NO316053B1 - Anvendelse av selegilin for fremstilling av et medikament for endring av overlevelseskuren til hunder - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av forbindelsen selegilin, eller en akseptabel saltform derav

Bakgrunn for oppfinnelsen

"Normal aldring" kan være et oksymoron "Teorier" om hvorfor pattedyr "aldres", hvilket betyr opplevelse av progressiv avtagelse av fysiologisk funksjon sammenlignet med den for-ventet for "unge", men "utviklede" voksne av den samme art, er faktisk tallrike Mens teorier er tallrike, er der ingen generelt anerkjent teori om aldring, heller ikke er der noen anerkjent terapi for å "retardere den normale aldrings-prosess"

Kaloribegrensning kan være den mest alminnelig aksepterte metode for å retardere "normal aldring" {Schneider, E og J Reed, Modulations of Agmg Processes Perspectives on Ag mg and Mortality Handbook of the Biology of Agmg 2nd ed 1985 van Nostrand, Rineholt Co , N Y s 45-76) og (Raloff, J Searchmg out how a severe diet slows agmg Science News 5 okt 1991, s 215) Som først beskrevet av McCay, registrerte han at laboratorierotter, foret med en ernærings-messig tilstrekkelig, men kalorimessig mangelfull diett, hadde lengre gjennomsnittlige og maksimale antatte levealdre enn kontrollrotter (McCay, C , Crowell, M og L Maynard, The effect of retarded arowth upon the lenath of life span and upon the ultimate body size J Nutrition 10 1935, s 63-79) Siden kronisk kaloribegrensning også resulterer i retardert vekst, og forøvrig er upraktisk, har kaloribegrensning i stor grad forblitt en laboratoriemodell

Andre alminnelig utbredte "teorier om aldring" inkluderer "fri radikal" eller "oksyderende skade" hypotesen (Orr, W og R Sohal Extension of Life-Span by Overexpression of Superoxide Dismutase and Catalase in Drosophila melanogaster Science 263 25 feb 1994, s 1128-1130) og (Floyd, R Oxidative Damage to Behavior During Agmg Science 254 13 des 1991, s 1597) Fri radikaler er små molekyler, enten oksygen-fri radikaler eller hydroperoksyder som har et uparet elektron Disse typer kjemiske forbindelser er ekstremt reaktive og forårsaker betydelig skade på biomolekyler slik som proteiner, DNA, RNA og lipider Den resulterende kumulative skade antas å være assosiert med de avtagende fysiologiske funksjoner betraktet som "aldring" Denne teorien er blitt direkte demonstrert ved anvendelse av livslengden til mutante fruktfluer {Orr, W og R Sohal Extension of Life-Span by Overexpression of Superoxide Dismutase and Catalase m Drosophila melanogaster Science 263 25 feb 1994, s 1128-1130)

Selegilin er en selektiv monoaminoksydase-B (MAO-B) inhibitor, som er alminnelig anvendt som et supplement i behandlingen av Parkinsons sykdom Mens dens mest vanlige bruk er for behandling av Parkinsons sykdom ble selegilin opprinnelig utviklet som et antidepressivum Nylig testing har indikert at selegilin kan ha noe virkning på økende seksualrespons i aldrende dyr, og kan også ha noe virkning, i det minste i rotter, for økning av den naturlige antatte levealder Frem til i dag er imidlertid selegilin kun blitt medisinsk anerkjent av bestemmende organer for anvendelse for behandling av Parkinsons sykdom

Undersøkelser med hensyn på nye linjer for medisinering for å forbedre livskvaliteten i alderdommen fortsetter stadig Dette blir spesielt viktig i dagens moderne samfunn, spesielt i utviklingsland, hvor andelen innbyggere over 65 år fortsetter å øke I korthet er livskvalitet i økende grad blitt viktig i eldre år, siden mennesker fortsetter å oppleve lengre antatt levealder

Det er derfor et vedvarende og reelt behov for utvikling av medikamenter som retarderer den normale svekkelse av visse fysiologiske funksjoner

Det er et primært formål ved den foreliggende oppfinnelse å utvikle en doseringskur for anvendelse av selegilin for å endre overlevelseskurven for hunder ("Livslengde" er det "mate" eller medfødte maksimale biologiske liv av en art, mens "antatt levealder" er det forutsagte faktiske liv eller gjennomsnittlige liv av en art Den "antatte levealder" er sjelden så lang som eller lik den biologiske 11 livslengde" av en art) Mens selegilin er en kjent forbindelse som her blitt anvendt til å forlenge den antatte levealder av laboratorie-gnagere (Knoll, J , Dallo, J og T T Yen Striatal Dopamme, Sexual Activity and Lifespan Longevity of Rats Treated With (-)Deprenyl Life Sciences Vol 45, no 6, 1989 s 525-531), (Milgram, N W , et al Mamtenance on L-Deprenyl Prolongs Life In Aged Male Rats Life Sciences Vol 47, no 6, 1990, s 415-420), (Kitani, K , et al Chro-nic Treatment of (-)Deprenyl Prolongs The Life Span of Male Fischer 344 Rats Further Evidence Life Sciences Vol 52, no 3, 1993, s 281-288), er det ingen tidligere lære som ville tillate ekstrapolering fra en kortlivet art, slik som laboratorierotter, til de relativt lengerlevende arter slik som hunder, katter, hester eller til og med mennesker

Som de fleste medikamenter kan selegilin ha forskjellige fysiologiske effekter som er fullstendig avhengig av den administrerte dose I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan selegilin anvendes for vellykkede behandlings-metoder for å tilveiebringe de ønskede fysiologiske effekter spesifisert heri, forutsatt at det anvendes ved de dose-ringsnivåer som er nevnt heri, og forutsatt at det administreres ved de periodiske intervaller og for de tidsrammer som er nevnt heri Når forskjellige doseringer og behand-lingsnivåer anvendes vil resultatene angitt heri åpenbart ikke nødvendigvis oppnås Ved høyere doser kan faktisk ugunstige oppførselsmessige effekter påtreffes

Oppsummering av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av forbindelsen selegilin, eller en akseptabel saltform derav, for fremstilling av et medikament for endring av overlevelseskurven til hunder

Andre utførelsesformer av anvendelsen i henhold til oppfinnelsen fremgår av de uselvstendige krav

Oppfinnelsen vedrører en anvendelse av en kjent forbindelse, selegilin, for nye anvendelser Spesielt, ved de dosermgsnivåer som er beskrevet heri, forutsatt at doseringen anvendes i det minste i de tidsperioder som er angitt heri, er der en observert endring av overlevelseskurven for hunder, hvilket tilveiebringer en forlenget antatt levetid Behandlingen kan også være nyttig for tamme kjæledyr, som hester, hunder og katter, når deres alder øker, men ville forventes å ha anvendelighet i en hvilken som helst lengerlevende pattedyrart, inkluderende mennesker

Kort beskrivelse av tegningene

Fig 1 er en overlevelseskurve for dyrene involvert i eksempel 1

Detaljert beskrivelse av oppfmnelsen.

Som tidligere angitt er forbindelsen som anvendes i samsvar med den foreliggende oppfinnelse en kjent forbindelse, selegilin Selegilin har formelen (-)-N-a-dimetyl-N-2-propynylbenzenetanamin Den kan illustreres ved den følgende formel

Selegilin benevnes av og til også som 1-deprenyl for å illu-strere at den er en venstredreiende isomer som er den aktive form for behandling av Parkinsons sykdom Typisk tilveie-bringes den i en farmasøytisk akseptabel saltform derav, slik som hydrokloridsalt

Som anvendt her, betyr farmasøytisk akseptabel saltform derav som følger Akseptabel for anvendelse innen det farmasøy-tiske eller veterinære område, idet den er ikke-toksisk eller på annen måte ikke farmasøytisk eller veterinært uakseptabel "Akseptabel saltform derav" betyr salter dannet med uorga-niske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o 1 , og såvel organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksal-syre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, etc

Administrasjon av den terapeutisk aktive forbindelse selegilin for å oppnå fysiologiske resultater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan foregå via en hvilken som helst av de aksepterte administrasjonsmåter for systemisk aktive substanser Disse metoder inkluderer orale, parenterale og på annen måte systemiske, aerosol- og topiske former, såvel som systemer for langvarig frigivelse, etc

Preparatene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan være hvilken eller hvilke som helst av dem kjent innen de farmasøytiske og veterinære områder som er egnet for den administrasjonsmetode og dosering påkrevet i et hvilket som helst spesielt tilfelle I tilfellet med både farmasøytiske og veterinære anvendelser kan slike preparater inkludere tabletter, piller, kapsler, pulvere, aerosoler, suppositorier, hudplastere, parenterale former, og orale væsker inkluderende olje/vandige suspensjoner, oppløsninger og emulsjoner Det kan inkludere lengevirkende injiserbare former og innretninger for langvarig frigivelse

Når doseringen er i fast form kan faste farmasøytiske bærere slik som stivelse, sukker, talk, mannitol, povidon, magnesiumstearat o 1 anvendes til a danne pulvere Laktose og mannose er foretrukne faste bærere Pulverne kan anvendes som sådan for direkte administrasjon til en pasient, eller pulverne kan isteden tilsettes til passende matvarer og væsker, inkluderende vann, for å lette administrasjon

Pulverne kan også anvendes til å fremstille tabletter, eller til å fylle gelatmkapsler Passende smøremidler som magnesiumstearat, bmdemidler slik som gelatin, og desinte-grasjonsmidler som natriumkarbonat, i kombinasjon med sitronsyre, kan anvendes til å danne tablettene Enhetsdoseringsformer slik som tabletter og kapsler kan inneholde en hvilken som helst passende forutbestemt mengde av selegilin, formålstjenlig som et ikke-toksisk syreaddisjons-salt, og kan administreres en eller flere om gangen ved regelmessige intervaller slik det beskrives i det etter-følgende En slik enhetsdoseringsform bør imidlertid, med et bredt område som retningslinje, inneholde en konsentrasjon på 0,1 til 10 vekt% av en eller flere former av det aktive selegilin

En typisk tablett kan ha sammensetningen

En granulenng fremstilles fra mannitol De andre bestand-delene tilsettes til den tørre granulenng og deretter presses tablettene

En annen tablett kan ha sammensetningen

Pulvere 1, 2 og 3 formes til en klump, granuleres deretter, blandes med 4 og 5, og formes til tabletter

Kapsler kan fremstilles ved å fylle nr 3 hardgelatinkapsler med de følgende bestanddeler, grundig blandet

Som tidligere angitt er fysiologiske funksjoner bevirket av behandlingen heri med selegilin nødvendigvis doserings-avhengig Sagt på en annen måte, som de fleste medikamenter har selegilin forskjellige fysiologiske effekter, avhengig av den administrerte dose Med mindre den administrerte dose er innenfor de nivåer som er angitt heri, oppnås ikke de ønskede effekter på endring av overlevelseskurven uten uheldige

effekter

Mens eksempelet beskrevet senere heri tilveiebringer data kun for hunder, er testene et rimelig bra eksempel for et hvilket som helst lengerlevende pattedyr inkluderende mennesker, kveg, hester, svin, hunder, katter o 1 Behandlingen kan til og med fungere for fugler eller fisk

Mennesker danner raske og sterke bindinger til deres kjæledyr, og disse sterke bindinger øker ønsket om å holde dyrene i live i mange år, ofte godt forbi de maksimale år for den aktuelle dyreart Naturligvis ville den naturlige glede over disse kjæledyrene fra deres eiere økes betydelig når kjæledyrene blir eldre hvis man kunne endre deres dødelighetskurve i en fordelaktig retning

Den antatte levealder for mange pattedyr er nå kjent Mens

f eks hoveddelen av mennesker dør før en alder på 85, er den maksimale livslengde for mennesker ment å være mellom 110 og 12 0 år Likeledes for hunder, mens større hunderaser blir raskere gamle, i løpet av 7-10 år, blir mindre hunder gamle mellom 10 og 13 år Deeb, B J og N S Wolf Studying longevity and morbidity m giant and small breeds of dogs Vetermary Medleme (Supplement) Juli 1994, s 702-713

Endring av mortalitetskurven i en fordelaktig retning, slik at kjæledyret hund ville ha en økt antatt levealder, ville være fordelaktig for kjæledyrets eier og for kjæledyret

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er det blitt demonstrert at overlevelseskurven for hund kan endres på en fordelaktig måte, hvilket øker hundens antatte levealder, hvis dyret behandles periodisk med små, men terapeutisk effektive, doser av selegilin Administrasjonen må ikke begynne ved hverken for ung alder eller for høy alder Generelt oppnås best resultater hvis administrasjonen begynner når omtrent 5 0% av den normale livslengde er full-ført, og generelt når mellom 50% og 75% er fullført Hvis behandling begynner utenfor dette området kan fordelen reduseres Dette er tilfellet enten behandlingen begynner ved svært ung alder eller ved en høy alder

Som forklart i det etterfølgende, viser doseringskuren for oppnåelse av disse ønskelige resultater behandling ved nivåer fra omtrent 0,01 mg/kg kroppsvekt opp til omtrent 2,0 mg/kg kroppsvekt fra en til sju ganger pr uke, men foretrukket på annenhver dag Mest foretrukket er doseringsnivået 0,5 mg/kg kroppsvekt gitt to ganger pr uke, som starter når man er middelaldrende Det ville naturligvis være kjent for fagfolk innen området at systemer for forlenget frigivelse kan anvendes for å tilveiebringe mindre hyppig dosering for å oppnå det nødvendige dosermgsnivå

Det er ikke kjent nøyaktig hvorfor anvendelsen av selegilin ved doseringsnivåene og periodisiteten angitt heri oppnår disse resultater Det er ganske enkelt ikke kjent ved hvilken mekanisme forbindelsen virker, bortsett fra å si at det er kritisk viktig at doseringen er ved nivåer som er angitt heri

EKSEMPLER

Førtien par av hunder matchet med hensyn til alder ble opp-bevart i henhold til god laboratoriepraksis i en etablert beagle-forsknmgskoloni Hundene varierte i alder fra 3,8 år til 16,4 år ved begynnelsen av forsøket Halvparten av hundene ble behandlet med selegilmtabletter, gitt en gang pr dag oralt, ved en dosering på 1 mg/kg kroppsvekt De andre hundene ble gitt placebotabletter daglig Laboratorie-assistentene var "blindet", hvilket innebærer at de ikke visste hvilke hunder som mottok placebo og hvilke som mottok selegilin Formålet med undersøkelsen var å evaluere forskjellige fysiologiske parametre i dyrene etter som de "ble eldre"

Etter omtrent 2 6 måneder ble undersøkelsen terminert I tillegg til voluminøse fysiologiske data som var periodevis samlet om disse 82 hundene, ble en mortalitetstabell utarbeidet og analysert

Forskningslaboratoriet har opprettholdt omfattende historiske opptegnelser om den forventede levealder for laboratorie-beagler De begynner rutinemessig å se en akselerert økning i mortalitet ved en alder på omtrent 10 år, med en median livslengde på 14 år Hvis en endring av mortaliteten skulle forekomme kunne man således forvente å se effekten i dyrene ved en alder på omtrent 10 og 14 år Dette er faktisk nøyaktig hva som ble erfart

Det var ingen betydelige mortalitetsforskjeller i de parene som var matchet med hensyn til alder som var 15 år gamle eller eldre ved begynnelsen av forsøket

Det var ingen betydelige mortalitetsforskjeller i de parene som var matchet med hensyn til alder som var mindre enn 10 år gamle ved begynnelsen av forsøket

Det var imidlertid en statistisk signifikant reduksjon i mortaliteten av selegilin-behandlede hunder i de 34 hundene som var matchet med hensyn til alder som var mellom 10 og 15 år gamle ved begynnelsen av forsøket Spesifikt døde 11 av 18 (61%) av kontrollene under forsøksperioden, mens kun 4 av de 16 (2 5%) behandlede hunder døde under forsøksperioden Matforbruket ble overvåket gjennom hele undersøkelsen, og det samme ble kroppsvekter Det var ingen forskjell i matforbruk mellom den behandlede gruppe og kontrollgruppen, hvilket ute-lukker kaloribegrensning som en alternativ forklaring for endringen av overlevelseskurven i den selegilinbehandlede gruppe Fig 1 viser overlevelseskurven for undersøkelsen i henhold til dette eksempelet Den plottede populasjon er de hunder som var omtrent 10 år gamle til 15 år gamle på behandlingens første dag og mottok behandling i minst 6 måneder Som illustrert i kurven begynner man å se en økning i overlevelsesevne i kolonien med selegilinbehandlede hunder ved omtrent 10 års alder (median livslengde på 14 år) Selegilmbehandling økte signifikant (P=,024) sannsynligheten for å leve videre lenger enn ubehandlede hunder, som vist ved endring av overlevelseskurven for selegilinbehandlede hunder

Fra det ovennevnte eksempel kan det sees at denne oppfinnelsen oppnår minst alle sine angitte formål for hunder

Claims (6)

1 Anvendelse av forbindelsen selegilin, eller en akseptabel saltform derav, for fremstilling av et medikament for endring av overlevelseskurven til hunder

2 Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1, hvor forbindelsen administreres ved igangsettelse ved et tidspunkt når minst 50% av livslengden til hunden som bestemt ved mortalitetstabeller er fullført, å fortsette administreringen på en periodisk men regelmessig basis over den gjenværende livslengden til hunden, og idet selegilin, eller en akseptabel saltform derav, administreres ved et doseringsnivå fra 0,01 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt

3 Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 2, hvor livslengden til hunden er fra 50% til 75% fullført når administrering igangsettes

4 Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 2, hvor selegilin, eller en akseptabel saltform derav, administreres ved et doseringsnivå på 0,5 mg/kg kroppsvekt

5 Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 2, hvor selegilin, eller en akseptabel saltform derav, administreres fra 1 til 7 ganger per uke, foretrukket annenhver dag

6 Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor den akseptable saltform av selegilin er hydrogenklorid-addisj onssaltformen