,3 mm^.
For formålet til den foreliggende oppfinnelsen er betegnelsen "åpning" synonymt med hull, spalte, blende, passasje, utløp osv.
Åpningen/åpningene kan dannes ved fremgangsmåter anført i US 5,004,614. Typiske åpninger kan dannes ved boring for eksempel anvendende mekaniske bor eller laserstråler eller med lokkedor/hulljern for å fjerne det skårne arealet. Dannelsen av åpningen/åpningene kan som standard fjerne en liten del av den eksponerte kjernen. Det er også mulig å med vilje danne et hulrom under åpningen som en frigivningshastighetskontrollerende anordning, hulrommet frigir et større indre overflateareal av kjernen enn en flat overflate. Passende strekker åpningen/åpningene seg gjennom hele det nedbrytbare belegg slik at kjernen umiddelbart eksponeres for miljøfluidet når anordningen anbringes i det ønskede anvendelsesmiljø.
Det er også mulig å danne åpningen/åpningene in situ når doseringsformen administreres ved å danne et belegg inneholdende poredannende midler dvs. et materiale som vil oppløses i magen for å danne pore i belegget. Følgelig tilveiebringes også en oral doseringsform omfattende: (i) en nedbrytbar kjerne, hvilken kjerne omfatter en farmasøytisk aktiv svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og (ii) et nedbrytbart belegg omsluttende nevnte kjerne, hvilket belegg omfatter et poredannende middel som er nedbrytbart i pH-området fra 1 til 3 for å danne en eller flere åpninger som strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom belegget, men som ikke penetrerer kjernen og gir kommunikasjon mellom
anvendelsesmiljøet og kjernen,
kjennetegnet ved at frigivningen av den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav fra doseringsformen skjer gjennom nevnte åpning/åpninger ved forvitring av den nedbrytbare kjernen og gjennom forvitring av det nedbrytbare belegg under forutbestemte pH-betingelser.
I US 5,004,614, omfatter åpningen/åpningene fortrinnsvis omkring 10-60 % av total overflatearealet til tabletten dvs. den øvre og nedre overflaten til en bikonveks tablett. I den foreliggende oppfinnelsen kan åpningen/åpningene omfatte 0,25 til 70 %, slik som 10-70 % av det totale overflatearealet.
Alternativt kan det være nyttig å karakterisere den hastighetskontrollerende effekt til åpningen/åpningene med referanse til arealet til åpningen/åpningene relativt til det totale overflatearealet til den belagte tablett. I tillegg spesielt i tilfeller hvor kjernen nedbrytes ved underkutting av hjørnene til åpningen/åpningene kan den hastighetskontrollerende effekt relateres til den totale omkretsen av åpningen/åpningene.
Et uventet funn er at to åpninger, for eksempel et på hver primæroverflate til en bikonveks tablett frigir et aktivt middel fra kjernen ved en hastighet marginalt større enn for en enkelt åpning med samme totale areal. Imidlertid er variasjonen i frigivningsraten fra de to åpninger mindre enn variasjonen i frigivningsraten fra den tilsvarende ene åpningen. Derfor i en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er belegget på kjernen tilveiebrakt med to eller mer enn to åpninger som fører inn til kjernen. Mer foretrukket er det nedbrytbare belegget som omslutter kjernen tilveiebrakt med to eller mer enn to åpninger som strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom belegget men penetrer ikke kjernen og danner kommunikasjon fra anvendelsesmiljøet til kjernen.
Hvor mer enn en åpning er tilveiebrakt, kan åpningene være anbrakt på den samme overflaten til den orale doseringsformen eller på forskjellige overflater. Passende har den orale doseringsformen to åpninger, en på hver motstående flate. Passende er den orale doseringsformen en tablett med to motstående primære overflater hver overflate har en åpning gjennom belegget.
Som en beskyttelse for kjernematerialet for å hindre kontaminering via åpningen/åpningene før dosering kan det være ønskelig å tilveiebringe et konvensjonelt forseglingsbelegg på enten kjernen eller doseringsformen etter dannelse av åpningen/åpningene. Forseglingsbelegget kan være et underbelegg eller et overbelegg på det nedbrytbare belegget.
Ved justering av de ovenfor nevnte variablene og overflatearealet til den eksponerte kjernen kan frigivningsratene i de forskjellige miljøbetingelsene harmoniseres for å oppnå sammenlignbare frigivningshastigheter under forskjellige kroppsmiljøer og således oppnå mer konstant dosering til en pasient.
Fortrinnsvis er oppløsningshastighetene forde orale doseringsformene ifølge oppfinnelsen tilpasset, for eksempel ved rutinetilpasning av det nedbrytbare belegget og dimensjonen av åpningen/åpningene, slik at frigivningshastigheten er i det vesentlige jevn ved de forskjellige pH-miljøene som doseringsformen opplever ved administrering. Oppløsningshastigheten kan analyseres ved in vitro testing i oppløsninger med passende pH. For eksempel ved sammenligning av oppløsning i magen og tarmen kan tester utføres innledningsvis ved pH 1,5 med overføring til pH 6,8 etter 2 timer eller 4 timer, som en antatt tid for opphold i magen før uttømming til en imaginær pasient i respektivt fastende og ikke-fastende tilstand.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en oral doseringsform omfattende en farmasøytisk akseptabel svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser i et menneskelig eller ikke-menneskelig pattedyr mottagelig for behandling med en farmasøytisk akseptabel svak base. En oral doseringsform ifølge oppfinnelsen omfattende en farmasøytisk akseptabel svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav kan administreres til et menneskelig eller ikke-menneskelig pattedyr med behov derfor.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av nevnte orale doseringsform for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og bestemte komplikasjoner derved, hvilken anvendelse omfatter administrering av en oral doseringsform ifølge oppfinnelsen omfattende forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav til et menneskelig eller ikke-menneskelig pattedyr med behov derfor.
Som anvendt heri omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" forbindelser, sammensetninger og ingredienser for både human og veterinær bruk. For eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinært akseptabelt salt. Spesielt omfatter egnede farmasøytisk akseptable salter dannet av forbindelse A de som er beskrevet i europeisk patent nr. 0 306 228 og internasjonalt patentsøknad publikasjonsnummer WO94/05659.
Passende farmasøytisk akseptable solvater omfatter hydrater.
Ingen ugunstige toksikologiske virkninger er indikert for de ovenfor nevnte behandlingene.
I de følgende eksempler ble tablettkjernene dannet på konvensjonell måte ved sammenblanding av de aktive ingrediensene med hjelpestoffer og komprimering for å danne tablettkjernen. Disse eksempler har til hensikt å være illustrerende snarere enn begrensende for den foreliggende oppfinnelsen og forbindelser A er anvendt kun som et eksempel på en svak base egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen.
Eksempel 1
En kjerne ble dannet ut fra følgende formulering:
ved komprimering for å danne 7 mm normal konkavetabletter på 150 mg.
Tablettkjernene ble belagt med en polymetakrylatharpiks oppløselig ved pH 5,5 til en totalvekt på 160 mg.
En åpning med en diameter 3,0 mm ble boret gjennom belegget i hver av de to primæroverflatene til de belagte kjernene for å eksponere overflaten av kjernen.
Eksempel 2
En kjerne ble dannet ut fra følgende formulering:
ved komprimering for å danne 7 mm normal konkavetabletter på 150 mg.
Tablettkjernene ble belagt med en polymetakrylatharpiks oppløselig ved pH 5,5 til en totalvekt på 160 mg.
En åpning med en diameter 3,5 mm ble boret gjennom belegget på hver av de to primæroverflatene til de belagte kjernene for å eksponere overflaten av kjernen.
På grann av de store åpningene og lave HPMC innhold, utviste doseringsformene til eksempel 2 en hurtigere frigivning av forbindelse A ved pH 1,5 og pH 6,8.
Oppløsnings test
Figur 1 viser oppløsningshastigheter for formuleringene til eksempel 1 og 2 startende ved pH 1,5 med en overføring til pH 6,8 etter 4 timer, som en antatt tid for opphold i en mattilført mage før tømming inn i tarmene. Mediumet for denne oppløsningstest er innledningsvis vandig oppløsning av natriumklorid og saltsyre, pH 1,5 for å etterligne pH som finnes i magemiljøet. Dette mediumet titreres deretter til pH 6,8 ved tilsetning av vandig natriumdodecylsulfat og en vandig oppløsning av natriumacetat og tris(hydroksymetyl)metylamin etter 4 timer for å etterligne pH som finnes i tarmen. Figur 1 viser at med et nedbrytbart belegg er frigivningen i det vesentlige fullstendig, dvs. over 90 % frigivning oppnås etter 8 time for formuleringen ifølge eksempel 2 og 12 timer for formuleringen ifølge eksempel 1.1 løpet av denne perioden er frigivningshastigheten i det vesentlige ensformig ved begge pH'er for begge formuleringer.
Testing i de samme oppløsninger med overføring etter 2 timer for å etterligne magetømmingen i fastende tilstand ga tilsvarende resultater.
Claims (13)
1.
Oral doseringsform omfattende, (i) en nedbrytbar kjerne, hvilken kjerne omfatter en farmasøytisk aktiv svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og (ii) et nedbrytbart belegg omkring nevnte kjerne, hvilket belegg omfatter en eller flere åpninger som strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom belegget, men penetrerer ikke kjernen og som gir kommunikasjon fra anvendelsesmiljøet til kjernen,
karakterisert vedat frigivning av den farmasøytisk aktive svake basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav fra doseringsformen skjer gjennom åpningen/åpningene ved forvitring av den nedbrytbare kjernen og gjennom forvitring av det nedbrytbare belegget under forutbestemte pH-betingelser.
2.
Oral doseringsform ifølge krav 1,karakterisert vedat det nedbrytbare belegget forvitrer ved pH > 4,5.
3.
Oral doseringsform ifølge krav 1,karakterisert vedat det nedbrytbare beleggmaterialet er valgt blant polymetakrylatpolymerer, koprosessert polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, celluloseacetatftalat, skjellakk, hydroksyropyl-metylcelluloseftalatpolymerer og deres kopolymerer og blandinger derav.
4.
Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat det nedbrytbare belegget har en tykkelse i området 0,05 til 0,5 mm.
5.
Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat størrelsen av åpningen/åpningene er i området 0,5 til 8 mm.
6.
Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat det nedbrytbare belegget omfatter to åpninger.
7.
Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat den nedbrytbare kjernen er på en multisjiktform.
8.
Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat åpningen/åpningene i det nedbrytbare belegget omfatter omkring 10 til 70 % av det totale overflatearealet av doseringsformen.
9.
Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat kjernen er overveiende hydroksypropylmetylcellulose og laktose.
10.
Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat den farmasøytisk akseptable svake basen er valgt blant primærforbindelsene til oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
11.
Oral doseringsform ifølge krav 10,karakterisert vedat den farmasøytisk akseptable svake basen er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion ("Forbindelse A") eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling av en oral doseringsform ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) å fremstille en nedbrytbar tablettkjerne, (b) å belegge kjernen med et material med pH-avhengig nedbrybarhet, og (c) å danne en eller flere åpninger i belegget, hvor åpningen/åpningene strekker seg i det vesentlige fullstendig gjennom belegget, men ikke penetrerer kjernen og gir kommunikasjon fra anvendelsesmiljøet til kjernen.
13.
Anvendelse av en oral doseringsform ifølge krav 1 omfattende en farmasøytisk akseptabel svak base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser i et humant eller ikke-humant pattedyr mottakelig for behandling med en farmasøytisk akseptabelt svak base.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0203296.9A GB0203296D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | Novel composition |
| GB0203297A GB0203297D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | Novel composition |
| GB0203298A GB0203298D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | Novel composition |
| PCT/GB2003/000594 WO2003068195A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-02-12 | Oral dosage form for controlled drug release |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043633L NO20043633L (no) | 2004-10-27 |
| NO334453B1 true NO334453B1 (no) | 2014-03-03 |
Family
ID=27738830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043633A NO334453B1 (no) | 2002-02-12 | 2004-08-31 | Oral doseringsform for kontrollert medikamentfrigivning, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse derav |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1474114B1 (no) |
| JP (2) | JP2005526031A (no) |
| KR (2) | KR20100086084A (no) |
| CN (1) | CN100444833C (no) |
| AP (1) | AP1736A (no) |
| AR (1) | AR038417A1 (no) |
| AT (1) | ATE455540T1 (no) |
| AU (1) | AU2003245763B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0307319B8 (no) |
| CA (1) | CA2475544A1 (no) |
| CL (1) | CL2007003010A1 (no) |
| CO (1) | CO5601025A2 (no) |
| CY (1) | CY1109939T1 (no) |
| DE (1) | DE60331041D1 (no) |
| DK (1) | DK1474114T3 (no) |
| EA (1) | EA008286B1 (no) |
| EC (1) | ECSP045232A (no) |
| ES (1) | ES2336319T3 (no) |
| HK (1) | HK1072194A1 (no) |
| IL (1) | IL163098A (no) |
| IS (1) | IS2747B (no) |
| MA (1) | MA27689A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04007794A (no) |
| MY (1) | MY139719A (no) |
| NO (1) | NO334453B1 (no) |
| NZ (1) | NZ534152A (no) |
| OA (1) | OA12770A (no) |
| PE (1) | PE20030800A1 (no) |
| PL (1) | PL206596B1 (no) |
| PT (1) | PT1474114E (no) |
| SI (1) | SI1474114T1 (no) |
| TW (1) | TWI286079B (no) |
| UY (1) | UY27660A1 (no) |
| WO (1) | WO2003068195A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0120835D0 (en) | 2001-08-28 | 2001-10-17 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB0203296D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| PE20050335A1 (es) * | 2003-08-07 | 2005-06-01 | Sb Pharmco Inc | Forma de dosificacion oral que comprende 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona y procedimiento para la preparacion |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| US7879354B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-02-01 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
| US20070190145A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-16 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids |
| KR20140088230A (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-09 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
| GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| DZ2937A1 (fr) * | 1998-11-12 | 2004-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline. |
| AU768994B2 (en) * | 1998-11-12 | 2004-01-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| GB0027471D0 (en) * | 2000-11-08 | 2000-12-27 | Smithkline Beecham Plc | Processes |
-
2003
- 2003-02-10 PE PE2003000145A patent/PE20030800A1/es active IP Right Grant
- 2003-02-10 MY MYPI20030447A patent/MY139719A/en unknown
- 2003-02-11 AR ARP030100422A patent/AR038417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-11 TW TW092102772A patent/TWI286079B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-11 UY UY27660A patent/UY27660A1/es not_active IP Right Cessation
- 2003-02-12 AT AT03739557T patent/ATE455540T1/de active
- 2003-02-12 OA OA1200400209A patent/OA12770A/en unknown
- 2003-02-12 CA CA002475544A patent/CA2475544A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-12 SI SI200331764T patent/SI1474114T1/sl unknown
- 2003-02-12 MX MXPA04007794A patent/MXPA04007794A/es active IP Right Grant
- 2003-02-12 NZ NZ534152A patent/NZ534152A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-12 PL PL371368A patent/PL206596B1/pl unknown
- 2003-02-12 JP JP2003567378A patent/JP2005526031A/ja not_active Withdrawn
- 2003-02-12 PT PT03739557T patent/PT1474114E/pt unknown
- 2003-02-12 ES ES03739557T patent/ES2336319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 WO PCT/GB2003/000594 patent/WO2003068195A1/en active Application Filing
- 2003-02-12 DE DE60331041T patent/DE60331041D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 KR KR1020107015064A patent/KR20100086084A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 KR KR1020047012361A patent/KR101048925B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-12 EP EP03739557A patent/EP1474114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 AP APAP/P/2004/003087A patent/AP1736A/en active
- 2003-02-12 AU AU2003245763A patent/AU2003245763B2/en not_active Expired
- 2003-02-12 DK DK03739557.1T patent/DK1474114T3/da active
- 2003-02-12 EA EA200401071A patent/EA008286B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-12 CN CNB038037378A patent/CN100444833C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-12 BR BRPI0307319A patent/BRPI0307319B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-19 IL IL163098A patent/IL163098A/en active IP Right Grant
- 2004-08-05 IS IS7383A patent/IS2747B/is unknown
- 2004-08-09 CO CO04077244A patent/CO5601025A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-12 MA MA27822A patent/MA27689A1/fr unknown
- 2004-08-12 EC EC2004005232A patent/ECSP045232A/es unknown
- 2004-08-31 NO NO20043633A patent/NO334453B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-25 HK HK05103523.5A patent/HK1072194A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-19 CL CL2007003010A patent/CL2007003010A1/es unknown
-
2010
- 2010-03-31 CY CY20101100304T patent/CY1109939T1/el unknown
- 2010-04-22 JP JP2010098906A patent/JP5279757B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9144547B2 (en) | Oral dosage form for controlled drug release | |
| JP5279757B2 (ja) | 薬物制御放出のための経口用剤形 | |
| US20080139624A1 (en) | Oral Dosage Form Comprising Rosiglitazone | |
| CA2595411A1 (en) | Oral dosage form comprising rosiglitazone | |
| ZA200600521B (en) | Composition for releasing a weak base for an extended period of time | |
| US20130034605A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions containing paliperidone | |
| EP1663191B1 (en) | Composition comprising rosiglitazone and metformin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB |
|
| MK1K | Patent expired |