NO323693B1 - Anvendelse av et preparat som omfatter lidokain sammen med ±n eller flere farmasoytisk akseptable eksipienser for fremstilling av et medikament til behandling eller forebygging av dysmenorrheatilstander. - Google Patents

Abstract

Et lokalt bedøvelsesmiddel anvendes for fremstilling av et medikament for anvendelse mot dysmenorrhea og premenstruelt syndrom, og for å øke fertilitet. Det kan også anvendes et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk effektiv dose av et lokalt bedøvelsesmiddel sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for å redusere dysmenorrhea og premenstruelt syndrom symptomer hos en kvinne med nevnte farmasøytiske preparat. Det farmasøytiske preparatet kan administreres ved pertubasjon.

Description

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av et lokalt bedøvelsesmiddel for fremstilling av et medikament for anvendelse mot dysmenorrhea.

Bakgrunn og sammendrag av oppfinnelsen

Til tross for flere tidligere undersøkelser, er årsakssammenhengen mellom redusert fertilitet og endometriose uten bekkensammenvoksninger ikke klar, og det er heller ikke mangelen på en forbedret fertilitetshastighet etter behandling. Kvinner med endometriose lider også av ulike grader av dysmenorrhea, men det er ingen tidligere rapporter på økte forekomster av premenstruelt syndrom (PMS) i kvinner med endometriose. Det er funnet et økt antall leukocytter i peritoneal væske fra pasienter med endometriale, peritoneale implantater, hvilket har blitt betraktet som en vedvarende steril betennelse. Disse leukocyttene utgjør aktiverte makrofager in vivo, som utskiller en makrofagutledet vekstfaktor (MDGF), som kan forklare prolifereringen av det endometeriale vev. Makrofager i periotonal væske hos kvinner med endometriose kan også ha en økt kapasitet for å motstå apoptose (programmert celledød), og til å forsette å over-leve, hvilket kan være kritisk for fertiliteten. Ytterligere fagocytose av sædceller er blitt funnet å være forhøyet gjennom innkubering i 24 timer in vitro med den peritoneale væske fra pasienter med endometriose.

Infertilitet eller sub-fertilitet kan være et problem for mennesker rammet derav. En vanlig behandling av infertile kvinner er IVF ( in vitro fertilisering)-behandling. Grunnlaget for IVS-behandlingen er som følger: Stimulering av eggløsning: Daglige hormoninjeksjoner, ultralydundersøkelser og blodprøver;

Oocyttgjenervervelse: Ultralydrettledet eggstokkpunksjon utført vaginalt med lokalbedøvelse;

Klargjøring av sæd: "Svøm-opp, svøm-ned' - sædutvalg eller andre fremgangs-måter for utvelgelse av den optimale populasjon med den beste progressive bevegelighet;

In vj/rø-fertilisering: Inkubering av eggceller og den utvalgte populasjonen av sædceller i en celleinkubator. Direkte mikroskopisk inspeksjon av celledeling og utvelgelse av de mest vitale blastocyttene; og

Embryo overføring: 2-3 blastocytter med den beste vitaliteten innsettes i livmorhulrommet for forhåpningsfull implantering i endometrium.

rVF-behandling er en kostbar fremgangsmåte som for noen par initierer kompliserte fysiologiske bivirkninger. Den tekniske- og kunstige måten å forsøke å bli gravid på har ulemper, som negativt kan påvirke forholdet for par som gjennomgår behandlingen. Etter den besværlige behandlingen er det kun en graviditetsrate på 25-

30%, hvilket etterlater de som ikke lykkes med et skadet forhold og fortsatt intet bara. Kostnadene for IVF-behandling er rundt 20.000-25.000 SEK per menstruasjonssyklus.

Til tross for flere tidligere undersøkelser, har årsakene for infertilitet ved endometriose ikke fastlått, og det har heller ikke mangelen på forbedret fertilitetsrate etter behandling. Spesielt er forholdet mellom mild endometriose og sub-fertilitet i fravær av bekkensammenvoksninger uklar.

Økt antall leukocytter er blitt funnet i den peritoneale væsken (PF) fra pasienter med endometriale, peritoneale implantater, og er blitt betraktet som en vedvarende steril betennelse. Det økte antallet av leukocytter, inneholdt i in vivo-aktiverte makrofager som utskiller en makrofagutledet vekstfaktor (MDGF), kan forklare prolifereringen av det endometeriale vev. Andre sekretoriske produkter fra makrofagene, vekstfaktorer slik som TNF og interferon, utøver kjønnscelletoksisitet og kan også ha en uheldig virkning på fertilitetsprosessen.

Også den cellefrie, peritoneale væske er viktig for den reduserte fruktbarheten,

siden det har blitt vist at den signifikant reduserer fibriae på eggledernes evne til å plukke opp egget. I den peritoneale væske fra pasienter med endometriose og uforklarlig infertilitet, er det blitt funnet en redusert progressiv sædcelle hastighet. Enda mer interessant er den økte fagocytosen av sædceller som er blitt funnet gjennom inkubering in vitro i 24 timer med peritoneal væske fra pasienter med endometriose. I den spesielle studien var det imidlertid flere ulike sædcelledonorer, og involverte immunologiske faktorer kan derfor ikke ekskluderes.

Den foreliggende oppfinnelse er et alternativ i forhold til IVF-behandling for å redusere dysmenorrhea hos kvinner. Det har blitt funnet at fagocytose av sædceller reduseres med lidokain i in v/frø-studier. Det er foreslått av denne effekten av lidokain skyldes stabilisering av cellemembranen ved å hindre økning av Na<+->permeabilitet, og sannsynligvis ved å interferere med ATP i cellemembranen. Kostnadene ved denne behandlingen vil være tilnærmet 10 % av IVF-behandlingen, f.eks. 2.500 SEK per menstruasjons syklus. Det er ingen teknisk fertiliseringsfremgangsmåte som kan forårsake fysiologiske bivirkninger. Denne behandlingen kan forsøkes hos pasienter med endometriose og/eller med lett mekaniske årsaker til infertilitet. Den kan utføres i påvente av IVF, og påvirker ikke mulighetene for vellykket IVF-behandling senere.

Så langt har ingen infertilitetsbehandling med lidokain blitt rapportert i littera-turen. Imidlertid er andre farmasøytiske virkninger av lidokain kjent, f.eks. som i EP 507 160, omfattende et eksternt preparat for påføring på huden inneholdende; lidokain som omfatter et medikamenttilbakeholdt lag plassert på en bærer. Preparatet skulle anvendes ved behandling av herpes zoster neuralgia og postherpes neuralgia.

Mer spesielt angår den foreliggende oppfinnelse anvendelse av et preparat som omfatter lidokain sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser for fremstilling av et medikament til behandling og/eller forebygging av dysmenorrheatilstander hos kvinner som er forårsaket av inflammatorisk og/eller hormonell aktivitet i det peritoneale rommet, der medikamentet blir administrert direkte inn i det peritoneale rommet hos kvinnen ved hjelp av perturbasjon med et kateter.

Detaljert beskrivelse

Oppfinnelsen gjelder anvendelse av et preparat som omfatter lidokain sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser for fremstilling av et medikament til behandling og/eller forebygging av dysmenorrheatilstander hos kvinner som er forårsaket av inflammatorisk og/eller hormonell aktivitet i det peritoneale rommet, der medikamentet blir administrert direkte inn i det peritoneale rommet hos kvinnen ved hjelp av perturbasjon-méd et kateter. Doseringen og konsentrasjonen kan bestemmes av en lege. Konsentrasjonen av lidokain er i det minste 5 ug/ml. Man kan anvende 100-2000 ug i 1-20 ml, fortrinnsvis omtrent 118 ug. Doseringen som administreres er i det minste 100 ug, og fortrinnsvis omtrent 1000 fig.

Lidokain kan blandes med eksipienser som er farmasøytisk akseptable og forenelig med den aktive ingrediensen. I tillegg kan preparatet om ønskelig inneholde mindre mengder hjelpeforbindelser, slik som fuktemidler eller smøremidler, pH-buffringsmidler og lignende, som øker effekten av den aktive ingrediensen.

Preparatet kan inkludere farmasøytisk akseptable salter av komponentene heri. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjonssalter som dannes med inorganiske syrer slik som for eksempel saltsyre eller fosforsyrer, eller slike organiske syrer som eddik-, vin- og mandelinsyre.

Fysiologiske tolererbare bærere kan også anvendes. Eksempler på flytende bærere er sterile vandige løsninger som ikke inneholder materialer i tillegg til de aktive ingrediensene og vann, eller inneholder en buffer slik som natriumfosfat ved fysiologiske pH-verdier, fysiologisk saltoppløsning eller begge deler, slik som fosfatbufret saltopp-løsning. Ytterligere kan vandige bærere inneholdere mer enn et bufret salt, så vel som salter slik som natrium- og kaliumklorider, dekstrose, propylenglykol, polyetylenglykol og andre oppløsninger.

Preparatet kan også omfatte hyaluron som er en viskøs forbindelse, f.eks. i gel-form. Hyaluron gir en sakte frigjøring av den aktive forbindelsen.

Infertilitet er vanligvis ikke blitt betraktet som en sykdom. Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av infertilitet hos en kvinne med et farmasøytisk preparat, og kan karakteriseres ved at det farmasøytiske preparatet innføres ved pertubasjon.

Det beskrives spesielt en kosmetisk- eller en ikke-terapeutisk fremgangsmåte mot infertilitet, eller for å øke fertiliteten hvori: a) eggløsning diagnostiseres: og b) behandling med et lokalt bedøvelsesmiddel utføres når eggløsning er forventet i henhold til trinn a).

Behandlingen utføres fortrinnsvis ved pertubasjon. Fortrinnsvis er trinnene som følger: Spontan eggløsning: Primær behandling i løpet av normal menstruasjonssyklus. Stimulering kun hos pasienter som mangler eggløsning og primært med klomifen

(tabletter), som er enkelt og billig. En blodprøve er nødvendig etter eggløsning for å bekrefte at det har vært en eggløsning i løpet av den behandlede syklus.

LH (luteiniserende hormon) analyse: LH-bølgen, 24-36 timer forut for egg-løsning, diagnostiseres med en gjør-det-selv-test av en urinprøve hjemme.

Pertubasjon: Når LH-analysen er positiv, gis en pertubasjonsbehandling, med f.eks. 10 ml 100 ug/ml lidokain i fysiologisk NaCl eller Ringer-løsning, i løpet av en normal gynokologisk undersøkelse. Det er ikke behov for bedøvelse.

Fertilisering: Primært ingen kunstig behandling. Paret vil forsøke å oppnå graviditet på normal måte ved samleie hjemme etter pertubasjonsbehandlingen er gitt. Om ønskelig kan AIH ("Artiflcial Insemination Husband") anvendes.

Dette fraværet av bivirkninger på resulterende sædoverlevelse demonstrerer at sædcellene ikke påvirkes av lidokain, noe som også er blitt demonstrert i andre studier. Dette synes å være tilfelle også for oocytter, siden høye nivåer av lidokain er blitt målt uten noen problemer med fertilisering eller embryoutvikling. Det høyeste nivået var 118 ug/ml, hvilket betyr at doseringen på 1000 ug lidokain gitt i in vftro-inkuberingen burde kunne anvendes fortynnet til f.eks. 100 ug/ml i 10 ml isotpn væske. Denne konsentrasjonen har blitt anvendt i en klinisk studie av gråviditetsrésultater etter pertubasjon, utført 24 timer forutfor eggløsning, for å øke sædoverlevelse. Tillatelse til å øke doseringen til omtrent 2 mg/ml er blitt gitt av den svenske FDA.

Lidokain har blitt anvendt i mange år uten noen rapporter om bivirkninger i løpet av graviditeter, hvilket også er blitt vist i et dyreforsøk, og burde derfor være mulig å anvende ved behandling av infertilitet hos pasienter med endometriose.

Oppfinnelsen kan illustreres ved det følgende eksempel. Alle tekniske og viten-skapelige uttrykk som anvendes, med mindre definert på annen måte, er ment å ha den samme betydning som vanligvis forstås av fagmannen på området.

Eksempel 1 - Reduksjon av fagocytose i sædceller i PF (peritoneal væske) fra kvinner med endometriose.

Denne studien ble foretatt for videre analysering av leukocyttenes funksjon ved redusert fertilitet under endometriose, og søkte også etter en mulig terapeutisk tilnærming. For å utelukke immunologisk påvirkning, deltok kun en sæddonor i eksperi-mentene. Klargjorte sædprøver ble inkubert med ikke-sentrifugert peritoneal væske fra friske kvinner og kvinner med endometriose for å evaluere sædcetlefagocytosens viktigheten på redusert fruktbarhet ved endometriose. Antallet levedyktige sædceller i inkubasjonene ble talt daglig i 5 dager, med og uten nærvær av lokale bedøvelsesmidler som var tilsatt i undersøkelsen etter en fremgangsmåte for å redusere aktiviteten av de periotoneale leukocytt populasjonen.

Pasientene ble delt i 3 forskjellige grupper. Kontrollmateriale (n=9, gjennom-snittsalder = 38,5 år) bestod av kvinner som fikk utført laparoskopisk sterilisering eller kvinner med uklare underlivssmerter. Kontrolltilfellene hadde laparoskopiske funn som ble betraktet som normale, med anatomisk normal livmor og eggledere.

Studiegruppen var kvinner som gjennomgikk laparoskopi for å finne årsaken til infertilitet eller til underlivssmerte, og hvor diagnosten var endometriose (n=l 1, gjen-nomsnittsalder = 34,5 år). I denne gruppen var diagnosen laparoskopisk i 8 pasienter og sannsynlig anamnetisk endometriose i 3 pasienter, men som enda ikke hadde utviklet noen endometriotiske implantater som kunne sees med laparoskopi.

Sæddonor var en frisk 38 år gammel mann med normal fertilitet og med avholdenhetsperiode på 2-3 dager før hver sædprøve. Sædprøvene ble klargjort med en "svøm-opp<*->teknikk for å velge den optimale populasjon.

Etter at pasientene hadde fått bedøvelse ble blodprøver tatt for senere analyser av hyaluron for å ekskludere en PID (bekkenbetennelsessykdom), som i PF kan anvendes som en markør på en pågående betennelse. Ved begynnelsen av laparoskopien, med instrumentene forsiktig i bukhulrommet, ble all oppnåelig peritoneal væske i douglas-gropa aspirert med en sugeenhet gjennom et teflonkateter (diameter 1,7 mm, Optinova, Godby, Finland), blandet med 10IU heparin/ml i en teflonflaske, og øyeblikkelig tatt hånd om. Mengden av peritoneal væske ble bestemt ved veiing på en elektrisk vekt. Teflon var materialet som ble valgt for samling av PF som følge av dets lave adhesjon av pattedyrceller. Heparin ble anvendt som antikoagulerende middel for å forhindre agg-regering av leukocytter. Tidligere har citrat, som hadde negativ virkning på sædcellenes levedyktighet i sædinkuberinger, blitt anvendt. Alle prøvene ble tatt etter tillatelse fra pasientene, og innsamlingsfremgangsmåten var godkjent av den etiske komiteen, det medisinske fakultet, universitetet i Uppsala, Sverige.

Teflonrør ble anvendt i alle inkuberingene som ble utført i en fuktig celleinkubator som følger: a) Cellemedium (1 ml), sædceller (IO<6> i 1 ml cellemedium) og 0,1 ml NaCl; b) Cellemedium (1 ml), sædceller (IO<6> i 1 ml cellemedium) og 0,1 ml lidokain 10 mg/ml (Xylocain, ASTRA); c) Sædceller (10<6> i 1 ml cellemedium), peritoneal væske (1 ml) og 0,1 ml NaCl; og d) Sædceller (IO<6> i 1 ml cellemedium), 0,1 ml lidokain (10 mg/ml) og peritoneal væske 1 ml).

Det ble anvendt Earls cellemedium (Sigma) med 0,35 % BSA (bovint serum-albumin). Den gjenværende mengde av peritoneal væske ble sentrifugert, og superna-tanten fryst (-20°C) for påfølgende analyser av hyaluronan. Rørene ble analysert daglig i løpet av 5 dager, og de følgende, opp til 100 sædceller, ble talt i alle A-D-inkubasjonene: Antall frie sædceller, ikke-adherent til leukocytter;

Antall sædceller med progressiv beveglighet;

Antall sædceller med ikke-progressiv bevegelighet;

Antall sædceller som var stasjonære og levende; og

Antall døde sædceller.

Prosenten av levedyktige peritoneale leukocytter ble også notert daglig, ved anvendelse av trypanblått. Hovedfunnene var at det statistisk signifikant var mindre fagocytose av sædceller (p < 0,02) i rørene ved inkubering med peritoneal væske og lidokain. Sædcellene ble observert fanget i store leukocyttaggregater, og noen gjennomgikk tilsynelatende fagocytose, og på denne måten reduserte antallet frie fungerende sædceller.

Etter 2 dagers inkubering var det statistisk signifikant flere frie sædceller i inkubasjonen med peritoneal væske fra normalgruppen sammenlignet med gruppen med endometriose ( Kruskal Wallis p < 0,014). Det ble ikke funnet noen bivirkninger på sædcelleoverlevelsesevne, og det var statistisk ingen signifikante forskjeller mellom inkubasjonene av sædceller med eller uten lidokain etter 24 eller 48 timer. P-verdiene, ved anvendelse av Wilcoxon, er vist i henholdsvis tabell I og tabell II.

Progressiv bevegelighet reduseres raskere uten nærvær av peritoneal væske . sammenlignet med inkubering av sædceller alene. I nærvær av peritoneal væske og lidokain var det signifikant flere frie sædceller, spesielt etter 2 dagers inkubering i endometriosegruppen (se figur 1 og tabell II). Det var flere døde sædceller i inkubasjoner med lidokain over tid i begge diagnostiserte grupper (se tabell II). Hyaluronan konsentrasjoner i peritoneal væske viste ingen indikasjoner på pågående betennelses-prosesser, dvs. de bekreftet at alle pasientene var friske.

Undersøkelsen inkluderer lidokains innvirkning på sædcelleoverlevelse og effekten av peritoneal leukocyttfagocytose av sædceller in vitro i løpet av 5 dagers inkubering: Denne studien inkluderte kun en sædcelledonor for å unngå ulike immunologiske kombinasjoner som kunne være ukontrollerte faktorer i forsøkene. Studien følger også sædcelleoverlevelsesevne i opptil 5 dager, imens tidligere studier har undersøkt sædcelleoverlevelsesevnen i løpet av en 24 timers periode. Videre har ikke bare frie sædceller som ikke er tatt opp ved fagocytose blitt telt, men også hvor mange som utøver progressiv eller stasjonær bevegelighet, så vel som antallet levende, døde eller frie sædceller (dvs. ikke-adherent til leukocytter).

Det ble bekreftet at den reduserte fertiliteten hos pasienter med endometriose skyldes fagocytose av sædceller. Økt fagocytosekapasitet av peritoneale makrofager fra pasienter med endometriose har også blitt vist med fluorescenskuler.

Andre studier av sædcellefagocytose har ikke tatt i betraktning problemet med tap av leukocytter som festes til enkelte materialer mer enn andre. Glassbeholdere har blitt anvendt for å lagre peritoneal væske. Glass har den høyste adhesjonen av leukocytter, og har blitt anvendt ved separering av makrofager. Polypropylen ble valgt, som et bedre alternativ enn glass, tatt i betraktning celleadhesjonsproblemet, men mindre optimal enn teflon som ble anvendt i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse.".

At det ble funnet flere døde sædceller i inkubasjoner med lidokain over tid, må betraktes som en virkning av den reduserte sædcellefagocytosen i nærvær av lidokain, siden det ikke var funnet noen bivirkninger på sædceller i sædcelleinkubasjoner alene, med eller uten lidokain. Dette må også være forklaringen på at det ble funnet økt ikke-progressivt bevegelige sædceller i lidokaininkubasjonene. Reduksjonen i progressiv bevegelighet uten nærvær av peritoneal væske, kan være en indikasjon på at PF (peritoneal væske) inneholder forbindelser som er nødvendig for opprettholdelse av sædcellenes funksjon.

Som nevnt i introduksjonen er fimbriae på egglederne konstant fuktet av peritoneal væske, som i tilfellet av pasienter med endometriose reduserer evnen til å plukke opp egg. Som demonstrert i denne studien har leukocytter i den peritoneale væske til pasienter med endometriose sterkere sædcellefagocytose. Derfor kan kvinner med endometriose ha 2 faktorer som bidrar til deres reduserte fertilitet. Denne studien indikerer også mulighetene av å anvende virkningen av lidokain for å redusere sædcellefagocytose.

Summarisk har denne studien demonstrert en redusert sædcellefagocytose i nærvær av lidokain. Dette fenomenet må følges opp av randomiserte kliniske studier av pertubasjon med saltoppløsning eller lidokain/saltoppløsninger før eggløsning (LH-stigningsperiode).

En studie er utført for videre å analysere sædcelle-leukocyttinteraksjon hos pasienter med endometriose, og for å finne en potensiell terapeutisk tilnærming. For å ekskludere immunologisk påvirkning ble kun en sædcelledonor anvendt Fagocytose og sædcelleoverlevelsesevne ble vurdert i løpet av inkubasjoner i peritoneal væske fra friske kvinner og kvinner med endometriose. Inkubasjonene ble utført med eller uten tilsetting av lignokain, som ble valgt som følge av dets tidligere dokumenterte cellemembran-stabiliserende virkning. Hypotesen var derfor at lignokain kunne blokkere fagocytosen av sædceller, og inkuberinger av sædceller med ikke-sentrifugert peritoneal væske, dvs. inneholdende fagocytter, ble derfor laget. Lignokain ble tilsatt for å vurdere virkningen på sædcellene alene i cellemediet, så vel som virkningen på fagocytter i den peritoneale væske. Prøver fra inkubasjonene ble undersøkt daglig, og antallet av levedyktige og døde sædceller ble talt. Antallet frie sædceller, ikke-adherente til leukocytter, økte signifikant ved inkubering i humant peritoneal væske tilsatt lignokain. Lignokain bidrar derfor til økning av antallet frie sædceller, og opprettholder mulighetene for befruktning av en oocytt.

Administreringen av den aktive forbindelsen og forbindelser kan bli utført på mange ulike måter. Den aktive forbindelsen kan inkludere, men er ikke begrenset til, lokale bedøvelsesmidler, fysiologisk saltoppløsning, Ringers løsnings, luft- og fett-emulsjoner. For eksempel kan et lite tynt kateter settes inn i livmorhalsen eller i livmorhulrommet, og en liten gummimuffe fylles med saltoppløsning for å forhindre returnerende lekkasje. Væsken kan deretter fylles gjennom livmorhulrommet, 10-20 ml anvendes, som betyr at væsken må flyte gjennom rørene siden livmorhulrommet kun inneholder 1-2 ml. Det bør ikke anvendes trykk eller være behov for å anvende trykk, siden passasjen gjennom rørene må være åpen. Væsken har normal romtemperatur, men kan også ha kroppstemperatur.

Fremgangsmåten med pertubasjon har empirisk vist seg å redusere menstruasjonssmerte (dysmenorrhea) og PMS (premenstruelt syndrom). Dette kan skyldes en lokal virkning av lokale bedøvelsesmidler (dvs. lignokain) som reduserer endometriale implantater eller undertrykker den hormonelle aktiviteten i eggstokkene. I tillegg kan redusert dysmenorrhea og PMS skyldes en mekanisk virkning, av å fjerne slimpropper eller mindre adhesjoner i egglederen rundt endometriale implantater. En annen faktor kan være den mekaniske virkningen av hormonelle endringer som følge av forbedret mekanisk gjennomstrømning i egglederne som kan øke den hormonelle drenering av peritoneal væske fra hulrommet til livmorhulrommet Pertubasjonsprosedyren fortynner og reduserer også den hormonelle konsentrasjonen i den peritoneale væske, og det er antatt at PMS delvis skyldes hormonnivået i serum, som samsvarer med nivået i det peritoneale hulrom. Denne overraskende reduksjonen i ménstruasjonssmerte og PMS hos pasientene som har blitt behandlet ved pertubasjon, er ny og ikke beskrevet tidligere.

For pasienter med endometriose, kan behandling med lignokain være et middel for å øke befruktningssjansen. En klinisk studie har pågått siden februar 1998 for å evaluere denne virkningen in vivo, og om fremgangsmåten kan anvendes som et alternativ til assistert fertilisering, slik som IVF ( in viVro-fertilisering). Lignokain har blitt anvendt i mange år uten at det har blitt rapportert om bivirkninger i løpet av graviditet I løpet av denne kliniske studien, for behandling av infertilitet i pasienter med endometriose, har pertubasjon blitt utført før eggløsning med Ringers løsning, med eller uten lignokaintilsetning. Graviditeter har blitt registrert i gruppen av kvinner som deltok i studien og som selv utført pertubasjonen, slik som utført gjennom røntgenundersøkelser av eggledere, og kan tilveiebringe en graviditetsrate på 7 %. Den spontane graviditets-raten for kvinner med endometriose er 5-10 %. En interessant bivirkning som er blitt notert i gruppen av behandlede kvinner, er reduksjon av menstruasjonssmerte (dysmenorrhea) og premenstruelt syndrom (PMS). Disse bivirkninger kan ha de følgende mulige forklaringer: Mekanisk virkning av pertubasjonsfremgangsmåten, dvs. rensing av egglederne og økt hormonelt opptak fra den peritoneale væske inn i livmoren og redusering av serumnivåer, og derved PMS symptomer;

Lokal fordelaktig virkning av lokale bedøvelsesmidler og reduksjon av betennelse og/eller hormonell aktivitet, og derved redusering av smerten og

PMS;

Pasienten får ekstra oppmerksomhet, og det er derfor en positiv fysiologisk

bivirkning;

Det er en virkning av en komponent i kateteret som anvendes for pertubasjon, f.eks. en rest av et overflateaktivt middel etter fremstilling og rensing av kateteret; og

Det er en kombinasjon av to eller flere av virkningene nevnt ovenfor.

Mens den foreliggende oppfinnelse har blitt beskrevet i henhold til foretrukne preparater og utførelsesformer, skal det forstås at enkelte substitusjoner og endringer kan gjøres dertil, uten å avvike fira ånden og rammen av de følgende kravene.

Claims (2)

1. Anvendelse av et preparat som omfatter lidokain sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser for fremstilling av et medikament til behandling og/eller forebygging av dysmenorrheatUstander hos kvinner som er forårsaket av inflammatorisk og/eller hormonell aktivitet i det peritoneale rommet, der medikamentet blir administrert direkte inn i det peritoneale rommet hos kvinnen ved hjelp av perturbasjon med et kateter.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at nevnte preparat omfatter minst fem ug/ml med lidokain.