NO323377B1

NO323377B1 - 14,15-syklopropansteroider fra 19-norandrostanserien, fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater.

Info

Publication number: NO323377B1
Application number: NO20022713A
Authority: NO
Inventors: Walter Elger; Guenther Kaufmann; Sven Ring
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2007-04-16
Also published as: NO20022713L; NO20022713D0; WO2001042274A1; PT1242445E; JP3793087B2; US6723715B1; DE50001922D1; DK1242445T3; JP2003516415A; DE19959697A1; EP1242445B1; ES2197892T3; ATE238340T1; AU2507501A; EP1242445A1

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 14,15-syklopropansteroider

fra 19-norandrostanrekken, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasøytiske preparater.

14,15-sykloprqpansteroider fra 19-norandrostanrekken

med den følgende formel

er beskrevet i den tyske patentsøknad nr. 198 27 522.6 (PCT/DE99/01795), som gjør krav på en tidligere tidsrangering enn det foreliggende patent, men som ble gjort allment til-gjengelig etter innleveringen av søknaden som førte til det foreliggende patent.

I formelen er Ri et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-9 karbonatomer,

R2 står for et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R3 og R4 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, for en hydroksygruppe, for en acyloksygruppe -0-CO-R5, hvor R5 har 1-10 karbonatomer,

for en karbamoyloksygruppe 0-C0-NHR6, hvor R6 står for et hydrogenatom, en alkyl-, arylrest med 1-5 karbonatomer,

for en sul f amoyloksygruppe -0-S02-NR7Ra/ hvor R? og R8 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller, sammen med nitrogenatomet, for en pyrrolidino-, piperldino- eller morfolinogruppe,

for en gruppe -CHSR9, hvor R9 står for en hydroksygruppe, en alkyloksygruppe med 1-5 karbonatomer, et klor- eller bromatom, en azid-, nitril- eller tiocyangruppe, eller for en gruppe -SR10, hvor Rio står for en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer,

eller R3 og R< står til sammen for en oksogruppe,

eller R3 og R« danner under innbefatning av C-17 et spirooksiran eller et 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan, og er innordnet enten i a- eller p-stilling i 14,15-syklopropanringen.

Fra EP 0 768 316 Al er det kjent steroider med en 14,15-metylengruppe som oppviser progesteronvirkning, og som dermed er egnet i kombinasjon med minst ett egnet østrogen til hormonell svangerskapsforebyggelse og innen den klimakteriske hormonerstatningsterapi (HRT), samt til behandling av endometriose eller gestagenavhengige tumorer.

I forhold til denne teknikkens stand lå det til grunn for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye umettede 14,15-syklopropanandrostaner. Denne oppgaven ble løst gjennom 14,15-syklopropansteroider fra 19-norandrostanrekken med den generelle formel (I)

hvor

Ri er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, formyl-oksygruppe, acetyloksygruppe, propionyloksygruppe, butyryl-oksygruppe, isobutyryloksygruppe, heptanyloksygruppe eller undekanyloksygruppe,

R2 står for et hydrogenatom, en hydroksygruppe, metylgruppe eller etylgruppe,

R3 står for et hydrogenatom eller en Ci-10-alkylgruppe i a- eller p-stilling,

R4 står for et halogenatom, særlig et fluor-, klor-eller bromatom, eller en hydroksyl- eller perfluoralkylgruppe, og

R5 står for en Ci_4-alkylgruppe når det befinner seg en a- eller p-syklopropangruppe mellom C-14 og C-15,

idet det kan befinne seg dobbeltbindinger i 9,10- eller 11,12-stilling,

med det forbehold at når det i 9,10- eller 11,12-stilling befinner seg to ytterligere dobbeltbindinger, eller det befinner seg én dobbeltbinding i 11,12-stilling, kan R4 i tillegg til de ovenfor nevnte betydninger være et hydrogenatom, og med det ytterligere forbehold at når R5 ikke er en metylgruppe, kan R4 i tillegg til de ovenfor nevnte betydninger være et hydrogenatom,

samt deres farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelsene med formel (I) har overraskende en interessant androgen-/gestagenblandingsprofil, idet den androgene eller også den gestagene aktivitet kan være overveiende alt etter substitusjon.

Farmasøytisk akseptable salter, slik som alkali- eller jordalkalisalter, er omfattet av oppfinnelsen, særlig natrium-, kalium- eller ammoniumsalter. Disse saltene kan fremstilles ifølge teknikkens stand ved hjelp av godt kjente standard-teknikker og -fremgangsmåter.

Under "C^- henholdsvis Ci-10-alkylgruppe" skal det i foreliggende oppfinnelses betydning forstås en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1-4 henholdsvis 1-10 karbonatomer. Som eksempler kan nevnes en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl- eller tert,-butyl-, n-pehtyl-, i-pentyl-, n-heksyl-, 2-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2,2-dimetylbutyl- eller 2,3-dimetylbutylgruppe.

Under begrepet "halogen" forstås det innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.

Under begrepet "perfluoralkylgruppe" forstås i foreliggende søknads betydning en forgrenet eller rettkjedet fluor-alkylrest med 1-3 karbonatomer, idet eksempler er en trifluormetyl-, pentafluoretyl-, heptafluor-n-propyl- eller heptafluor-isopropylgruppe.

Ri betyr fortrinnsvis en hydroksygruppe, en formyloksy-gruppe, acetyloksygruppe, propionyloksygruppe, n-butyryloksy-gruppe, isobutyryloksygruppe, heptanyloksygruppe eller undekanyloksygruppe.

Særlig foretrukket betyr R2 et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe.

R3 betyr fortrinnsvis en Ci-4-alkylrest, særlig foretrukket en metylgruppe.

R< betyr fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom, eller en trifluormetyl- eller hydroksygruppe.

Rs betyr fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe.

Særlig sterkt foretrukket er de følgende forbindelser:

1) 4-klor-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on,

2) 4-klor-17a-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on,

3) 4-klor-17ji-hydroksy-14p, 15p-metylen-østr-4-en-3-on,

4) 4-klor-17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on,

5) 4-brom-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on,

6) 4-brom-17a-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on,

7) 4-brom-17p-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on,

8) 4-brom-17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on,

9) 4-fluor-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 10) 4-fluor-17a-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on,

11) 4-fluor-17p-hydroksy-14P,15p-metylen-østr-4-en-3-

on,

12) 4-fluor-17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-

on,.

13) 4,17p-dihydroksy-14ct, 15a-metylen-østr-4-en-3-on,

14) 4,17a-dihydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on,

15) 4,17p-dihydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on,

16) 4, 17a-dihydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on,

17) 4-trifluormetyl-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 18) 4-trifluormetyl-17a-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 19) 4-trifluormetyl-17p-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 20) 4-trifluormetyl-17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 21) 17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on, 22) 17ct-hydroksy-14a,15a-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on,

23} 17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on,

24) 17p-hydroksy-14p, 15p-metylen-østra-4,9,.ll-trien-3-

on og

25) 17a-h<y>droks<y>-14<p>,15<p>-met<y>len-østra-4, 9,11-trien-3-on. Forbindelsene med formel {I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles idet man i 14,15-syklopropansteroider med den generelle formel (II)

hvor Ri, R2, R3 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, epoksi-derer 4,5-dobbeltbindingen med hydrogenperoksid under alkaliske betingelser, og behandler den erholdte epoksidblanding i et egnet oppløsningsmiddel med syrer med den generelle formel HRs, idet Rg kan være et halogenatom eller et pseudohalogen, eller omsetter med katalytiske mengder mineralsyre og eventuelt omsetter de ovenfor erholdte 4-bromforbindelser med den generelle formel (I) med 2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)eddiksyremetylester i dimetylformamid i nærvær av CuJ.

Fremstillingen av forbindelsene med formel (II) skjer ifølge kjente fremgangsmåter eller som beskrevet i den tyske patentsøknad nr. 198 27 522.6 (PCT/DE99/01795). I den nevnte beskyttelsesrett er også innføringen av de her krevde restene Ri, R2, R3 og R5 beskrevet for der analogt forekommende rester. Videre kan tilsvarende 4-bromforbindelser fremstilles også gjennom addisjon av brom ved hjelp av brom, N-bromsuksinimid eller N-bromacetamid til forbindelser med den generelle formel (II) i eddiksyre/eter i nærvær av en protonakseptor, som f.eks. kollidin {X.S. Fei et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142).

4-trifluormetylforbindelser med den generelle formel (I) kan fås gjennom omsetning av de ovenfor erholdte 4-bromforbindelser med den generelle formel (I) med 2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)eddiksyremetylester i dimetylformamid i nærvær av CuJ (X.S. Fei et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142). 4-hydroksyforbindelser fås gjennom omsetning av den oven-

for nevnte epoksidblanding med katalytiske mengder mineralsyre, som f.eks. svovelsyre {P.S. Furt et. al., J. Enzyme Inhibition, 1990, bd. 4, 131-135). Forbindelser med den generelle formel (I) som inneholder en 4,9,11-trienstruktur, kan overføres fra forbindelser med den generelle formel (III)

hvor Ri, R2, R3 og R5 har de ovenfor angitte betydninger (fremstilt f.eks. ifølge EP 0 768 316 Al), etter metoder som er kjent fra litteraturen, til forbindelsene med 4,9,11-trienstruktur med den generelle formel (I). Således kan man f.eks*, ketalisere forbindelser med den generelle formel (III) i 3-stilling, hvorved

det oppstår et 5(10),9(11)-dien. Etter forsiktig hydrolyse av ketalgruppen fås så et 5(10),9(11)-dien-3-on, som lett lar seg dehydratisere med diklordicyanbenzokinon til de ønskede forbindelser med den generelle formel (I) {ifølge M. Heller,

R.H. Lenhard, S. Bernstein, Steroids, 1967, s. 211-217). Dessuten er det mulig å overføre det ovenfor nevnte 5{10),9(11)-dien-3-on til lip-hydroperoksidet. Etter reduksjon av llp-hydroperoksidet til llp-hydroksyforbindelse kan hydroksygruppen av-spaltes surt under dannelse av de ønskede forbindelser med den generelle formel (I) {ifølge L. Nedelec, V. Torelli,

G. Costerousse, V. Delaroff, Bull. Soc. Chim., 1977, s. 670-675) .

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også farma-søytiske preparater for oral, rektal, subkutan, intravenøs eller intramuskulær anvendelse, som sammen med de vanlige bærerne og fortynningsmidlene inneholder minst én forbindelse med den generelle formel {I) og/eller deres syreaddisjonssalter.

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles med de vanlige faste eller flytende bærerstoffer og/eller fortynningsmidler, og de generelt vanlig anvendte hjelpestoffer ifølge den ønskede applikasjonsart, i en egnet dosering og på en slik kjent måte..Ved en av de foretrukne orale administrerings-former tilberedes fortrinnsvis tabletter, filmtabletter, drasjeer, kapsler, piller, pulver, oppløsninger eller suspen-sjoner også som depotform. Dessuten kommer det også i betrakt-ning parenterale legemiddelformer som injeksjonsoppløsninger eller også suppositorier.

Legemiddelformer som tabletter kan f.eks. fås gjennom blanding"av den aktive forbindelse med kjente hjelpestoffer som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, fuktemidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, glidemidler som magnesiumstearat, eller talkum og/eller midler som kan oppnå en depoteffekt, slik som karboksylpolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetat-ftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere lag.

Analogt lar drasjeer seg lage gjennom belegging av kjerner som er fremstilt analogt med tabletter, med midler som vanligvis anvendes i drasjébelegg, f.eks. polyvinylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabicum, talkum, titandioksid eller sukker. Drasjéhylsene kan da også bestå av flere lag, idet f.eks. de ovenfor nevnte hjelpestoffer anvendes.

Oppløsningene eller suspensjonene med den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen kan tilsettes stoffer som sakkarin, cyklamat eller sukker, og/eller aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt, til forbedring av smaken. Dessuten kan de blandes med oppslemmingshjelpestoffer som natriumkarboksymetyl-cellulose, eller konserveringsmidler som p-hydroksybenzosyre.

Fremstillingen av kapsler kan skje gjennom blanding av den aktive forbindelse med bærere som melkesukker eller sorbitol, som derved bringes inn i kapselen.

Fremstillingen av suppositorier skjer fortrinnsvis ved blanding av den aktive forbindelse med egnede bærermaterialer som nøytralfett eller polyetylenglykol, eller deres derivater.

Som farmasøytiske preparatformer kan det dessuten dreie seg om perkutane preparatformer, f.eks. transdermale terapeut-iske systemer (TTS) eller gelé, sprayer eller salver, og om den intranasale preparatform som nesespray eller nesedråper.

14,15-syklopropansteroidene fra 19-norandrostanrekken med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er hormonelt (gestagen og/eller androgen) virkende forbindelser.

Således binder f.eks. 4-klor-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on seg med 98 % av androgenreseptoren

(R 1881 = 100 %) og med 5,5 % av progesteronreseptoren (pro-gesteron = 100 %). Derimot binder 17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on med 58 % av androgenreseptoren og med 36 % av progesteronreseptoren. For forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen åpner disse testresultatene for mangfoldige muligheter for fertilitetskontroll hos mann og kvinne, hormonerstatningsterapi hos mann og kvinne eller behandling av hormonelt betingede sykdommer hos mann og kvinne, som f.eks. endometriose, brystkarsinom eller hypogonadisme.

De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning av den foreliggende oppfinnelse.

Eksempler

Eksempel 1

4- substituerte forbindelser av 4, 5- epoksider

Trinn 1: Fremstilling av 4, 5- epoksider

4£, 5£- epoksy- 17p- hydroksy- 14a, 15a- metylen- østran- 3- on

2g 17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on oppløses i 50 ml metanol og tilsettes 20 ml hydrogenperoksidoppløsning

(35 %) ved 10 °C. Under omrøring tilsettes 5 ml 10 %-ig natrium-hydroksidoppløsning, og det omrøres i 3 timer. Reaksjonsoppløs-ningen tilsettes 50 ml diklormetan og 25 ml vann, og den organiske fase fraskilles. Man vasker med halvkonsentrert tiosulfat-oppløsning, tørker og inndamper inntil tørrhet. Den erholdte rest består av en blanding av 4a,5a- henholdsvis 4p,5p-epoksider og anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.

Trinn 2: 4- substituerte forbindelser

4- klor- 17p- hydroksy- 14a, 15a- metylen- østr- 4- en- 3- on

2 g epoksidblanding (trinn 1) oppløses i 200 ml aceton og tilsettes 12 ml konsentrert saltsyre ved 5 °C. Etter 2 timer nøytraliseres det med sodaoppløsning, og acetonet frasuges. Resten ekstraheres med diklormetan. Den organiske ekstrakt tørkes og inndampes. Etter krystallisasjon fra etanol får man 4-klor-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on.

<X>H-NMR: 0,19 (2 H, m, CH2-bro), 1,02 (3 H, sf H-18),

3,50 (1 H, dd, J = 9,4, 6,6 Hz, H-17).

Eksempel 2

4- brom- 173- hvdroksy- 14a, 15ot- metylen- østr- 4- en- 3- on

På analog måte som med 4-klor-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on får man 4-brom-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on når det anvendes 48 %-ig hydrogenbromsyre i stedet for saltsyre.

<1>H-NMR: 0,22 (2 H, m, CH2-bro), 1,08 {3 H, s, H-18),

3,48 (1 H, dd, H-17).

Eksempel 3

4, 17P- dihydroksy- 14a, 15a- metylen- østr- 4- en- 3- on

2 g epoksidblanding (trinn 1) oppløses i 20 ml eddiksyre som inneholder 2 vol% konsentrert svovelsyre. Oppløsningen får stå i 3 dager ved 10 °C. Deretter tilsettes 200 ml eddiksyre- . etylester, og det nøytraliseres med sodaoppløsning. Den' organiske fase tørkes og inndampes. Resten oppløses i 50 ml metanol, tilsettes 2 g kaliumhydroksid og varmes opp ved tilbakeløp i 1 time. Man lar det avkjøles, nøytraliserer med 50 %-ig eddiksyre, tilsetter 500 ml vann og frasuger krystallene. Det fås 4,17p-dihydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on.

^-NMR: 0,20 (2 H, m, CH2-bro), 1,10 (3 H, s, H-18),

3,50 (1 H, m, H-17), 6,10 (1 H, s, 4-OH).

Eksempel 4

4- trifluormetyl- 17p- hydroksy- 14a, 15a- metylen- østr- 4- en- 3- on

1 g 4-brom-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on oppløses i 100 ml dimetylformamid og omrøres sammen med 0,5 g Cul samt 2 ml 2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)eddiksyremetylester ved 80 °C i 15 timer. Etter opparbeidelse og kromatografisk rensing fås 4-trifluormetyl-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on.

<X>H-NMR: 0,22 (2 H, m, CH2-bro), 1,06 (3 H, s, H-18),

3,50 (1 H, dd, J = 9,4, 6,6 Hz, H-17).

<19>F-NMR: -57,2 (3 F, s, 4-F3C) .

Eksempel 5

Fremstilling av 4, 9, 11- triener

173- hydroksv- 14a, 15<x- metylen- østr- 4, 9, ll- trien- 3- on

4 g 17p-hydroksy-14a, 15a-metylen-østr-4,9-dien-3-on oppløses i 40 ml metanol og tilsettes 16 ml trimetylortoformiat samt 50 mg p-toluensulfonsyre. Det omrøres i 1,5 time ved 25 °C,

og så innstilles det på pH 9 med 1 N metanolisk kaliumhydroksid-oppløsning, det tilsettes 50 ml vann, og metanolen avdestilleres under vakuum. Det utfelte stoff frasuges og vaskes med vann. Den erholdte 3, 3-dimetoksy-14<x, 15ct-metylen-østr-5 (10), 9,ll-dien-17p-ol (4,3 g) oppløses i 50 ml 80 %-ig vandig aceton, og det til-dryppes 1,6 ml 20 %-ig svovelsyre. Etter 1,5 time med omrøring ved romtemperatur tilsettes 2,5 ml trietylamin og 200 ml vann, hvorved produktet utfelles i fast form. Det frasuges og vaskes med vann. Det fås 17p-hydroksy-14ct, 15a-metylen-østr-5 (10)-9 (11) - dien-3-on (3,8 g). Det erholdte produkt (3,8 g) omrøres i 80 ml dioksan med 6 g diklordicyanbenzokinon i 3,5 timer ved 40 °C. Det får avkjøles, bunnfallet frasuges, det vaskes med dioksan, og filtratet inndampes til tørrhet. Resten kromatograferes på silikagel, idet man får 17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4,9,ll-trien-3-on.

<1>H-NMR: 0,18 (1 H, m , CH2-bro) , 0,27 (1 H, m , CH2-bro), 1,15 (3 H, s, H-18), 3,77 (1 H, dd, J = 9,0, 7,0 Hz, H-17), 6,42 og 6,51 (2 H, 2 d , J = 9,6 Hz, H-ll, H-12).

Claims

1. 14,15-syklopropansteroider fra 19-norandrostanrekken, karakterisert ved at de har den generelle formel (I) hvor Ri er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, formyl-oksygruppe, acetyloksygruppe, propionyloksygruppe, butyryl-oksygruppe, isobutyryloksygruppe, heptanyloksygruppe eller undekanyloksygruppe, R2 står for et hydrogenatom, en hydroksygruppe, metylgruppe eller etylgruppe, R3 står for et hydrogenatom eller en Ci_io-alkylgruppe i a- eller p-stilling, R4 står for et halogenatom, særlig et fluor-, klor-eller bromatom, eller en hydroksyl- eller perfluoralkylgruppe, og R5 står for en Ci-4-alkylgruppe når det befinner seg en a- eller p-syklopropangruppe mellom C-14 og C-15, idet det kan befinne seg dobbeltbindinger i 9,10- eller 11,12-stilling, med det forbehold at når det i 9,10- eller 11,12-stilling befinner seg to ytterligere dobbeltbindinger, eller det befinner seg én dobbeltbinding i 11,12-stilling, kan R« i tillegg til de ovenfor nevnte betydninger være et hydrogenatom, og med det ytterligere forbehold at når R5 ikke er en metylgruppe, kan R4 i tillegg til de ovenfor nevnte betydninger være et hydrogenatom, samt deres farmasøytisk akseptable salter.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er en metylgruppe.

3. Forbindelser ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at perfluoralkylgruppen for R4 er en trifluormetylgruppe.

4. Forbindelser ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at R5 er en metyl- eller etylgruppe.

5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er 1) 4-klor-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 2) 4-klor-17a-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 3) 4-klor-17p-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 4) 4-klor-17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 5) 4-brom-17p-hydroksy-14ot, 15a-metylen-østr-4-en-3-on, 6) 4-brom-17a-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 7) 4-brom-17p-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 8) 4-brom-17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 9) 4-fluor-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 10) 4-fluor-17a-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 11) 4-fluor-17p-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 12) 4-fluor-17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 13) 4,17p-dihydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 14) 4,17a-dihydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 15) 4,17p-dihydroksy-14P,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 16) 4,17a-dihydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 17) 4-trifluormetyl-17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østr-4-en-3-on, 18) 4-trifluormetyl-17ot-hydroksy-14<x, 15a-metylen-østr-4-en-3-on, '19) 4-trifluormetyl-17p-hydroksy-14p,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 20) 4-trifluormetyl-17a-hydroksy-14P,15p-metylen-østr-4-en-3-on, 21) 17p-hydroksy-14a,15ct-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on, 22) 17ot-hydroksy-14a,15ct-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on, 23) 17p-hydroksy-14a,15a-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on, 24) 17p-hydroksy-14p,15p-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on og 25) 17a-hydroksy-14p,15p-metylen-østra-4,9,ll-trien-3-on.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at i 14,15-syklopropansteroider med den generelle formel (II) hvor Ri, R2, R3 og R5 har de i kravene 1-5 angitte betydninger, epoksideres 4,5-dobbeltbindingen med hydrogenperoksid under alkaliske betingelser, den erholdte epoksidblanding behandles i et egnet oppløsningsmiddel med syrer med den generelle formel HR8, hvor Re kan være et halogenatom, særlig et fluor-, klor-eller bromatom, eller omsettes med katalytiske mengder mineralsyre, og de ovenfor erholdte 4-bromforbindelser med den generelle formel (I) omsettes eventuelt med 2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)eddiksyremetylester i dimetylformamid i nærvær av CuJ.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel (III) hvor Ri, R2, R3 og R5 har de i kravene 1-7 angitte betydninger, overføres på i og for seg kjent måte ved ketalisering av forbindelsene med den generelle formel (III), hydrolyse av ketalgruppen i det derved erholdte 5(10),9(li)-dien og omsetning av det erholdte 5(10),9(11)-dien-3-on med diklordicyanbenzokinon til de ønskede forbindelser med den generelle formel (I) med 4,9,11-trienstruktur.

8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse med den generelle formel (I) ifølge kravene 1-5, eventuelt sammen med farmasøytisk akseptable hjelpe- og bærerstoffer.

9. Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge kravene 1-5 til fremstilling av farmasøytiske preparater for fertilitetskontroll hos menn, hormonerstatningsterapi (HRT) hos "menn og kvinner, eller til behandling av hormonelt betingede sykdommer hos menn og kvinner, som f.eks. endometriose, brystkarsinom eller hypogonadisme.

10. Forbindelser for anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, karakterisert ved at de har den generelle formel (I) ifølge kravene 1-5.